Las reacciones de formación de enlaces carbono-nitrógeno (C–N) son transformaciones fundamentales en la naturaleza y también procesos básicos para la preparación de moléculas y materiales relevantes a las actividades humanas. El desarrollo de reacciones nuevas y eficientes para la formación de enlaces C–N es, por lo tanto, de gran interés en los ámbitos académico e industrial. El progreso logrado en los últimos 20 años se ha enfocado, principalmente, en procesos de formación de enlaces Csp2–N; sin embargo, hay una creciente gama de reacciones catalizadas por metales de transición que permite la introducción de nitrógeno en estructuras alquílicas (formación de enlaces Csp3–N). Este artículo describe una selección de métodos catalíticos modernos para la formación de enlaces C–N. / Carbon-nitrogen (C–N) bond forming reactions are fundamental transformations in nature and also basic processes for the preparation of molecules and materials relevant to human activities. The development of new and efficient reactions for the formation of C–N bonds are therefore of great interest in academic and industrial settings. Progress in the last 20 years has focused mainly in Csp2–N bond forming processes; however, there is growing range of transition metal catalyzed reactions for the introduction of nitrogen in alkyl frameworks (Csp3–N bond formation). This article describes a selection of modern catalytic methods for the formation of C–N bonds.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(工学) / 甲第18300号 / 工博第3892号 / 新制||工||1597(附属図書館) / 31158 / 京都大学大学院工学研究科合成・生物化学専攻 / (主査)教授 村上 正浩, 教授 吉田 潤一, 教授 杉野目 道紀 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Philosophy (Engineering) / Kyoto University / DGAM

Thesis advisor: James P. Morken / Thesis advisor: Marc L. Snapper / This dissertation will present three projects focusing on the enantioselective synthesis and stereospecific transformation of alkylboronates. The first project describes the development of a nickel-catalyzed enantioselective dicarbofunctionalization of alkenylboronates, which provides a modular route to secondary alkylboronic esters. Intramolecular reaction leads to enantioselective synthesis of exocyclic boronates. The second project depicts a new method for the synthesis of azetidines, pyrrolidines and piperidines via an intramolecular amination of alkylboronic esters. Regioselective amination of vicinal bis(boronates) allows the synthesis of saturated azacycles bearing boronic ester substitutions that can serve as useful synthetic handles. As the transformation is stereospecific, stereodefined cyclic amines can be synthesized from the enantioenriched boronic esters. The method is applied to the synthesis of an intermediate towards a Kras G12C inhibitor. The third project describes the development of a new chiral auxiliary on boron that can be easily synthesized from inexpensive starting materials. The auxiliary is applied to a diastereoselective radical ring-opening/closing [3+2] cycloaddition of cyclopropylanilines with alkenylboron species. / Thesis (PhD) — Boston College, 2022. / Submitted to: Boston College. Graduate School of Arts and Sciences. / Discipline: Chemistry.

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(薬科学) / 甲第23138号 / 薬科博第137号 / 新制||薬科||15(附属図書館) / 京都大学大学院薬学研究科薬科学専攻 / (主査)教授 川端 猛夫, 教授 高須 清誠, 教授 大野 浩章 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Pharmaceutical Sciences / Kyoto University / DFAM

Actuellement, la mise au point de systèmes de vectorisation d'agents chimio-thérapeutiques performants fait l'objet d'une intense recherche. Les nanoparticules en particulier sont étudiées, car elles permettent de solubiliser des molécules hydrophobes en milieux aqueux tout en diminuant leur toxicité et leur dégradation. Toutefois, le devenir à long terme des nanoparticules est un paramètre important qu'il faut considérer dans la conception de ces nanovecteurs. Pour cette raison, le développement de nanoparticules auto-assemblées constituées de copolymères à bloc entièrement biocompatibles, biodégradables et aux propriétés de libération contrôlée est recommandé. Dans cette perspective, nous avons étudié les propriétés d'auto-organisation de copolymères greffés amphiphiles de type chitooligosaccharide-grafted-polycaprolactone. Le premier chapitre révèle l'utilisation de l'aniline et de son dérivé alcyne comme un outil efficace pour l'amination réductrice de chitooligosaccharides. Dans le second chapitre, différentes familles de polycaprolactone avec des fonctions azide latérales sont décrites. Le troisième chapitre traite du couplage par chimie « click » de chaque bloc ainsi que de la caractérisation physico-chimique des nanoparticules en solution aqueuse. La réticulation de ses particules a permis d'obtenir les nanogels finaux. Pour conclure, des tests d'encapsulation et de libération contrôlée de la Doxorubicine (avec ou sans ajout de glutathion) ont été effectués / Currently, the development of efficient drug delivery systems has a great attention. Nanoparticles are particularly studied for their capacity to solubilise hydrophobic drugs in aqueous media and to decrease their toxicity and degradability. However, long term compatibility has to be considered in the conception of this nanocarrier. For this reasons, the development of self-assembled particles constituted of biocompatible, biodegradable block copolymers is highly recommended. In this perspective, we have studied the self-assembled properties of chitooligosaccharide-grafted-polycaprolactone copolymers. The first chapter reveals aniline catalysis and its alkyne derivative as an efficient way for reductive amination of chitooligosaccharides. The second chapter describes the synthesis of different polycaprolactones with pendant azide groups. The third chapter is dedicated to the grafting of each bloc performed by “click” chemistry as well as the formation and characterisation of nanoparticle conducted in aqueous media. These nanoparticles were cross-linked to form reduction-sensitive final nanogels. At last, entrapment and controlled Doxorubicine release (with or without glutathione) were explored.

Les travaux exposés dans ce manuscrit s’articulent autour de l’élaboration de nouvelles plateformes pyridylalkylamines polyfonctionelles et chirales afin de permettre le développement d’un nouveau processus de réactions catalysées en cascade. La première partie de ce document décrit la synthèse de plateformes pyridylméthylamines (pma) portant des motifs chiraux et (thio)urées. La seconde partie traite de leur utilisation dans des réactions d’organocatalyse et de métallocatalyse asymétriques, puis dans des réactions catalysées en cascade séquencée. La troisième partie porte sur la synthèse de plateformes pyridyléthylamines (pea) via l’utilisation d’une réaction d’amination électrophile organocatalysée et une réaction de cyclisation de Prins. / The works described in this manuscript is dealing with the construction of new polyfunctional chiral pyridylmethylamine (pma) platforms in order to allow the development of new one-pot catalytic reaction sequences. The first part of this document focuses on the synthesis of pyridylméthylamine platforms carrying chiral motifs and (thio)ureas. The second part reports their use in asymmetric organocatalysis and metallocatalysis and then in catalyzed cascade reaction sequences. The third part deals with the synthesis of pyridyléthylamine (pea) platforms through an organocatalyzed electrophilic reaction followed by a Prins cyclisation.

Les polyamines sont des intermédiaires industriels très importants, cependant leur production dépend du pétrole, d’un apport en hydrogène et de produits toxiques (HCN, HCl). Il est donc important de changer de matière première. Dans cette optique, nous visons ici à aminer des alcools biosourcés. Nous avons donc réalisé des calculs DFT afin de comprendre les étapes clés de l’amination d’alcools, pour en maitriser les principes et résultats.En particulier, nous avons montré que l’environnement chimique jouait un grand rôle pendant cette réaction : expérimentalement, le Nickel (Ni) est plus actif que le Palladium (Pd). Cependant, les modèles de surfaces nues les prédisent aussi actifs. En prenant en compte un recouvrement de 1/9 monocouche en ammoniaque sur les surfaces, nous avons prédit une réactivité correcte : Ni plus actif que Pd.Nous avons aussi étudié les effets de l’environnement chimique sur l’hydrogénation de l’acide levulinique par l’acide formique, et sur l’isomérisation de l’isosorbide. Nous avons montré qu’il jouait un rôle sur la stabilité d’intermédiaires, modifiant l’activité des catalyseurs. / Polyamines are important industrial intermediates. Their production however relies on petroleum, external hydrogen input and toxic products (HCN, HCl). It becomes therefore important to change the feedstock. In that optic, we aim here at aminate biosourced alcohols.We have performed a DFT study in order to understand alcohols amination key steps, to master its principle and outcomes.In particular, we showed that the chemical environment was playing an important role during that reaction : experimentally, Nickel (Ni) is more active than Palladium (Pd). However bare surfaces models were not predicting that fact. Taking a 1/9-monolayer ammonia coverage into account allowed to retrieve the correct reactivity.We studied the effects of the chemical environment on levulinic acid hydrogenation by formic acid, and on isosorbide isomerization. We showed that it was playing a key role on intermediates stability, modifying the catalysts activity.

Les transferts de nitrène représentent un outil synthétique très intéressant pour former simplement une liaison C-N à partir d’une liaison C-H. Notre laboratoire a développé des précurseurs de nitrène chiraux : les sulfonimidamides. Leur utilisation a abouti, en présence de catalyseurs de rhodium, à des réactions d’amination C-H hautement diastéréosélectives. Ce projet de thèse s’inscrit dans la continuité de ces travaux. Dans un premier temps, la synthèse totale de la Dibromophakellstatine a été envisagée, impliquant comme étape clé, une étape d’amination C-H en position pseudo benzylique. Le projet n’ayant pas abouti, une séquence réactionnelle de quelques étapes a été développée à partir de l’amination C-H d’éthers d’énols et de benzocyclobutènes. Ainsi, plusieurs motifs perhydroindoles ont pu être préparés avec de bons rendements et d’excellentes diastéréosélectivités dans la plupart des cas. Dans le cadre d’une chimie plus éco-compatible, il a ensuite été envisagé de limiter l’introduction d’iode hypervalent dans les conditions de l’amination C-H. Pour cela, une première approche a consisté à utiliser les haloamines comme précurseurs de nitrène, cependant sans résultat satisfaisant. Une autre alternative a été d’introduire un oxydant, respectueux de l’environnement, permettant la réoxydation de l’iodobenzène formé en cours de réaction en une espèce de nouveau réactive (I(III)). De même, ces derniers résultats plutôt décevants ne permettent pas de s’affranchir de l’introduction de dérivé iodé en quantité stoechiométrique. / Catalytic nitrene transfers are useful tools in organic synthesis for the efficient conversion of a C-H bond into a C-N bond. In this context, our group has recently reported the use of sulfonimidamides as efficient chiral nitrene precursors in the rhodium-catalyzed stereoselective C-H amination of hydrocarbons. These PhD studies follow on from this work; it aims, on one hand, at applying the catalytic C-H amination in total synthesis, and, on the other hand, at searching for more sustainable reactions conditions. The first part of the manuscript reports our initial investigations devoted to the synthesis of Dibromophakellstatine. The strategy was based on a key step of C-H amination of a pseudo benzylic position but did not prove successful. A second application deals with the synthesis of polycyclic nitrogen compounds that relies on the catalytic C-H amination of enol ethers and benzocyclobutenes. A 3- to 4-step scheme, thus, allows the efficient access to perhydroindole scaffolds that are isolated in good yields and excellent diastereoselectivity. The second part deals with the search for sustainable reaction conditions that will avoid the use of stoichiometric amounts of hypervalent iodine reagents. These are indeed responsible for the production of excess iodobenzene. A first approach involves the use of haloamines as nitrene precursors but it did not lead to satisfying results. Attention has thus been paid to the use of benign oxidants allowing the in situ generation of an iodine(III) species from PhI. An extensive screening of reagents and reaction parameters has led to uncover a first significant result in the case of indan that, however, does not prove reproducible.

Le fluor a gagné un intérêt croissant dans de nombreux domaines de la chimie organique. De nombreuses méthodes de fluoration ont vu le jour afin de répondre à une demande croissante en molécules fluorées les plus diverses. Cependant certains synthons restent difficiles à obtenir par des moyens efficaces. Une réaction de fluoration électrophile d’allylsilanes a été développé afin d’accéder à des motifs α-fluroénamides hautement fonctionnalisés. Ces α-fluroénamides peuvent être de types variés : benzylamines, anilines, ou alkyles… Un accent particulier a été mis sur des dérivés d’acides aminés pouvant ainsi servir de peptido-mimétiques. Dans un souci d’accéder à une plus grande variété moléculaire, la réactivité de ces motifs fluorés allyliques vis-à-vis des réactions de métathèses croisées, très peu étudiée, a été investiguée. La faisabilité de ces deux méthodologies a été démontrée par la synthèse d’une molécule cible originale. Le fluor, principalement utilisé pour ses propriétés physico-chimiques et pharmacocinétiques a ici pu être exploité pour sa réactivité. Une réaction d’amination catalytiques sur les dérivés α-fluroénamides fonctionnalisés a été développée, permettant l’incorporation de nucléophiles aminés variés. Cette réaction permet de produire des motifs γ-aminomides-α,β-insaturés, mis à profit dans la synthèse d’alcaloïdes bicycliques. / Fluor has gained popularity in various fields of organic chemistry. Numerous fluorination reactions have been developed to answer increasing demand in diverse Fluor-containing molecules. Nevertheless, the syntheses of some structures are still unanswered. In this work, the electrophilic fluorination of allylsilanes has been developed allowing access to highly functionalised fluoroenamides. Said α-fluroenamides can be of various types such as benzylamines, anilines or alkyls. Focus has been brought on amino acids derivatives which could be used as peptidomimetics. Reactivity of those allylic fluorides towards cross-metathesis reactions has been investigated which has been very rarely reported yet. Validation of those two methodologies has been made in a form of the synthesis of a novel active molecule. Fluorine has been mainly used for the properties it brings in molecules it is incorporated in. In this case, fluorine has been exploited for its reactivity. A catalytic amination reaction has been developed on functionalised α-fluroénamides giving access to α,β-insatured-γ-aminomides.

Cette thèse a pour but de développer de nouveaux procédés catalytiques en combinant de réactifs de l’iode hypervalent avec des complexes de rhodium(II).Le premier chapitre concerne l’observation de l’époxyde comme produit secondaire inatendu dans les conditions de transfert de nitrène catalytique, et le développement d’une nouvelle méthode de préparation d’époxydes qui combine un réactif de l’iode hypervalent(III) et un complexe de dirhodium(II). Le second chapitre vise le développement d’une méthode d’amination C(sp³)–H benzylique intermoléculaire énantiosélective,en utilisant un nouveau complexe de rhodium chiral et un nouveau sulfamate benzylique et l’application de cette méthode à grande échelle et sur des produits complexes.Le dernier chapitre du manuscrit décrit une réaction d’amination régiosélective de liaisons C(sp³)–H non activées d’alcanes par catalyse au rhodium (II), en utilisant une quantité stoechiométrique d’alcanes comme substrats. / This thesis describes the development of new catalytic processes by combining hypervalent iodine reagents with rhodium (II) complexes.The first chapter concerns the observation of the epoxide as a unexpected product under catalytic nitrene transfer conditions, and the development of a new method to promote the epoxidation of alkenes by combining a reagent of hypervalent iodine (III) and a complex of dirhodium (II).The second chapter is centered on the development of a general method forasymmetric intermolecular benzylic C(sp³)–H amination by combining a chiral rhodium (II) catalyst and a benzyl sulfamate, and the application of this method on large scale.The third part of this work show the development of a regioselective C(sp³)–H amination of unactivated alkane by rhodium (II) catalysis, using a stoichiometric amount of alkane as the substrate.