GURGEL, José Alves. Avaliação dos efeitos antiinflamatórios dos antidepressivos clomipramina, amitriptilina e maprotilina. 2002. 137 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2002. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-04-11T13:08:05Z No. of bitstreams: 1 2002_dis_jagurgel.pdf: 709813 bytes, checksum: b55d03abc5f2cdb7547486453e3c2740 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-04-11T15:30:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2002_dis_jagurgel.pdf: 709813 bytes, checksum: b55d03abc5f2cdb7547486453e3c2740 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-04-11T15:30:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2002_dis_jagurgel.pdf: 709813 bytes, checksum: b55d03abc5f2cdb7547486453e3c2740 (MD5) Previous issue date: 2002 / In the present study it was evaluated the effects of antidepressants amitriptiline (amt), clormipramine (clm) and maprotiline (mpt) in the inflammatory reaction. Male Wistar rats, 150-200g, were divided into five groups (n=6) in experiments of hind paw edema (HE) and neutrophils migration (NM) in subcutaneous air pouches. Amt, mpt (v.o.) and clm (i,p), 10, 30 and 90 mg/kg, were administrated before the inflammatory stimulus carragenin (Cg-500 µg/paw), fMLP (10 –6M) or dextran (Dx-300 µg/paw). Paw edema was measured with a hydroplethysmometer (Hugo Basile 7140 Plethysmometer) immediately before ( time equal zero ) and 1, 2, 3 and 4 h after the Cg or Dx challenges. The increase in paw volume (edema volume) was obtained by subtracting the paw volume measured before stimulus injection. The results demonstrate that the antidepressants induce a dose dependent reduction in the HE induced by Cg and Dx. Amt in largest dose used, inhibited the Cg-induced HE by 51,34% (p< 0,05), and the Dx-induced HE by 49% (p<0,05). Clm, in biggest and smallest dose, inhibited Cg-induced HE by 100% (p<0,001) and 42,45% (p< 0,05), respectively, and by 97,26% (p< 0,001) and 36% (p<0,05) the Dx-induced HE, respectively. The largest dose of mpt inhibited the Cg-induced HE by 60,9% (p<0,05) and at the two greatest dose, in decreasing order, inhibited the Dx-induced HE, by 57,49% (p<0,01) and 34,42% (p<0,05), respectively. Additionally, amt e clm inhibited the MN in a dose-dependently manner, in the sixth hour after Cg administration. Amt in largest dose (90 mg/kg/v.o.) inhibited the Cg-induced NM by 49,19% (p<0,05) and by 96,31% (p<0,001) the fMLP-induced NM. The mpt (40 mg/kg/i.p.) inhibited the Cg-induced NM by 49,26% (p<0,001), and by 92,38% (p<0,001) the fMLP-induced NM. In the same way, clm at the dose 90, 30 e 10 mg/kg (i.p.) inhibited Cg-induced NM by 76,46% (p< 0.001), 64,4% (p<0,01) and 49,13% (p<0,05), respectively, but the fMLP-induced NM was inhibited just by the biggest dose by 100% (p<0,001). We observed that clm (90 mg/kg/i.p.) and the mpt (40 mg/kg/i.p) completely reverted the mast cell degranulation induced by the compound 48/80. Amt (90 mg/kg/v.o.) also significantly reverted the mast cell degranulation by 90,19% (p<0,001). These data suggest that amt, clm e mpt have a significant antiinflammatory activity demonstrated by their inhibitory effects on NM and edema. / No presente estudo avaliou-se os efeitos dos antidepressivos, amitriptilina (amt), clomipramina (clm) e maprotilina (mpt) em reações inflamatórias. Ratos machos Wistar, 150-200g, foram divididos em cinco grupos (n=6), em experimentos de edema de pata (EP) e migração de neutrófilos (MN) em bolsas de ar subcutânea. Amt, mpt (v.o.) e clm (i.p),10, 30 e 90mg/kg, foram administradas previamente ao estímulo inflamatório (EI), carragenina (Cg-500 µ g/pata), fMLP (10–6M) ou dextran (Dx-300 µg/pata). O edema foi aferido por hidropletismometria (Ugo Basile 7140), imediatamente antes (“tempo zero”) e 1, 2, 3 e 4h após a aplicação de Cg ou Dx. O aumento no volume da pata (volume do edema) foi calculado pela diferença do volume após a injeção do EI. Os dados demonstraram uma inibição dose-dependente nos edemas de pata induzidos por Cg e Dx, na presença dos antidepressivos. Amt, na maior dose, inibiu o EP induzido por Cg em 51,34% (p<0,05), e em 49% (p<0,05) o EP induzido por Dx. Clm, na maior e menor doses, reduziu o EP da Cg em 100% (p<0,001) e 42,45% (p<0,05), respectivamente, e em 97,26% (p<0,001) e 36% (p<0,05) o EP do Dx, respectivamente. A mpt inibiu o EP por Cg, em 60,9% (p<0,05) para a maior dose, e em 57,49% (p<0,01) e 34,42% (p<0,05) nas duas maiores doses, em ordem decrescente, no EP por Dx. Adicionalmente, amt e clm inibiram de forma dose-dependente a MN, na sexta hora, após administração de Cg. Amt na maior dose inibiu a MN induzida por Cg em 49,19% (p<0,05) e em 96,31% (p<0,001) a MN induzida por fMLP. A mpt (40 mg/kg, i.p.) inibiu a MN por Cg em 49,26% (p<0,001), e em 92,38% (p<0,001) a migração induzida por fMLP. Do mesmo modo, a clm nas doses de 90. 30 e 10 mg/kg (i.p.), inibiu a MN por Cg em 76,46% (p<0,001), 64,4% (p<0,01) e 49,13% (p<0,05), respectivamente, e em 100% (p<0,001) a MN induzida por fMLP, na maior dose. Na avaliação do efeito dos AD na degranulação de mastócitos, observamos que a clm (90 mg/kg/i.p.) e a mpt (40 mg/kg/i.p.) reverteram em 100% a degranulação induzida pelo composto 48/80. Amt (90 mg/kg/v.o.) também reverteu significativamente a degranulação de mastócitos, alcançando 90,19% (p<0,001) de inibição. Tais dados sugerem que amt, clm e mpt possuem significativa atividade antiinflamatória evidenciada por seus efeitos inibitórios na MN e edema.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:45:55Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Objetivo: Avaliar a eficacia da melatonina no tratamento preventivo da enxaqueca comparada ao placebo e a amitriptilina. Metodos: Os pacientes foram selecionados na comunidade e submetidos a entrevista clinica, exame neurologico, monitorizacao mensal de peso e de eventos adversos. O diagnostico da cefaleia foi estabelecido de acordo com os criterios diagnosticos da Sociedade Internacional de Cefaleias e os dados foram coletados em visitas consecutivas durante 3 meses. A analise estatistica foi feita comparando-se o a reducao no numero de dias com cefaleia apos periodo de tratamento, reducao da intensidade e duracao das crises de enxaqueca, uso de analgesicos, tolerabilidade da melatonina no tratamento preventivo comparada ao placebo e a amitriptilina e a presenca de efeitos colaterais. Resultados: Foram encaminhados 438 sujeitos para avaliacao. Desse total, 242 foram excluidos. Os 196 sujeitos restantes estavam de acordo com os criterios de inclusao do estudo e 18 pacientes abandonaram o estudo na fase inicial. Dentre os 178 pacientes que concluiram o estudo, 59 foram incluidos no grupo placebo, 59 no grupo amitriptilina e 60 sujeitos triados para o grupo melatonina. A melatonina apresentou resultado superior ao placebo na prevencao das crises de enxaqueca mas nao superior a amitriptilina. A melatonina apresentou melhor perfil de efeitos colaterais, com menor frequencia de sonolencia e ganho ponderal que o grupo amitriptilina. Houve reducao na duracao, intensidade e consumo de analgesicos em ambos os grupos. Conclusoes: A melatonina 3 mg e eficaz e bem tolerada no tratamento preventivo da enxaqueca. Melatonina e tao eficaz quanto a amitriptilina 25 mg, porem com melhor tolerabilidade. A melatonina pode ser uma opcao para o tratamento preventivo da enxaqueca / FAPESP: 08/54257-4 / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:54:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo5251_1.pdf: 8448361 bytes, checksum: 597c18fdb4c3552df4a7902f080c08bc (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2007 / A migrânea é uma cefaléia primária comum, sendo a queixa mais freqüente nos serviços de atendimento em Neurologia. A fisiopatologia da migrânea ainda não foi completamente elucidada e as principais estruturas envolvidas podem ser o sistema trigeminovascular, fibras autonômicas e os vários agentes vasoativos locais. Aspectos peculiares do óxido nítrico (NO) e a presença da sintase do óxido nítrico (NOS) tanto a nível periférico (endotélio, fibras nervosas ao redor dos grandes vasos cerebrais e dura-máter), como no tronco cerebral e áreas hipotalâmicas, tornam esse composto um bom candidato a mediador dos mecanismos das crises de cefaléias vasculares, especialmente a migrânea. O NO provavelmente participa da inflamação neurogênica e da ativação das fibras perivasculares que conduzem os impulsos nociceptivos para o gânglio trigeminal. Terapias com estatinas melhoram a viabilidade do NO e possuem propriedades antiinflamatórias. O presente estudo é um ensaio clínico, aberto, prospectivo e comparativo, cujos objetivos foram avaliar a ação preventiva do propranolol, amitriptilina ou sinvastatina no controle dos ataques de migrânea; e correlacionar a produção plasmática de NO com a redução do índice de cefaléia (obtido através do cálculo do produto da freqüência de crises por mês X duração da dor em horas X intensidade da dor). Um total de 357 pacientes com diagnóstico de migrânea participou do estudo no período de novembro de 2004 a março de 2006. As pacientes receberam propranolol, amitriptilina ou sinvastatina por três meses e amostras de sangue foram coletadas para a determinação plasmática do NO. Em relação ao índice de cefaléia e número de dias com migrânea, as pacientes que usaram propranolol (60 mg; 80 mg; 120 mg), amitriptilina (12,5 mg; 25 mg; 50 mg) ou sinvastatina (10 mg; 20 mg; 40 mg) apresentaram redução significativa desde o segundo mês de tratamento (p<0,001), com exceção das usuárias de amitriptilina, que apresentaram redução a partir do primeiro mês (p<0,001). Aumento significativo no nitrato plasmático (p<0,001) foi detectado nas pacientes com dor (31 ± 1 &#956;M, n=357) quando comparadas no período sem dor (28 ± 1&#956;M, n=357). A redução &#8805;50% no número de dias com migrânea ao final do terceiro mês foi significativa para os três tratamentos instituídos, porém não houve diferença na eficácia entre os mesmos. Os nitratos plasmáticos analisados na fase livre de migrânea diminuiram significativamente entre as avaliações no controle e no terceiro mês, para as pacientes tratadas com propranolol 60 mg/dia (28,1 ± 1,0 vs 20,3 ± 1,0 &#956;M, p<0,01), 80 mg/dia (28,1 ± 1,0 vs 22,3 ±1,2 &#956;M, p<0,05) e 120 mg/dia (28,1 ± 1,0 vs, 21,5 ± 1,5 &#956;M, p<0,01); para as pacientes que utilizaram a amitriptilina 12,5 mg/dia (30,1 ± 1,7 vs 22,3 ± 1,2 &#956;M, p<0,05), 25 mg/dia (30,1 ± 1,7 vs 23,0 ± 1,3 &#956;M, p<0,05) e 50 mg/dia (30,1 ± 1,7 vs 21,3 ± 1,0 &#956;M; p<0,01); e para as migranosas tratadas com sinvastatina 10mg/dia (24,82 ± 1,0 vs 16,5 ± 1,0 &#956;M, p<0,01), 20 mg/dia (24,82 ± 1,0 vs 19,9 ±1,0 &#956;M, p<0,05) e 40 mg/dia (24,82 ± 1,0 vs 20,0 ±1,0 &#956;M, p<0,05). Concluimos que a sinvastatina foi eficaz como medicação profilática na migrânea, assim como o propranolol e a amitriptilina e a redução no índice de cefaléia ocorreu paralelamente com a diminuição da produção do NO

A utilização de adjuvantes como gabapentina e amitriptilina por via sistêmica é uma ótima opção no tratamento analgésico de síndromes dolorosas crônicas que culminam com hiperalgesia e alodinia, com baixa incidência de efeitos colaterais. Entretanto, os efeitos do emprego destes fármacos em cães ainda são pouco conhecidos, bem como sua real aplicação, pois faltam estudos clínicos nesta espécie. Portanto, este estudo teve o intuito de avaliar a ação analgésica da administração de isolada de gabapentina ou amitriptilina em cães portadores de dor crônica de qualquer etiologia que não oncollógica. Avaliou-se o efeito analgésico através da escala numérica verbal (ENV), questionário de qualidade de vida e testes para verificação de alodinia. Foram também avaliados os valores do hemograma completo, funções hepática e renal dos animais incluídos no estudo antes e após o tratamento, afim de que a segurança dos fármacos seja verificada.Foram dosados níveis séricos de TNF-&alpha; e IL-6 para comparação dos valores antes e após a terapia. Animais que necessitaram de resgate analgésico receberam dipirina 25 mg/kg. Foram utilizados 18 animais provenientes do Ambulatório de Dor e Cuidados Paliativos do Hospital Veterinário da Universidade de São Paulo. Estes animais foram distribuídos em 2grupos de forma aleatória, com 9 animais em cada grupo. Os animais participantes do presente estudo receberagabapentina na dose de 10 mg/kg a cada 12 horas, ou amitriptilina 1 mg/kga cada 24 horas pela via oral.Os retornos foram realizados semanalmente, avaliando-se valores da ENV, qualidade de vida e alodinia. Os resultados foram analisados estatisticamente pelo teste de Wilcoxon para dados não paramétricos. Com base nos resultados obtidos, pôde-se concluir que o uso isolado da gabapentina e da amitriptilina promovemelhora na qualidade de vida e redução dos escores na ENV em cães portadores de dor crônica neuropática, apesar de demonstrarem resultados ainda melhores como parte de um protocolo de analgesiamultimodal. A amitriptilina demonstrou-se superior, pois os componentes de seu grupo não necessitaram de resgate e obtiveram maior redução de escores de dor na ENV e alodinia e melhores índices de qualidade de vida. Os animais pertencentes ao grupo da gabapentina não apresentaram melhora significativa nos parâmetros observados. Não foram observados efeitos adversos relacionados durante o período do estudo. / The use of adjuvants such as amitriptyline and gabapentin systemically is a great option in analgesic treatment of chronic pain syndromes that culminate with hyperalgesia and allodynia, with a low incidence of side effects. However, the employment effects of these drugs in dogs are still poorly understood, and their actual implementation, because clinical trials are lacking in this species. Therefore, this study aimed to evaluate the analgesic effect of single administration of gabapentin or amitriptyline in dogs with chronic pain of any etiology but cancer. The analgesic effect was evaluadted by the verbal numeric scale (VNS), quality of life questionnaire and tests to check allodynia. Was also evaluated the values of blood count, liver and renal function of animals included in the study before and after treatment, in order to verify the safety of the drugs. Serum levels of TNF-&alpha; and IL-6 were measured for comparison of values before and after therapy.Animalswho required analgesic rescued recevied 25 mg/kg of dipyrone or it combined with 2 mg/kg of tramadol. Eighteen animals provenient from the Clinic of Pain and Palliative Care of the Veterinary Hospital of the University of São Paulo were used for this study. There animals were radomly divided into two groups with nine animals per group.The animals in the present study received orally 10 mg/kg of gabapentin every 12 hours. The animals retornedeveryweek in order to evaluate the VNS values ,quality of life and allodynia. The results were statistically analyzed by the Wilcoxon test for nonparametric data and ANOVA for parametric data. In the VNS avaliation, no statistical significance between times or between groups were observed. There was a significant decrease in values of quality of life in two groups, between moment one and four, with p 0.05, but not between the two groups.Regarding the assessment of allodynia, only the amitriptyline group showed statistical significance, with p 0.05.Significance was not observed when comparing the two groups with regard to allodynia. There were no significant changes in parameters related to blood count, renal and hepatic function when compared to the data obtained before and after treatment with the study drugs.Based on these results, we concluded that adjuvant drugs used on this study promoted good analgesia for dogs with chronic non-oncologic pain, amitriptyline at a dose of 1 mg / kg demonstrated analgesic efficacy slightly superior to gabapentin at a dose of 10 mg / kg. No adverse effects related to physiological parameters were observed during the study period.

Doenças inflamatórias intestinais (DII) em humanos são reações crônicas de etiologia complexa. Trata-se de uma reação imunológica exacerbada e depende da microbiota. O sistema nervoso interage com a imunidade do intestino de um modo bidirecional. Relatos clínicos e poucos achados experimentais apontam para uma ligação entre transtornos depressivos e doenças inflamatórias intestinais, sugerindo interação neuroimunológica na patogenia deste processo. Ainda, o tratamento de Doenças inflamatórias intestinais (DIIDoença de Crohn e Colite Ulcerativa) com antidepressivos em modelos murino de colite têm sugerido bons resultados na redução da inflamação. O mecanismo da inflamação na DII e a participação do sistema nervoso ou da modulação de tal processo pelo emprego de antidepressivos ainda não está totalmente elucidado. Este estudo teve como objetivo estudar o efeito do antidepressivo amitriptilina em um modelo murino de colite. A colite foi induzida em camundongos C57BL/6 por Dextrano Sulfato de Sódio (DSS) e a amitriptilina (AMT) foi administrada por via oral, em regime profilático ou terapêutico. Avaliamos a dose de AMT no teste de suspensão da cauda (TSC), o acúmulo de neutrófilos pela atividade de mieloperoxidase (MPO), burst oxidativo, curva de sobrevida, histopatologia do intestino, atividade da doença por sintomas clínicos, a depleção de muco intestinal, citocinas inflamatórias no cólon e no soro, fenotipagem de linfócitos T CD4+, T CD8+, e monócitos CD14+,. Resultados: A dose de AMT (200 &mu;g/ml) e os regimes de tratamento utilizados aqui foram capazes de impedir ou diminuir a histopatologia da colite, os sinais clínicos (ganho de peso (%), comprimento e peso do cólon) e a mortalidade dos animais no modelo terapêutico do grupo inflamado e tratado com AMT. A atividade de MPO, níveis circulantes de IL- 1 &beta;, IL- 6 e TNF- &alpha; foram reduzidas nos dois protocolos experimentais (profilático e terapêutico). Conclusões: Este estudo incluiu um período de tratamento prolongado, visto que os antidepressivos são conhecidos por serem eficazes em seres humanos depois de várias semanas a meses de prescrição, e confirmou a eficiência da via de administração oral, uma vez que os antidepressivos são geralmente administrados por via oral a seres humanos. Este regime de tratamento melhorou o potencial anti-inflamatório de AMT na redução DSS-colite em camundongos, com base nos parâmetros estudados / Inflammatory bowel disease (IBD) in humans is a complex etiology of chronic reactions. It is an exacerbated immune reaction and depends on the microflora. The nervous system interacts with the intestinal immunity of a bidirectional fashion. Clinical reports and few experimental findings point to a link between depressive disorders and inflammatory bowel disease, suggesting neuroimmunological interaction in the pathogenesis of this process. Also, treatment of inflammatory bowel diseases (Crohn\'s disease DII- and Ulcerative Colitis) with antidepressants in murine models of colitis have pointed to positive results in reducing inflammation. The mechanism of inflammation in IBD and the involvement of the nervous system or modulation of this process by the use of antidepressants is not yet fully elucidated. This study aimed to study the effect of amitriptyline in a murine model of colitis. Colitis was induced in C57BL / 6 mice by Dextran Sodium Sulfate (DSS) and amitriptyline (AMT) were orally administered in a prophylactic or therapeutic regimen. We evaluated the AMT dose in the tail suspension test (TST), the accumulation of neutrophils by myeloperoxidase activity (MPO), oxidative burst, survival curve, bowel histopathology, disease activity by clinical symptoms, depletion of intestinal mucus, colon and inflammatory cytokines in the serum phenotype of CD4+ T lymphocytes, CD8+ and CD14+ monocytes. Results: The dose of AMT (200 &mu;g / ml) and treatment regimens used herein are able to prevent or decrease the pathology of colitis, clinical signs (weight gain (%), colon weight and length) and mortality animals in the therapeutic model inflamed group and treated with AMT. MPO activity, circulating levels of IL- 1 &beta;, IL- 6 and TNF- &alpha; were reduced in both experimental protocols (prophylactic and therapeutic). Conclusions: This study included a prolonged period of treatment, as antidepressants are known to be effective in humans after several weeks or months of limitation, and confirmed the effectiveness of oral administration route, since antidepressants are generally administered orally to humans. This treatment scheme has improved potential anti-inflammatory AMT in reducing DSS colitis in mice based on the study parameters

O uso de vasoconstritores associados a soluções anestésicas locais em pacientes que fazem uso de antidepressivos tricíclicos gera controvérsias por seu possível efeito sobre o sistema cardiovascular. Este estudo teve por objetivo avaliar alterações na pressão arterial e frequência cardíaca de ratos tratados ou não com antidepressivos tricíclicos, após a infiltração em fundo de sulco vestibular e injeção intravenosa de adrenalina, felipressina e fenilefrina, em doses equivalentes (DE) às quantidades presentes em 2, 8 e 32 tubetes de anestésico local. Foram utilizados 42 ratos Wistar machos pesando de 300 a 500 gramas, tratados por gavagem durante sete dias com cloridato de amitriptilina (0,3mg/Kg). No oitavo dia, após anestesia do animal, um cateter foi implantado na artéria carótida, a cânula arterial foi conectada a um transdutor de pressão acoplado ao sistema PowerLab 4/30 de registro invasivo de pressão arterial, utilizando software adequado. Após a infiltração e injeção intravenosa, um intervalo de 30 minutos foi respeitado entre as doses para evitar efeito cumulativo. Para a análise dos resultados foi utilizada análise de variância de medidas repetidas a um ou dois critérios de classificação, seguido do teste de Holm-Sidak. Observou-se que o tratamento com amitriptilina provocou elevação significativa na frequência cardíaca no grupo tratado em relação ao controle (n=21) (258,252 ± 6,32 e 221,790 ± 7,22, respectivamente, p<0,001) e queda significativa na pressão arterial do grupo tratado comparado ao grupo controle (101,80 ± 2,52 e 110,12 ± 2,91, respectivamente, p<0,05). A adrenalina mesmo utilizada em via infiltrativa apresentou efeito cronotrópico positivo em todas as doses (2 DE 197.15 ± 3,74 e 240.67 ± 8,14, 8 DE 212.44 ± 6,72 e 238.17 ± 10,05, e 32 DE 246.45 ± 11,13 e 251.32 ± 10,46 bpm, para controle e tratado, respectivamente, p>0,05). Na injeção intravenosa, mesmo com o nítido aumento de pressão e da frequência cardíaca, não houve diferença significativa entre o grupo controle e tratado. O tratamento com amitriptilina potencializa ligeiramente a resposta hipertensora após infiltração de adrenalina. A felipressina promove menores alterações de pressão arterial e a fenilefrina mostrou-se o vasoconstritor mais potente dos três estudados, produzindo alterações importantes de pressão arterial e de frequência cardíaca, mesmo por via infiltrativa, em doses superiores a 8 tubetes. / The use of vasoconstrictors associated with local anesthetic solutions in patients taking tricyclic antidepressants generates controversies because of its possible effect on the cardiovascular system. The aim of this study was to evaluate changes in blood pressure and heart rate of rats treated or not with tricyclic antidepressants after infiltration in buccal groove and intravenous injection of epinephrine, felypressin and phenylephrine in equivalent doses (ED) to the amounts present in 2, 8 and 32 local anesthetic tubes. We used 42 male Wistar rats weighing 300 to 500 grams, treated by gavage for seven days with amitriptyline hydrochloride (0.3mg / kg). On the eighth day, after anesthesia of the animal, a catheter was implanted in the carotid artery, the arterial cannula was connected to a pressure transducer coupled to invasive blood pressure recording PowerLab 4/30 system using appropriate software. After infiltration and intravenous injection, a 30-minute interval was observed between doses to avoid cumulative effect. For the analysis of the results we used Repeated measures analysis of variance to one or two classification criteria, followed by the Holm-Sidak test. It was observed that treatment with amitriptyline caused a significant increase in heart rate in the treated group in relation to the control (n = 21) (258,252 ± 6.32 and 221,790 ± 7,22, respectively, p <0.001) and a significant decrease in blood pressure of the treated group compared to the control group (101.80 ± 2.52 and 110.12 ± 2.91, respectively, p <0.05). The epinephrine used in the infiltrative route showed a positive chronotropic effect at all doses (2 ED 197.15 ± 3,74 and 240.67 ± 8,14, 8 ED 212.44 ± 6,72 and 238.17 ± 10,05, and 32 ED 246.45 ± 11,13 and 251.32 ± 10,46 bpm, for control and treated, respectively, p <0.05). In intravenous injection, even with the clear increase in blood pressure and heart rate, there was no statistically significant difference between the control and treated groups. Treatment with amitriptyline slightly potentiates the hypertensive response after infiltration of epinephrine. Felypressin promotes lower blood pressure changes and phenylephrine proved to be the most potent vasoconstrictor of the three studied, producing important changes in blood pressure and heart rate, even through infiltration, in doses greater than 8 tubes.

Doenças inflamatórias intestinais (DII) em humanos são reações crônicas de etiologia complexa. Trata-se de uma reação imunológica exacerbada e depende da microbiota. O sistema nervoso interage com a imunidade do intestino de um modo bidirecional. Relatos clínicos e poucos achados experimentais apontam para uma ligação entre transtornos depressivos e doenças inflamatórias intestinais, sugerindo interação neuroimunológica na patogenia deste processo. Ainda, o tratamento de Doenças inflamatórias intestinais (DIIDoença de Crohn e Colite Ulcerativa) com antidepressivos em modelos murino de colite têm sugerido bons resultados na redução da inflamação. O mecanismo da inflamação na DII e a participação do sistema nervoso ou da modulação de tal processo pelo emprego de antidepressivos ainda não está totalmente elucidado. Este estudo teve como objetivo estudar o efeito do antidepressivo amitriptilina em um modelo murino de colite. A colite foi induzida em camundongos C57BL/6 por Dextrano Sulfato de Sódio (DSS) e a amitriptilina (AMT) foi administrada por via oral, em regime profilático ou terapêutico. Avaliamos a dose de AMT no teste de suspensão da cauda (TSC), o acúmulo de neutrófilos pela atividade de mieloperoxidase (MPO), burst oxidativo, curva de sobrevida, histopatologia do intestino, atividade da doença por sintomas clínicos, a depleção de muco intestinal, citocinas inflamatórias no cólon e no soro, fenotipagem de linfócitos T CD4+, T CD8+, e monócitos CD14+,. Resultados: A dose de AMT (200 &mu;g/ml) e os regimes de tratamento utilizados aqui foram capazes de impedir ou diminuir a histopatologia da colite, os sinais clínicos (ganho de peso (%), comprimento e peso do cólon) e a mortalidade dos animais no modelo terapêutico do grupo inflamado e tratado com AMT. A atividade de MPO, níveis circulantes de IL- 1 &beta;, IL- 6 e TNF- &alpha; foram reduzidas nos dois protocolos experimentais (profilático e terapêutico). Conclusões: Este estudo incluiu um período de tratamento prolongado, visto que os antidepressivos são conhecidos por serem eficazes em seres humanos depois de várias semanas a meses de prescrição, e confirmou a eficiência da via de administração oral, uma vez que os antidepressivos são geralmente administrados por via oral a seres humanos. Este regime de tratamento melhorou o potencial anti-inflamatório de AMT na redução DSS-colite em camundongos, com base nos parâmetros estudados / Inflammatory bowel disease (IBD) in humans is a complex etiology of chronic reactions. It is an exacerbated immune reaction and depends on the microflora. The nervous system interacts with the intestinal immunity of a bidirectional fashion. Clinical reports and few experimental findings point to a link between depressive disorders and inflammatory bowel disease, suggesting neuroimmunological interaction in the pathogenesis of this process. Also, treatment of inflammatory bowel diseases (Crohn\'s disease DII- and Ulcerative Colitis) with antidepressants in murine models of colitis have pointed to positive results in reducing inflammation. The mechanism of inflammation in IBD and the involvement of the nervous system or modulation of this process by the use of antidepressants is not yet fully elucidated. This study aimed to study the effect of amitriptyline in a murine model of colitis. Colitis was induced in C57BL / 6 mice by Dextran Sodium Sulfate (DSS) and amitriptyline (AMT) were orally administered in a prophylactic or therapeutic regimen. We evaluated the AMT dose in the tail suspension test (TST), the accumulation of neutrophils by myeloperoxidase activity (MPO), oxidative burst, survival curve, bowel histopathology, disease activity by clinical symptoms, depletion of intestinal mucus, colon and inflammatory cytokines in the serum phenotype of CD4+ T lymphocytes, CD8+ and CD14+ monocytes. Results: The dose of AMT (200 &mu;g / ml) and treatment regimens used herein are able to prevent or decrease the pathology of colitis, clinical signs (weight gain (%), colon weight and length) and mortality animals in the therapeutic model inflamed group and treated with AMT. MPO activity, circulating levels of IL- 1 &beta;, IL- 6 and TNF- &alpha; were reduced in both experimental protocols (prophylactic and therapeutic). Conclusions: This study included a prolonged period of treatment, as antidepressants are known to be effective in humans after several weeks or months of limitation, and confirmed the effectiveness of oral administration route, since antidepressants are generally administered orally to humans. This treatment scheme has improved potential anti-inflammatory AMT in reducing DSS colitis in mice based on the study parameters

A utilização de adjuvantes como gabapentina e amitriptilina por via sistêmica é uma ótima opção no tratamento analgésico de síndromes dolorosas crônicas que culminam com hiperalgesia e alodinia, com baixa incidência de efeitos colaterais. Entretanto, os efeitos do emprego destes fármacos em cães ainda são pouco conhecidos, bem como sua real aplicação, pois faltam estudos clínicos nesta espécie. Portanto, este estudo teve o intuito de avaliar a ação analgésica da administração de isolada de gabapentina ou amitriptilina em cães portadores de dor crônica de qualquer etiologia que não oncollógica. Avaliou-se o efeito analgésico através da escala numérica verbal (ENV), questionário de qualidade de vida e testes para verificação de alodinia. Foram também avaliados os valores do hemograma completo, funções hepática e renal dos animais incluídos no estudo antes e após o tratamento, afim de que a segurança dos fármacos seja verificada.Foram dosados níveis séricos de TNF-&alpha; e IL-6 para comparação dos valores antes e após a terapia. Animais que necessitaram de resgate analgésico receberam dipirina 25 mg/kg. Foram utilizados 18 animais provenientes do Ambulatório de Dor e Cuidados Paliativos do Hospital Veterinário da Universidade de São Paulo. Estes animais foram distribuídos em 2grupos de forma aleatória, com 9 animais em cada grupo. Os animais participantes do presente estudo receberagabapentina na dose de 10 mg/kg a cada 12 horas, ou amitriptilina 1 mg/kga cada 24 horas pela via oral.Os retornos foram realizados semanalmente, avaliando-se valores da ENV, qualidade de vida e alodinia. Os resultados foram analisados estatisticamente pelo teste de Wilcoxon para dados não paramétricos. Com base nos resultados obtidos, pôde-se concluir que o uso isolado da gabapentina e da amitriptilina promovemelhora na qualidade de vida e redução dos escores na ENV em cães portadores de dor crônica neuropática, apesar de demonstrarem resultados ainda melhores como parte de um protocolo de analgesiamultimodal. A amitriptilina demonstrou-se superior, pois os componentes de seu grupo não necessitaram de resgate e obtiveram maior redução de escores de dor na ENV e alodinia e melhores índices de qualidade de vida. Os animais pertencentes ao grupo da gabapentina não apresentaram melhora significativa nos parâmetros observados. Não foram observados efeitos adversos relacionados durante o período do estudo. / The use of adjuvants such as amitriptyline and gabapentin systemically is a great option in analgesic treatment of chronic pain syndromes that culminate with hyperalgesia and allodynia, with a low incidence of side effects. However, the employment effects of these drugs in dogs are still poorly understood, and their actual implementation, because clinical trials are lacking in this species. Therefore, this study aimed to evaluate the analgesic effect of single administration of gabapentin or amitriptyline in dogs with chronic pain of any etiology but cancer. The analgesic effect was evaluadted by the verbal numeric scale (VNS), quality of life questionnaire and tests to check allodynia. Was also evaluated the values of blood count, liver and renal function of animals included in the study before and after treatment, in order to verify the safety of the drugs. Serum levels of TNF-&alpha; and IL-6 were measured for comparison of values before and after therapy.Animalswho required analgesic rescued recevied 25 mg/kg of dipyrone or it combined with 2 mg/kg of tramadol. Eighteen animals provenient from the Clinic of Pain and Palliative Care of the Veterinary Hospital of the University of São Paulo were used for this study. There animals were radomly divided into two groups with nine animals per group.The animals in the present study received orally 10 mg/kg of gabapentin every 12 hours. The animals retornedeveryweek in order to evaluate the VNS values ,quality of life and allodynia. The results were statistically analyzed by the Wilcoxon test for nonparametric data and ANOVA for parametric data. In the VNS avaliation, no statistical significance between times or between groups were observed. There was a significant decrease in values of quality of life in two groups, between moment one and four, with p 0.05, but not between the two groups.Regarding the assessment of allodynia, only the amitriptyline group showed statistical significance, with p 0.05.Significance was not observed when comparing the two groups with regard to allodynia. There were no significant changes in parameters related to blood count, renal and hepatic function when compared to the data obtained before and after treatment with the study drugs.Based on these results, we concluded that adjuvant drugs used on this study promoted good analgesia for dogs with chronic non-oncologic pain, amitriptyline at a dose of 1 mg / kg demonstrated analgesic efficacy slightly superior to gabapentin at a dose of 10 mg / kg. No adverse effects related to physiological parameters were observed during the study period.

Os polímeros de impressão molecular (MIP) são materiais promissores para aplicação em extração em fase sólida (SPE). Os MIP são obtidos através da preparação de polímeros com sítios de reconhecimento sintéticos e têm uma seletividade pré-determinada para um ou mais analitos, o que se deve ao arranjo de monômeros funcionais polimerizáveis ao redor da molécula molde. Nesse trabalho foi sintetizado MIP - usando como monômero funcional o ácido metacrílico (AMA) e como moléculas molde a amitriptilina (AMI) e a imipramina - e também o MIS, polímeros de sílica organicamente modificada – usando o 3- aminopropiltrimetoxisilano (APTMS) como monômero funcional e a AMI e nortriptilina (NOR) como moléculas molde. Também foram sintetizados os polímeros não impressos (NIP e NIS) correspondentes. Os polímeros foram avaliados na extração em fase sólida (MISPE) para análise de AMI e NOR em amostras aquosas e de plasma, por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). A dessorção dos moldes foi realizada em extrator de Soxhlet até que níveis negligenciáveis fossem obtidos, monitorados através da CLAE. Os MISPE foram preparados em cartuchos de polipropileno contendo 200 mg do polímero e utilizando sistema de vácuo multicomponente para as percolações das amostras e dos solventes. As diferentes etapas do MISPE foram otimizadas, como o condicionamento, carregamento, lavagem e eluição dos analitos. Também foi feita uma revalidação de método de preparo de amostra por SPE octadecila seguida de análise em CLAE, para fins de comparação de resultados. A seletividade dos polímeros, avaliada pelo fator de impressão, i.é., a relação da resposta MIS versus NIS, mostrou valores de 2,5 e 2,6 para a AMI e NOR, respectivamente, no MISAMI, e de 1,7 e 3,5 para a AMI e NOR, respectivamente, no MIS-NOR. No método usando SPE C18, foram obtidos parâmetros de validação adequados para uso na monitorização terapêutica, como linearidade entre 20 e 400 ng mL-1 (r = 0,996); LQ de 20 ng mL-¹; precisão intra-ensaio entre 3,2 - 16,4% para a AMI e entre 9,5 - 14,8% para a NOR; recuperação média de 99,1% para a AMI e de 93,8% para a NOR. Nenhum dos polímeros sintetizados nesta pesquisa seja por síntese em “bulk” de ácido metacrílico (MIP-AMI e MIP-IMI) ou por processo sol-gel usando o APTMS (MIS-AMI e MIS-NOR), mostrou condições satisfatórias para uso em MISPE, na análise por CLAE de AMI e NOR, principalmente devido à baixa precisão de resultados nos níveis pretendidos. Por outro lado, o uso dos MISPE no preparo das amostras resultou em perfil cromatográfico mais limpo, quando comparado com o obtido com cartuchos C18 no preparo de amostras. / Molecularly imprinted polymers (MIP) have appeared as new selective sorbents for solid-phase extraction (SPE). MIP is obtained through the preparation of polymers with synthetic recognition sites and they show predetermined selectivity to one or more analytes that can be attributed to the arrangement of functional polymer around the template. In this research MIP - using methacrylic acid (MAA) as monomer and amitryptiline (AMI) and imipramine as templates – and also a organically modified molecularly imprinted silica (MIS) – using 3- aminopropyltrimethoxysilane (APTMS) as monomer and AMI and NOR as templates – as well as the corresponding non imprinted polymers (NIP and NIS) were synthesized. The polymers were evaluated to application in SPE for high performance liquid chromatography (HPLC) analysis of AMI and NOR in aqueous and plasma samples. Desorption of the templates were performed in Soxhlet apparatus until negligible levels were obtained, as monitored by HPLC analysis. The MISPE were packed on polypropylene cartridges containing 200 mg of the polymer and using a vacuum manifold system for the sample and solvents percolations. The different steps of SPE: conditioning, loading, washing and elution were optimized. A SPE C18- HPLC method was also re-validated to compare the results. The selectivity of the polymers, evaluated by imprinting factors, i.e., response in MIS versus NIS, showed values of 2.5 and 2.6 for AMI and NOR respectively, in MISAMI and 1.7 and 3.5 in MIS-NOR for AMI and NOR respectively, in MIS-NOR. In the extraction using SPE C18, adequate parameters of validation were obtained showing the reliability of the method to the therapeutic drug monitoring, as linearity between 20 and 400 ng mL-1 (r=0.996); LOQ of 20 ng mL-¹; intra assay precision between 3.2 - 16.4% for AMI and 9.5 - 14.8% for NOR; mean recovery of 99.1% for AMI and 93.8% for NOR. Neither polymers prepared, by the synthesis in bulk of MAA (MIP-AMI and MIP-IMI) or by sol-gel process using APTMS (MIS-AMI and MIS-NOR) showed satisfactory conditions for using in MISPE coupled with HPLCUV analysis of AMI and NOR, mainly due to poor precision of the results in concentration range of concern. On the other hand, the use of MISPE resulted in cleaner chromatographic profile when compared to the SPE C18 cartridges in sample preparation.

Dor é uma experiência sensorial ou emocional desagradável que ocorre em diferentes graus de intensidade, podendo resultar da estimulação do nervo em decorrência de lesão, doença ou distúrbio emocional. A dor pode ser classificada temporalmente como aguda e crônica, que inclui a dor neuropática. A dor neuropática é mais complexa devido principalmente à sua resistência aos analgésicos comuns. Sendo assim, o Ministério da Saúde preconizou o tratamento para este tipo de dor, em humanos, tendo como medicamentos de primeira escolha pregabalina, amitriptilina e duloxetina. O objetivo do presente estudo é analisar a farmacocinética da pregabalina e efeito biológico das monoterapias e suas associações em animais e verificar qual perfil medicamentoso é mais eficaz. A avaliação do efeito biológico foi realizada em seis grupos: animais Wistar (220-250g, n=12 para cada grupo), que utilizaram pregabalina (PREG) (10mg/kg V.O); pregabalina (10mg/kg V.O) + amitriptilina (1 mg/kg V.O) (PREG+AMITRIP); pregabalina (10mg/kg V.O) + duloxetina (30 mg/kg V.O) (PREG+DULOX); amitriptilina (1mg/kg V.O) (AMITRIP); duloxetina (30 mg/kg V.O) (DULOX) e veículo (água ultrapura V.O) (VEH). O modelo para indução de dor neuropática crônica foi a constrição do nervo ciático por ligadura e a avaliação da nocicepção foi feita pelo teste de von Frey de filamentos. A farmacocinética da pregabalina foi avaliada em monoterapia ou associação nas mesmas doses descritas anteriormente (n=6 perfis por tratamento). O sangue foi coletado de 0-24h e o plasma utilizado para análise cromatográfica. Após preparo de amostra, a pregabalina foi analisada por cromatografia líquida de ultra eficiência acoplada à espectrometria de massas. Para detecção e quantificação da pregabalina e do diazepam (padrão interno) foram utilizadas as transições massa/carga 158,00 > 140,80; 158,00 > 123,00; 158,00 > 95,20 e 285,00 > 154,05; 285,00 > 192,90; 285 > 222,10 respectivamente. O método desenvolvido foi validado de acordo com a RDC 27/2012 e se mostrou linear, preciso e exato. Para avaliação dos dados de efeito biológico e disposição cinética foram realizados testes estatísticos específicos. Os resultados mostraram que os grupos operados PREG, PREG+AMITRIP e PREG+DULOX apresentaram melhor efeito antinociceptivo quando comparados com o grupo VEH. Quando comparada à PREG, apenas o grupo PREG+AMITRIP foi estatisticamente diferente do grupo PREG, apresentando efeito prolongado e mais eficaz. A monoterapia dos adjuvantes, AMITRIP e DULOX não mostrou efeito antinociceptivo ou hipoalgésico. A disposição cinética da PREG foi alterada na associação PREG+AMITRIP, com redução de clearance total aparente e consequente aumento de biodisponibilidade, podendo este achado estar associado ao prolongamento do efeito biológico da associação entre PREG+AMITRIP. / Pain is an unpleasant sensory and emotional experience that occurs in different degrees of intensity, which can result in nerve stimulation due to injury, illness or emotional disturbance. The pain can be classified temporally as acute and chronic pain, including neuropathic. Neuropathic pain is more complex due to its resistance to common analgesics. This way, the Ministry of Health advocated for treating this type of pain, in humans, as first choices: pregabalin, duloxetine and amitriptyline. The aim of this study is to analyze the pharmacokinetics of pregabalin and biological effect of monotherapies and their combinations in animals and find what medication profile is more effective. The evaluation of the biologic effect was carried out in six groups: Wistar (220-250g, n = 12 for each group), who used pregabalin (PREG) (10mg/kg P.O); pregabalin (10mg/kg P.O) + amitriptyline (1 mg/kg P.O) (AMITRIP+PREG); pregabalin (10mg/kg P.O) + duloxetine (30 mg/kg P.O) (PREG+DULOX); amitriptyline (1mg/kg P.O) (AMITRIP); duloxetine (30 mg/kg P.O) (DULOX) and vehicle (pure water V.O) (VEH). The model for chronic neuropathic pain was induced by chonic constriction of the sciatic nerve and assessment of nociception was realized by von Frey hair test. Pregabalin pharmacokinetics was evaluated as monotherapy or combination at the same doses described above (n = 6 profiles per treatment). Blood was collected from 0-24h and the plasma used for chromatographic analysis. After sample preparation, pregabalin was analyzed by ultra-efficiency liquid chromatography coupled to mass spectrometry. For detection and quantification of pregabalin and diazepam (internal standard) were used m/z transitions 158.00> 140.80; 158.00> 123.00; 158.00> 95.20 and 285.00> 154.05; 285.00> 192.90; 285> 222.10 respectively. The developed method was validated according to RDC 27/2012 and was linear, precise and accurate. To evaluate biological effect and kinetic disposition specific statistical tests were performed. The results showed that the groups operated PREG, PREG+AMITRIP and PREG+DULOX showed better analgesic effect compared to VEH group. When compared to PREG, only the PREG+AMITRIP group was statistically different from the PREG group, presenting prolonged and more effective results. Monotherapy adjuvants, AMITRIP and DULOX showed no antinociceptive or hypoalgesic effect. The kinetic disposition of PREG was changed in PREG+AMITRIP association with reduction of apparent total clearance and consequently increase in bioavailability, this finding could be associated with prolongation of the biological effect of the association between PREG + AMITRIP. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES