A set of five new C3-symmetric phosphites were synthesized and tested in palladium-catalyzed asymmetric Suzuki coupling. The observed reactivity and selectivity were dependent upon several factors. One of the phosphites was able to achieve some of the highest levels of enantioselectivity in asymmetric Suzuki couplings with specific substrates. Different hypotheses have been made for understanding the ligand effects and reaction selectivities, and those hypotheses were tested via various methods including DOSY NMR experiments, X-ray crystallography, and correlation of catalyst selectivity with Tolman cone angles. Although only modest enantioselectivities were observed in most reactions, the ability to synthesis these phosphites in only three steps on gram scales and to readily tune their properties by simple modification of the binaphthyl 2´-substituents makes them promising candidates for determining structure-selectivity relationships in asymmetric transition metal catalysis, in which phosphites have been previously shown to be successful. A series of novel chiral oxazoline-based carbodicarbene ligands was targeted for synthesis. Unfortunately, the chosen synthetic route could not be completed due to unwanted reactivity of the oxazoline ring. However, a new and efficient route for Pd-catalyzed direct amination of aryl halides with oxazoline amine was developed and optimized during these studies. Chiral binaphthyl based Pd(II) ADC complexes with different substituent groups have been synthesized and tested in asymmetric Suzuki coupling reactions. Although only low enantioselectivities were observed in Suzuki coupling, this represents a new class of chiral metal-ADC catalysts that could be tested in further catalytic.

The thesis entitled “Design and Development of Synthetic Methods using Metal-mediated and Metal-free Redox Reactions: Novel C-H Activations, Reductions and Oxidative Transformations” is presented in 4 chapters Chapter 1; Iodine catalyzed amination of benzoxazoles: efficient metal free route to 2-aminobenzoxazoles under mild conditions. The Chapter 1 of this thesis describes iodine catalyzed C-H activation of benzoxazole with primary and secondary amines to form oxidative aminated products. Selective C-H oxidation is a frontline area of modern chemical research as it offers the opportunities to new avenues and more direct synthetic strategies for the synthesis of complex organic molecules.1 In this context, transition metals such as palladium copper, nickel etc, are used extensively for the functional group directed C-H activation, and thus provides new, rapid, low-cost, and environmentally benign protocols for the construction of new chemical bonds.2 During the past two decades iodine and hypervalent iodine have been focus of great attention as they provide mild, chemoselective and environmentally benign strategies in contrast to toxic metal oxidants.3 In this chapter, a facile metal-free route of oxidative amination of benzoxazole with secondary or primary amines in the presence of catalytic amount of iodine (5 mol%) in aq tert-butyl hydroperoxide (1equiv) and AcOH (1.1 equiv) at ambient temperature, under the solvent-free reaction condition is presented. This user-friendly method to form C-N bonds produces tert-butanol and water as the by-products, which are environmentally benign. A wide range of benzoxazole derivatives containing electron-donating and electron-withdrawing groups were coupled with both primary and secondary amines (Scheme 1). Application of this methodology is demonstrated by synthesizing therapeutically active benzoxazoles by reacting 5-chloro-7-methylbenzoxazole with N-methylpiperazine and N-ethylhomopiperazine to obtain corresponding N-aminatedbenzaxozoles, which exhibit antidiarrhetic activity (Scheme 2).4 Scheme 2 Chapter 2: NIS catalyzed reactions. amidation of acetophenones and oxidative amination of propiophenones Chapter 2 is divided in to 2 parts. Part 1 describes the synthesis of α-ketoamides by using acetophenone and secondary amine in the presence of N-iodosuccinamide and TBHP in acetonitrile at room temperature, whereas Part 2 reveals the synthesis of 2-aminoketones by reacting aryl alkyl ketones and suitable secondary amine in the presence of NIS and TBHP. Part 1: Oxidative amidation, synthesis of α-ketoamide: Alpha α-ketoamides are important intermediates in organic synthesis that are present in a variety of natural products, and pharmaceutically active compounds. Herein, a mild and efficient conversion of acetophenones to α-ketoamide is documented by using aq.TBHP and N-iodosuccinamide (NIS) as a catalyst, at ambient temperature. This amidation reaction was found to be versatile as several aetophenone derivitives containing electron-withdrawing and electron-donating substituents underwent a facile amidation. It was also found that acetyl derivatives of heterocylic compounds could be easily converted to their corresponding ketoamides (few examples are shown in Scheme 3).5 Scheme3 Part 2 of Chapter 2 narrates a novel amination of propiophenone and its derivatives catalysed by NIS in the presence of TBHP to furnish their corresponding 2-aminoketone derivatives (Scheme 4). These derivatives are ubiquitous scaffolds that are present in a wide variety of therapeutic agents. Some of these compounds are used in the treatment of depression, smoking cessation, as monoamine uptake inhibitors, rugs for cancer. They are photoinitiators, precursors to β-aminoalcohols, such as pseudoephedrine analogues. 2-Aminoacetophenone analogues are also important intermediates for the formation of several heterocyclic compounds and are active moieties in several important drugs such as ifenprodil, Scheme 4. Chapter 3: Efficient oxidation of primary azides to nitriles This Chapter is divided in to 2 parts, which presents the oxidation of primary azides to their corresponding nitriles. Part 1: An Efficient oxidation of primary azides catalyzed by copper iodide: a convenient method for the synthesis of nitriles In Part 1, an efficient oxidation of primary azides catalyzed by copper iodide to their corresponding nitriles is reported. Herein, the oxidation of primary azide to nitrile is performed using catalytic amount of copper iodide, and aq TBHP in water at 100 ° C. This methodology is compatible with a wide range of primary benzylic azides that contain electron-donating and electron-withdrawing functional groups. The oxidation was found to be selective and a number of oxidizable functional groups were well-tolerated during the reaction conditions (few examples are shown in Scheme 5).6 Scheme 6 Furthermore, oxidation of secondary azides furnished the corresponding ketones in excellent yields (Scheme 6).6 In the Part 2 of Chapter 3, a non-metal catalysed oxidation of primary azides to nitriles at ambient temperature is reported. This part reveals the oxidation of primary azides to nitriles by employing catalytic amounts of KI (25 mol%), DABCO (25 mol%) and aq. TBHP (3 equiv., 70% solution in water). This reaction provides a good selectivity, as double and triple bonds were not oxidized under the reaction conditions. Additionally, chemoselective oxidation of benzylicazides against aliphatic azides increases the potential application of the present method (Scheme 7).7 Chapter 4: Chemoeselective reduction of olefins Part 1: Iron chloride catalysed aerobic reduction of olefins using aqueous hydrazine at ambient temperature Chapter 4 describes the reduction olefins and acetylenes, which is presented in two Parts. Part 1 documents utility of hydrazine (1.5 equiv) for the chemoselective reduction of nonpolarised carbon-carbon bond using iron catalysts. In this part, a chemoselective reduction of alkenes and alkynes in the presence of a variety of reducible functional groups is demonstrated (Scheme 8). The highlight of the present method is that the reduction proceeds well at room temperature and requires only 1.5 equiv of hydrazine hydrate. The olefin reduction by hydrazine depends upon the controlled release of diimide during the reduction. Generally, metal catalyzed reduction of olefins employ a large excess of hydrazine (10-20 equiv), which might be attributed to uncontrolled release of diimide during the reduction.8 Scheme 8 Part 2: Guanidine catalyzed aerobic reduction: a selective aerobic hydrogenation of olefins using aqueous hydrazine In Chapter 4, part 2, organocatalytic generation of diimide and its utility to reduce the double bonds is presented. Generation of diimide in situ by using organo catalysts and its use for the reduction of carbon-carbon double bond is one of the interesting topics in organic chemistry. It has been shown in this part of the thesis that the reduction of olefin at room temperature can be efficiently performed by using 10 mol% of guanidine nitrate, 2 equiv of aqueous hydrazine in oxygen atmosphere. This method tolerates a variety of reducible functional groups such as nitro, azido, and bromo and protective groups such as methyl ethers, benzyl ethers, and Cbz groups. It is also shown that terminal olefin can be selectively reduced in the presence of internal olefin (Scheme 9). Unlike other methods that employ diimide strategy, the present method is shown to be efficient in reducing substrates those contain internal double bonds such as cinnamyl alcohol and its derivatives

Les alcaloïdes Daphniphyllum constituent une vaste famille de produits naturels isolés à partir de plantes à feuillage persistant couramment utilisés dans la médecine chinoise traditionnelle. Ils affichent une gamme impressionnante d'activités biologiques; antipyrétique, anti-inflammatoire, antioxydant et même anticancéreux. La calyciphylline B appartient à cette famille et possède un motif original comprenant sept stéréocentres adjacents, dont un stéréocentre quaternaire tout carbone, avec un échafaudage hexacyclique. Sa structure a été déterminée par données spectroscopiques, plus précisément par des techniques de RMN 2D. Malgré le peu d'information sur son activité biologique, sa synthèse représente sans le moindre doute un grand défi pour les chimistes organiciens. Le groupe de recherche du Prof. Hanessian a entrepris la synthèse totale de la calyciphylline B en 2010, laquelle est toujours en cours. Une nouvelle approche a été développée pour la préparation d'un intermédiaire azabicyclo[3.3.0]octane avancé. Ce mémoire résume les travaux de recherche de l'auteur sur les progrès réalisés pour la voie alternative élaborée par le groupe du prof. Hanessian. Le travail effectué comprend la formation d'un stéréocentre quaternaire, l'alkylation d'un énolate sur un triflate d'alkyle secondaire, une réduction diastéréosélective, une cyclisation réductrice ainsi qu'une oxydation de Wacker régiosélective. / The Daphniphyllum alkaloids constitute a broad class of natural products isolated from a genus of evergreen plants extensively used in traditional Chinese medicine. These alkaloids display an impressive range of biological activities, including antipyretic, anti-inflammatory, antioxidant, and even anticancer properties. Calyciphylline B is a structurally unique member of this family containing seven contiguous stereocenters including an all-carbon quaternary stereocenter with a fused-hexacyclic ring scaffold. Its structure was determined by spectroscopic methods, especially 2D NMR techniques. Despite the sparse availability of information on its biological activity, its synthesis is undoubtedly a great challenge for synthetic chemists. The research group of Prof. Hanessian embarked on the total synthesis of calyciphylline B in 2010 and the project is still ongoing. A new route was developed for the preparation of an advanced azabicyclo[3.3.0]octane intermediate. This thesis summarizes the research work of the author on the progress made for the synthetic route developed by the Hanessian group. The work done includes the formation of a quaternary stereocenter, alkylation of an enolate using a secondary alkyl triflate, diastereoselective reduction, reductive cyclization, and a regioselective Wacker oxidation.

Les composés aminés représentent une grande part des substances actives en chimie médicinale. Les travaux rapportés dans cette thèse décrivent les efforts consacrés au développement d’une nouvelle méthode d’amination de liens C-H propargyliques. Notre groupe de recherche a développé depuis quelques années un nouveau précurseur de nitrène métallique, les N-mésyloxycarbamates, permettant d’effectuer des réactions d’amination de liaisons C-H diversement activées. Au cours du développement de notre méthodologie, la synthèse du N-mésyloxycarbamate a fait l’objet de nombreuses optimisations, notamment en améliorant l’échelle globale de la synthèse ainsi que son efficacité. De même, des efforts ont été consacrés pour diminuer le nombre d’étapes nécessaires à la synthèse du réactif en développant la synthèse d’un des intermédiaires de manière énantiosélective. Enfin, la synthèse de ce réactif a également été envisagée à l’aide de la chimie en flux continu. Au cours du développement de la méthode de synthèse d’amines propargyliques, nous avons constaté que l’acide acétique jouait un rôle déterminant dans la conservation de bonnes sélectivités et réactivités de la réaction. Ces différentes observations ont permis de mettre au point un procédé diastéréosélectif efficace permettant d’obtenir des amines propargyliques avec des rendements allant de moyens à bons et avec d’excellentes diastéréosélectivités. A la suite de l’étude de l’étendue de notre procédé, nous avons tenté de déterminer les mécanismes réactionnels qui régissaient la réactivité et la sélectivité de celui-ci. Nous avons ainsi montré que l’espèce réactive du système catalytique était bel et bien un nitrène métallique, et que l’étape cinétiquement déterminante était celle d’insertion. Des expériences faites en oxydant l’espèce catalytique de rhodium ont suggéré que plusieurs états d’oxydation de cette espèce peuvent être présents et actifs dans le système catalytique. / The nitrogen containing compounds represent a large portion of the active substances in medicinal chemistry. The work reported in this manuscript describe the efforts devoted to the development of a new method of amination of propargylic C-H bonds. Our research group has developed recently a new metal nitrene precursor, N-mesyloxycarbamates, to perform amination reactions on various C-H bonds. During the development of our methodology, the synthesis of N-mesyloxycarbamate has undergone many improvements, including improved global scale synthesis and effectiveness. Similarly, efforts were devoted to reduce the number of steps required for the synthesis of the reagent by developing the synthesis of an intermediate enantioselectively. Finally, the synthesis of this reagent was also considered using continuous flow chemistry. During development of the method of synthesis of propargylic amines, we have found that acetic acid plays a key role in the conservation of good selectivity and reactivity of the reaction. These observations allowed to develop an efficient diastereoselective process in order to obtain propargylic amines with moderate to good yields and with excellent diastereoselectivities. Following the study of the scope of our process, we tried to determine the reaction mechanisms governing the reactivity and selectivity. We have shown that the reactive species of the catalyst system was indeed a metal nitrene, and that the rate-determining step was the insertion. Experiments made by oxidizing the rhodium catalytic species suggested that several oxidation states of this species may be present and active in the catalytic system.

Les alcaloïdes Daphniphyllum constituent une vaste famille de produits naturels isolés à partir de plantes à feuillage persistant couramment utilisés dans la médecine chinoise traditionnelle. Ils affichent une gamme impressionnante d'activités biologiques; antipyrétique, anti-inflammatoire, antioxydant et même anticancéreux. La calyciphylline B appartient à cette famille et possède un motif original comprenant sept stéréocentres adjacents, dont un stéréocentre quaternaire tout carbone, avec un échafaudage hexacyclique. Sa structure a été déterminée par données spectroscopiques, plus précisément par des techniques de RMN 2D. Malgré le peu d'information sur son activité biologique, sa synthèse représente sans le moindre doute un grand défi pour les chimistes organiciens. Le groupe de recherche du Prof. Hanessian a entrepris la synthèse totale de la calyciphylline B en 2010, laquelle est toujours en cours. Une nouvelle approche a été développée pour la préparation d'un intermédiaire azabicyclo[3.3.0]octane avancé. Ce mémoire résume les travaux de recherche de l'auteur sur les progrès réalisés pour la voie alternative élaborée par le groupe du prof. Hanessian. Le travail effectué comprend la formation d'un stéréocentre quaternaire, l'alkylation d'un énolate sur un triflate d'alkyle secondaire, une réduction diastéréosélective, une cyclisation réductrice ainsi qu'une oxydation de Wacker régiosélective. / The Daphniphyllum alkaloids constitute a broad class of natural products isolated from a genus of evergreen plants extensively used in traditional Chinese medicine. These alkaloids display an impressive range of biological activities, including antipyretic, anti-inflammatory, antioxidant, and even anticancer properties. Calyciphylline B is a structurally unique member of this family containing seven contiguous stereocenters including an all-carbon quaternary stereocenter with a fused-hexacyclic ring scaffold. Its structure was determined by spectroscopic methods, especially 2D NMR techniques. Despite the sparse availability of information on its biological activity, its synthesis is undoubtedly a great challenge for synthetic chemists. The research group of Prof. Hanessian embarked on the total synthesis of calyciphylline B in 2010 and the project is still ongoing. A new route was developed for the preparation of an advanced azabicyclo[3.3.0]octane intermediate. This thesis summarizes the research work of the author on the progress made for the synthetic route developed by the Hanessian group. The work done includes the formation of a quaternary stereocenter, alkylation of an enolate using a secondary alkyl triflate, diastereoselective reduction, reductive cyclization, and a regioselective Wacker oxidation.

Des études antérieures conduites par notre groupe ont permis d’identifier l’α-1-C-nonyl-1,5-didésoxy-1,5-imino-D-xylitol en tant que puissant inhibiteur de la β-glucocérébrosidase – enzyme impliquée dans la maladie de Gaucher. La conformation inhabituelle (chaise inversée) de ce composé nous a incités à étudier plus avant la relation entre conformation et activité biologique des iminosucres. L’objectif de ces travaux de thèse consistait ainsi en la synthèse d’analogues conformationnellement contraints d’iminosucres. Dans un premier temps, trois spiro-iminosucres basés sur un squelette 5-azaspiro[3.4]octane ont été obtenus via une séquence comportant trois étapes clés : formation du cyclobutane par cyclisation radicalaire, introduction de l’azote par C-H amination et formation de la pyrrolidine par métathèse. Dans un second temps, une séquence a été développée pour la synthèse stéréodivergente d’iminosucres bicycliques accolés basés sur un squelette 6-azabicyclo[3.2.0]heptane via l’enchaînement de deux étapes clés : formation de la structure azabicyclique par aldolisation de type Mukaiyama puis oxydation de la cétone résultante en énone. / Previous studies performed by our group led to the identification of α-1-C-nonyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-xylitol as a powerful inhibitor of β-glucocerebrosidase, the enzyme involved in Gaucher disease. This compound’s unusual (inverted chair) conformation prompted us to further study the relationship between iminosugars’ conformation and biological activity. The aim of this PhD work was thus the synthesis of conformationally restricted iminosugar analogues. Firstly, three spiro-iminosugars based on a 5-azaspiro[3.4]octane scaffold were synthesized through a sequence including three key steps: cyclobutane formation by way of radical cyclisation, nitrogen introduction by mean of C-H amination and pyrrolidine formation by way ofmetathesis. Secondly, we developed a sequence dedicated to the stereodivergent synthesis of fused bicyclic iminosugars based on a 6-azabicyclo[3.2.0]heptane scaffold through a succession of two key steps: azabicyclic scaffold formation by mean of Mukaiyama aldol reaction followed by ketone to enone oxidation.

Catalytic amination reactions are a powerful tool in organic synthesis. They aim to introduce nitrogen atom to alkane, alkene or thioether moieties, giving rise to amine products that have various medical and industrial applications. The Lebel group has developed catalytic amination reactions in the presence of rhodium dimers using N-sulfonyloxycarbamates as nitrene precursors. In the presence of a base, N-sulfonyloxycarbamates presumably afforded rhodium nitrenes which underwent C-H insertions, C=C additions or reactions with the sulfur atom of thioethers resulting in acyclic and cyclic carbamates, aziridines and sulfilimines respectively. In addition, good diastereoselectivities were observed in the presence of a chiral N-sulfonyloxycarbamate reagent and a chiral rhodium dimer for all three reactions. In this dissertation, we are interested in the mechanistic aspects of these amination reactions. Given the absence of experimental proofs of in-situ generated rhodium nitrene species, playing the role of the amination agent, nor of its precomplex, the rhodium nitrenoid, the different amination reactions mechanisms remain uncertain. Our approach is based on the scan of the potential energy surfaces of different mechanistic paths, for each of the amination reactions, well established on the experimental level, by resorting to the Functional Theory of Density (DFT). The Ernzerhof research group is expert on the development of exchange-correlation functionals, therefore relevant strict criteria have been considered when choosing and validating the theoretical model used during the mechanistic studies. The correlation exchange functional developed by Perdew-Burke-Ernzerhof (PBE) was established as the best to study reactions involving rhodium dimers where the electronic correlation is strong. We studied the formation and reactivity of rhodium nitrene species considering their two lower energy spin states. Singlet rhodium nitrenes appeared to be the most reactive intermediates for the C-H amination reaction. In addition, singlet rhodium nitrenes were shown responsible for the formation of secondary products such as carbonyls and primary carbamates derived from the corresponding N-mesyloxycarbamates. In sharp contrast, in the aziridination reaction, both singlet and triplet rhodium nitrene species acted as aminating agents in a process involving an intersystem spin crossover. To further rationalize the asymmetric induction of catalytic aziridination reactions, we have undertaken the calculation of the diastereoselectivity ratios in the presence of the chiral catalyst Rh2[(S)-nttl]4. An exhaustive study was performed and it revealed that the asymmetric induction was due to a reactive conformation of rhodium nitrene species in which the ligand adopts C4 symmetry. Up to now, no mechanistic study involving DFT calculations have been reported in the literature for the amination of thioethers, no matter what catalytic system is used. To study catalytic sulfimidation reactions, we calculated the different mechanistic paths of rhodium catalyzed thioanisole imidation with and without DMAP and bis(DMAP)CH2Cl2 additives. The study showed a 'classical' insertion mechanism of rhodium nitrene species into the thioether in absence of bis(DMAP)CH2Cl2. In the presence of the latter, the mechanism diverged to a thioether insertion/salt (bis(DMAP)CH2Cl-OMs) elimination reaction where the rhodium nitrenoid complex was, henceforth, the imidation reagent. / Les réactions d’amination catalytiques sont un outil très efficace en synthèse organique. Elles consistent à introduire un azote sur différents composés organiques, permettant de synthétiser des produits aminés qui peuvent être utilisés pour différentes applications médicales et industrielles. Le groupe de recherche du Pr Lebel a développé des réactions d’amination faisant appel aux dimères de rhodium comme catalyseurs et en utilisant les Nsulfonyloxycarbamates, comme précurseurs de nitrènes métalliques. En effet, en présence d’une base, les N-sulfonyloxycarbamates forment possiblement un intermédiaire de type nitrène de rhodium qui peuvent s’insérer dans un lien C-H, s’additionner sur un lien C=C ou réagir avec un atome de soufre d’un thioéther. On peut ainsi préparer des carbamates cycliques et acycliques, des aziridines et des sulfilimines respectivement. Dans le cas où les réactions d’amination sont catalysées par des dimères de rhodium chiraux, on obtient de bonnes diastéréosélectivités en présence d’un réactif N-sulfonyloxycarbamate chiral. Dans cette dissertation, nous nous sommes intéressés aux aspects mécanistiques de ces réactions d’amination. À défaut de preuves expérimentales solides pour prouver la génération in-situ des espèces nitrènes de rhodium, lesquelles sont les agents d’amination clés, ni de celle du pré-complexe, nitrénoïde de rhodium, des incertitudes subsistaient toujours concernant les mécanismes des différentes réactions d’amination. Notre approche se base sur l’étude des surfaces d’énergies potentielles de différents chemins mécanistiques possibles pour chacune des réactions d’amination, bien établie sur le plan expérimental, en faisant recours à la Théorie des Fonctionnelles de la Densité (DFT). Le groupe de recherche du Pr Ernzerhof est expert dans le développement des fonctionnelles d’échange-corrélation. Pour ce, des critères strictes et pertinents ont été pris en compte lors du choix et de la validation du modèle théorique utilisé dans ces études mécanistiques. La fonctionnelle d’échange corrélation développée par Perdew–Burke– Ernzerhof (PBE) s’est révélé être la meilleure pour décrire ces systèmes réactionnels faisant intervenir les dimères de rhodium dont la corrélation électronique est forte. À l’aide de cette fonctionnelle pure, nous avons étudié la formation et la réactivité des espèces nitrènes de rhodium en fonction de leurs deux états de spin de plus basse énergie. Les nitrènes de rhodium singulet se sont révélés être les intermédiaires les plus réactifs dans l`amination de liens C-H. De plus, les nitrènes de rhodium à l’état singulet sont responsables de la formation des produits secondaires tels que les carbonyles et les carbamates primaires dérivés des Nmésyloxycarbamates correspondants. Dans la réaction d’aziridination, les espèces nitrènes de rhodium à l’état singulet et triplet peuvent toutes les deux agir comme agents d'amination et les processus font intervenir un croisement intersystème de spin. Afin de rationaliser l’induction asymétrique des réactions d’aziridination catalytiques, nous avons entrepris le calcul des ratios de diastéréosélectivités en présence du catalyseur chiral Rh2[(S)-nttl]4. L’étude exhaustive de cette réaction a permis de déterminer que l’induction asymétrique provient d’une conformation réactive de l’espèce nitrène de rhodium de symétrie C4. Aucune étude mécanistique s’appuyant sur la chimie computationnelle n’a été rapportée dans la littérature pour la réaction d’amination de thioéthers et ce peu importe le système catalytique. Afin d’étudier les réactions de sulfimidation catalytiques, nous avons calculé les différents chemins mécanistiques de l’imidation du thioanisole catalysée par un complexe de rhodium avec et sans les additifs DMAP et bis(DMAP)CH2Cl2. L’étude montre que le mécanisme procède via une insertion ‘classique’ des espèces nitrènes de rhodium dans le thioéther en absence de bis(DMAP)CH2Cl2. En présence de ce dernier, le mécanisme diverge vers une réaction d’insertion du thioéther/élimination d’un sel (bis(DMAP)CH2Cl-OMs) où le complexe nitrénoïde de rhodium devient, désormais, l’agent d’imidation.

Le peptidomimétisme permet de synthétiser des composés ayant le potentiel de répliquer l’activité biologique des peptides naturels sans les propriétés non désirées telles que le métabolisme rapide. En stabilisant la conformation active et en modifiant les éléments clés de la structure d’un peptide, il est possible d’améliorer sa puissance et sa sélectivité, de favoriser son transport membranaire et d’augmenter sa stabilité métabolique. Les α-amino-γ-lactames (Agl) font partie d’une classe de mimes peptidiques qui permettent de rigidifier, par des liens covalents, le squelette peptidique. Les résidus Agl pourraient stabiliser la structure secondaire du peptide de type tour β. Ils pourraient favoriser une conformation qui augmente les interactions avec le récepteur. Il est possible d’ajouter des substituants à la position β des résidus Agl afin de mimer les chaines latérales d’un peptide avec un squelette possédant une conformation contrainte. Ce mémoire présente une revue des différentes méthodes de synthèses stéréosélectives des α-amino-γ-lactames β substitués. Au cours du projet, l’organocatalyse asymétrique de Mannich catalysée par la proline a été exploitée afin de préparer un dérivé d’acide aminé pour mimer la chaine latérale de la leucine. L’approche mettant de l’avant la synthèse des sulfamidates cycliques a été explorée ainsi que l’approche par l’amination réductrice qui permettra de synthétiser des α-amino-γ-lactames β substitués. Ce travail présente la possibilité d’insérer l’α-amino-γ-lactame β-isopropyle mimant la D-leucine dans le peptide biologiquement actif 101.10 reconnu comme un modulateur allostérique du récepteur de l’interleukine-1β (IL-1β). Le peptide 101.10 inhibe la cascade inflammatoire menant aux accouchements prématurés et limite les effets de la rétinopathie du prématuré. Ainsi, le peptide analogue synthétisé au laboratoire sera testé biologiquement in vitro en collaboration avec le Professeur Sylvain Chemtob de l’Hôpital Sainte-Justine, afin d’étudier les effets de l’insertion du Agl β-substitué sur l’activité biologique de celui-ci en tant que modulateur de l’interleukine-1. / Peptide mimicry enables the synthesis of surrogates of natural peptides that replicate activity without potentially undesired properties such as rapid metabolism. Peptide mimics can stabilize active conformations and alter key structural elements to enhance potency, selectivity, membrane permeability, and metabolic stability. α-Amino-γ-lactam (Agl) residues belong to a class of peptide mimics that rigidify the peptide backbone through covalent bonds. β-Turn peptide secondary structures can be stabilized by Agl residues. Locking the peptide into such conformations, Agl residues can enhance interactions with receptors. Substituents can be added to the β position of the Agl residue to mimic side chain functions projecting from a constrained backbone conformation. The thesis presents a review of various methods for the stereoselective synthesis of β-substituted α-amino-γ-lactams. In the context of the developed research, the organocatalyzed asymmetric Mannich reaction using proline was employed to prepare an amino acid derivative possessing a leucine side chain. Approaches featuring cyclic sulfamidates and reductive amination were explored to synthesize β-substituted α-amino-γ-lactams. A β-isopropyl α-amino-γ-lactam was synthesized with potential to mimic D-leucine and inserted into the biologically active peptide 101.10 which has shown to be a potent allosteric modulator of the interleukin-1β (IL-1β) receptor. The peptide 101.10 can inhibit the inflammatory cascade leading to preterm birth and mitigate the pathology of retinopathy of prematurity. The synthesised peptide mimic will be tested in vitro in collaboration with Professor Sylvain Chemtob from Sainte-Justine Hospital to study the effects of inserting the β-substituted Agl on biological activity as an interleukin-1 receptor modulator.

De nos jours, les matériaux carbonés macroscopiques font face à un nombre croissant d'applications en catalyse, soit en tant que supports, soit directement en tant que catalyseurs sans métal. Cependant, il reste difficile de développer un support de catalyseur hiérarchisé à base de. carbone ou un catalyseur utilisant un procédé de synthèse beaucoup plus simple. À la recherche de nouveaux matériaux carbonés structurés pour la catalyse hétérogène, nous avons exploré le potentiel du feutre de carbone / graphite du commerce (FC / FG). Le but du travail décrit dans cette thèse a été le développement du monolithe FG et FC en tant que catalyseur sans métal pour les réactions d’oxydation en phase gazeuse et en tant que support de catalyseur, notamment pour le palladium, pour les réactions d’hydrogénation en phase liquide, et leur rôle dans la performance de réaction de ces catalyseurs. En raison de leur surface de chimie inerte avec une mouillabilité inappropriée, une telle étude avait pour condition d'activer celles d'origine. Par conséquent, des FG et des FC modifiés bien arrondis ont été synthétisés avec des propriétés physico-chimiques adaptées par une série de procédés de traitement chimique, tels que l'oxydation, l'amination, la thiolation, le dopage à l'azote et au soufre. L’oxydation partielle du sulfure d’hydrogène en soufre élémentaire et l’hydrogénation sélective du cinnamaldéhyde α, β-insaturé, en tant que réactions sensibles à l’effet des propriétés du catalyseur sur l’activité et la sélectivité, combinées à des techniques de caractérisation, ont été choisis pour étudier l’effet de la matériaux carbonés sur le comportement catalytique. / Nowadays, macroscopic carbon materials are facing an increasing number of applications in catalysis, either as supports or directly as metal-free catalysts on their own. However, it is still challenging to develop hierarchical carbon-based catalyst support or catalyst using a much simple synthesis process. In the quest for novel structured carbon materials for heterogeneous catalysis we explored the potential of commercial carbon/graphite felt (CF/GF). The aim of the work described in this thesis has been the development of GF and CF monolith as metal-free catalyst for gas-phase oxidation reactions and as catalyst support, notably for palladium, for liquid-phase hydrogenation reactions, and their roles in the reaction performance of these catalysts. Due to their inert chemistry surface with inappropriate wettability, a prerequisite for such a study was to activate the origin ones. Therefore, well-rounded modified GFs and CFs were synthesized with tailored physic-chemical properties by a series of chemical treatment processes, such as oxidation, amination, thiolation, nitrogen- and sulfur-doping. The partial oxidation of hydrogen sulfide into elemental sulfur and selective hydrogenation of α, β-unsaturated cinnamaldehyde, as the sensitive test reactions to the influence of the catalyst properties on activity and selectivity, combined with characterization techniques, were chosen to investigate the effect of functionalized carbon materials on the catalytic behavior.

La sida és una malaltia causada pel VIH, que ataca a les cèl·lules del sistema immunitari. Actualment s'estima que viuen uns 33 milions de persones infectades per aquest virus. La teràpia antiretroviral actual consisteix en combinacions de dues famílies de compostos: inhibidors de la transcriptasa inversa i inhibidors de la proteasa, ambdós dirigits a enzims específics produïts pel VIH. Una de les principals dificultats en el tractament antiretroviral és la ràpida evolució del virus, que li permet fer-se resistent als fàrmacs que s'utilitzen. Per tant, hi ha una necessitat contínua d'utilitzar nous fàrmacs anti­VIH en combinació amb els actuals, i haurien d'actuar preferentment en noves dianes del cicle de replicació del VIH. El descobriment dels cofactors cel·lulars implicats en l'entrada del VIH i una millor comprensió de les proteïnes de l'envolta que controlen el procés de fusió han renovat l'interès en les primeres etapes de la replicació del VIH com a dianes per a una intervenció terapèutica. L'entrada del VIH consta de 4 etapes interrelacionades: la unió del virus a la superfície cel·lular, la unió del virus al receptor CD4, la interacció del complex CD4-glicoproteïna de l'envolta amb el coreceptors d'entrada i la fusió virus-cèl·lula. Els principals coreceptors utilitzats pel VIH per a la seva entrada a la cèl·lula són els receptors de quimiocines CCR5 i CXCR4. En aquest àmbit s'han aprovat recentment dos nous fàrmacs, Fuzeon® (Hoffman-La Roche i Trimeris), que inhibeix la fusió del virus amb la cèl·lula, i Selzentry® (Pfizer), que és un antagonista de CCR5. S'han identificat agents que bloquegen CXCR4, entre els que destaca AMD3100. Tot i això, el seu desenvolupament s'ha abandonat per una toxicitat cardíaca i falta de biodisponibilitat oral, ambdues relacionades amb la seva elevada càrrega positiva a pH fisiològic. Per tant, es necessita disposar de nous inhibidors de la unió del VIH al coreceptor CXCR4 que solucionin aquests desavantatges. L'interès d'aquesta tesi és dissenyar una quimioteca combinatòria d'anàlegs al AMD3100 amb menor basicitat, que incorporin a la seva estructura les principals característiques d'aquest compost, un linker p-fenilenbismetilènic i sistemes heterocíclics. A partir de l'estructura dels compostos de la quimioteca dissenyada es desenvolupen i validen les rutes sintètiques necessàries per a la seva obtenció. A més, s'apliquen tècniques computacionals de selecció de diversitat per a explorar l'espai químic representat pels compostos de la quimioteca. A partir de les molècules actives identificades en aquest procés i inhibidors coneguts del coreceptor CXCR4 es desenvolupen models QSAR i farmacofòrics. Aquests models s'utilitzen per a realitzar un cribatge virtual de la resta de compostos de la quimioteca dissenyada i augmentar la probabilitat de seleccionar nous compostos amb activitat antiviral. Mitjançant aquest procediment s'han identificat nous inhibidors de CXCR4, un d'ells amb elevada activitat anti-VIH. A més, aquest compost només presenta quatre àtoms de nitrogen a la seva estructura, enfront dels vuit de l'AMD3100. / El sida es una enfermedad causada por el VIH, que ataca a las células del sistema inmunitario. Actualmente se estima que viven unos 33 millones de personas infectadas por este virus. La terapia antirretroviral actual consiste en combinaciones de dos familias de compuestos: los inhibidores de la transcriptasa inversa y los inhibidores de la proteasa, ambos dirigidos a enzimas específicos producidos por el VIH. Sin embargo, una de las principales dificultades en el tratamiento antirretroviral es la rápida evolución del virus, que le permite hacerse resistente a los fármacos utilizados. Por lo tanto, hay una continua necesidad de usar nuevos fármacos anti-VIH en combinación con los actuales, que deberían actuar preferentemente en nuevas dianas del ciclo de replicación del VIH. El descubrimiento de los cofactores celulares implicados en la entrada del VIH y una mejor comprensión de las proteínas de la envoltura que controlan el proceso de fusión han renovado el interés en las primeras etapas de la replicación del VIH como dianas para una intervención terapéutica. La entrada del VIH consta de 4 etapas interrelacionadas: la unión del virus a la superficie celular, la unión del virus al receptor CD4, la interacción del complejo CD4­glicoproteína de la envoltura con los correceptores de entrada y la fusión virus-célula. Los principales correceptores utilizados por el VIH para su entrada en la célula son los receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4. En este ámbito se han aprobado recientemente dos nuevos fármacos, Fuzeon® (Hoffman-La Roche y Trimeris), que inhibe la fusión del virus con la célula, y Selzentry® (Pfizer), que es un antagonista de CCR5. Se han identificado agentes que bloquean CXCR4, entre los que destaca AMD3100. Sin embargo, su desarrollo se ha abandonado por una toxicidad cardiaca y falta de biodisponibilidad oral, ambas relacionadas con su elevada carga positiva a pH fisiológico. Por lo tanto se necesita disponer de nuevos inhibidores de la unión del VIH al receptor CXCR4 que solventen estas desventajas. El interés de la presente tesis es diseñar una quimioteca combinatoria de análogos al AMD3100 con menor basicidad, que incorporen en su estructura las principales características de este compuesto, un linker p­fenilenbismetilénico y sistemas heterocíclicos. A partir de la estructura de los compuestos de la quimioteca diseñada, se desarrollan y validan las rutas sintéticas necesarias para su obtención. Además, se aplican técnicas computacionales de selección de diversidad para explorar el espacio químico representado por los compuestos de la quimioteca. A partir de los compuestos activos identificados en este proceso e inhibidores conocidos del correceptor CXCR4 se desarrollan modelos QSAR y farmacofóricos. Estos modelos se utilizan para realizar un cribado virtual del resto de compuestos de la quimioteca diseñada y aumentar así la probabilidad de seleccionar nuevos compuestos con actividad antiviral. Mediante este procedimiento, se han identificado nuevos inhibidores de CXCR4, uno de ellos con elevada actividad anti-VIH. Además, este compuesto sólo presenta cuatro átomos de nitrógeno en su estructura frente a los ocho del AMD3100. / AIDS is a disease of the immune system caused by the human immunodeficiency virus (HIV). Today, about 33 million people live with this virus. Current antiretroviral therapies consist of combinations of two compound families: reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors, both directed to specific enzymes produced by the HIV. One of the major drawbacks in this antiretroviral treatment is drug resistance, produced by the rapid evolution of the virus. Hence there is a need to develop new anti-HIV drugs which should preferably act on new stages in HIV's life cycle. The discovery of cellular cofactors involved in the entry of HIV to host cells and a better comprehension of envelope proteins controlling the fusion process have renewed the interest in early steps of HIV replication as targets for therapeutic intervention. HIV entry to the cell can be dissected into 4 interrelated steps: virus attachment to the cell surface, virus binding to the CD4 receptor, interaction of the CD4-envelope glycoprotein complex with entry coreceptors and virus-cell fusion. The main HIV entry coreceptors are chemokine receptors CCR5 and CXCR4. In this context, two new drugs have recently been approved, Fuzeon® (Hoffman-La Roche and Trimeris), that blocks fusion of HIV with the cell, and Selzentry® (Pfizer), a CCR5 antagonist. Agents that block CXCR4 have also been identified, with AMD3100 as lead compound. However, the development of this compound has been discontinued due to cardiac toxicity and lack of oral bioavailability related to its high positive charge at physiological pH. Therefore, there is a need to develop new CXCR4 coreceptor inhibitors that will solve these limitations. The aim of this thesis is the design of a combinatorial library of AMD3100 analogues with lower basicity while preserving the main structural features of AMD3100, a p­phenylenic linker and heterocyclic systems. Synthetic routes for these compounds have been developed and validated. Moreover, computational diversity selection techniques have been applied to explore the chemical space represented by the library. Active compounds identified by this process and known CXCR4 inhibitors have been used in QSAR and pharmacophore modelling. Then, virtual screening of the rest of compounds in the library with these models has been applied to increase the probability of selecting new active compounds. This has led to the identification of new CXCR4 inhibitors, one of them showing high anti-HIV activity. Furthermore, the structure of this compound only includes four nitrogen atoms, in contrast to the eight in AMD3100.