Les liposomes sont des structures sphériques formés par l'auto-assemblage de molécules amphiphiles sous forme d'une bicouche. Cette bicouche sépare le volume intérieur du liposome du milieu extérieur, de la même manière que les membranes cellulaires. Les liposomes sont donc des modèles de membranes cellulaires et sont formulés pour étudier les processus biologiques qui font intervenir la membrane (transport de molécules à travers la membrane, effets des charges en surface, interactions entre la matrice lipidique et d'autres molécules, etc.). Parce qu'ils peuvent encapsuler une solution aqueuse en leur volume intérieur, ils sont aussi utilisés aujourd'hui comme nanovecteurs de principes actifs. Nous avons formulé des liposomes non-phospholipidiques riches en stérol que nous avons appelés stérosomes. Ces stérosomes sont composés d'environ 30 % d'amphiphiles monoalkylés et d'environ 70 % de stérols (cholestérol, Chol, et/ou sulfate de cholestérol, Schol). Quand certaines conditions sont respectées, ces mélanges sont capables de former une phase liquide ordonnée (Lo) pour donner, par extrusion, des vésicules unilamellaires. Certaines de ces nouvelles formulations ont été fonctionnalisées de manière à libérer leur contenu en réponse à un stimulus externe. En incorporant des acides gras dérivés de l’acide palmitique possédant différents pKa, nous avons pu contrôler le pH auquel la libération débute. Un modèle mathématique a été proposé afin de cerner les paramètres régissant leur comportement de libération. En incorporant un amphiphile sensible à la lumière (un dérivé de l’azobenzène), les liposomes formés semblent répondre à une radiation lumineuse. Pour ce système, il serait probablement nécessaire de tracer le diagramme de phase du mélange afin de contrôler la photo-libération de l’agent encapsulé. Nous avons aussi formulé des liposomes contenant un amphiphile cationique (le chlorure de cétylpyridinium). En tant que nanovecteurs, ces stérosomes montrent un potentiel intéressant pour la libération passive ou contrôlée de principes actifs. Pour ces systèmes, nous avons développé un modèle pour déterminer l’orientation des différentes molécules dans la bicouche. La formation de ces nouveaux systèmes a aussi apporté de nouvelles connaissances dans le domaine des interactions détergents-lipides. Aux nombreux effets du cholestérol (Chol) sur les systèmes biologiques, il faut ajouter maintenant que les stérols sont aussi capables de forcer les amphiphiles monoalkylés à former des bicouches. Cette nouvelle propriété peut avoir des répercussions sur notre compréhension du fonctionnement des systèmes biologiques. Enfin, les amphiphiles monoalkylés peuvent interagir avec la membrane et avoir des répercussions importantes sur son fonctionnement. Par exemple, l'effet antibactérien de détergents est supposé être dû à leur insertion dans la membrane. Cette insertion est régie par l'affinité existant entre le détergent et cette dernière. Dans ce cadre, nous avons voulu développer une nouvelle méthode permettant d'étudier ces affinités. Nous avons choisi la spectroscopie Raman exaltée de surface (SERS) pour sa sensibilité. Les hypothèses permettant de déterminer cette constante d’affinité se basent sur l’incapacité du détergent à exalter le signal SERS lorsque le détergent est inséré dans la membrane. Les résultats ont été comparés à ceux obtenus par titration calorimétrique isotherme (ITC). Les résultats ont montré des différences. Ces différences ont été discutées. / Liposomes are spherical structures formed by the self-assembly of amphiphilic molecules to form bilayers. The bilayer separates the interior volume of the liposome from the external milieu, as do cellular membranes. Liposomes are cellular membrane models and are used to study biological processes that occur in relation with the membrane (molecular transport across the membrane, surface charge effects, interactions between the lipid matrix and other molecules, etc.). Because they can encapsulate an aqueous solution in their interior volume, they are also used as nanovectors of active agents. We have formulated non-phospholipid liposomes enriched in sterol that we have named sterosomes. These sterosomes are composed of approximately 30 % of monoalkylated amphiphiles and around 70 % of sterols (cholesterol, Chol, and/or cholesterol sulfate, Schol). Under certain conditions, these mixtures are able to form a liquid ordered phase (Lo) and unilamellar vesicles by extrusion. Some of these new formulations were functionalized in order to release their content in response to an external stimulus. By incorporating fatty acids (palmitic acid derivatives) with different pKas, we were able to control the pH at which the release starts. A mathematical model has been proposed in order to get insights on the parameters that control their release behavior. By incorporating a light-sensitive amphiphile (an azobezene derivative), liposomes seem to respond to an irradiation. For this system, it is probably necessary to plot the phase diagram of the mixture in order to control the photo-release of the encapsulated agent. We also have formulated liposomes containing a cationic amphiphile (cetylpyridinium chloride). As nanovectors, these sterosomes show an interesting potential for passive or active agent controlled release. For these systems, a model has been developed in order to study the orientation of the different molecules in the bilayer. The formation of these new formulations has also contributed to new knowledge in the detergent-lipid interaction field. Added to the numerous known effects of cholesterol (Chol) on biological systems, we must now add that sterols are also able to force monoalkylated amphiphiles to form bilayers. This new property can have an impact on our comprehension of biological system functioning. Finally, monoalkykated amphiphiles can interact with the membrane and have a negative impact on its functioning. For example, the antibactericidal effect of detergents is supposed to be due to their insertion in the membrane. This insertion is related to the affinity between the detergent and the membrane. Within this field, we wanted to develop a new method to investigate detergent-membrane affinities. We chose surface enhanced Raman Spectroscopy (SERS) due to its sensitivity. Hypotheses allowing the determination of affinity constants are based on the incapability of the detergent to enhance the SERS signal when the detergent is inserted in the membrane. Results were compared to those obtanined bi isothermal titration calorimetry (ITC). Differences were found and are discussed.

Nombre de principes actifs rencontrent des problèmes liés à leur faible hydrosolubilité : mauvaise biodisponibilité, métabolisation désactivante, effets secondaires. Pour contourner ce problème, des polyélectrolytes amphiphiles aléatoires ont déjà été étudiés. S'ils ont amélioré la solubilité apparente de composés hydrophobes, ils étaient parallèlement toxiques ou non dégradables, donc non éliminables par l'organisme. Dans ce mémoire, nous présentons la synthèse de différentes malolactones substituées. La copolymérisation anionique par ouverture de cycle de ces lactones a permis d'obtenir une famille de polyanions amphiphiles aléatoires avec un taux d'hydrophobisation variable et contrôlé, et des chaînes latérales, aliphatiques ou aromatique, de différentes longueurs. Ces polymères augmentent la solubilité aqueuse apparente de composés hydrophobes. Lorsque le composé est cationique, une synergie entre interactions hydrophobes et électrostatiques a été mise en évidence. La solubilité apparente de molécules anti-infectieuses a ainsi pu être améliorée de plusieurs ordres de grandeur. Dans les conditions d'une administration intraveineuse (NaCl 9 g.L-1 et pH = 7,5), ces polymères forment préférentiellement des micelles intramoléculaires qui ne sont pas sensibles aux effets de dilution. Un tel système de transport de principes actifs ne produirait donc aucune libération prématurée. Ces polymères étant de plus dégradables, ils pourraient libérer le principe actif et seraient éliminables par l'organisme. Les polymères présentés dans ce manuscrit remplissent les principaux critères physico-chimiques pour former un système de transport de molécules actives. / Lots of drugs meet some problems because of their poor water-solubility : poor bioavailability, desactivating metabolization, side effects. To overcome these problems, some amphiphilic polyelectrolytes have already been studied. They increased the apparent water-solubility of hydrophobic compounds, but were toxic or not degradable, thus could not be eliminated from the body. In this work, we describe the synthesis of various substituted malolactones. Anionic ring opening copolymerization of these lactones yielded random amphiphilic polyanions with varying and controlled hydrophobization ratio and aliphatic and aromatic side chains with different lengths. These polymers increase the apparent water-solubility of hydrophobic compounds. A synergy between hydrophobic and electrostatic interactions has been demonstrated when the compound is cationic. The apparent solubility of anti-infectious drugs could thus be increased by several orders of magnitude. Under intravenous injection conditions (NaCl 9 g.L-1 and pH = 7,5), these polymers form preferentially intramolecular micelles, which are not sensitive to dilution effects. As a consequence, such a drug transport system would yield no premature release. Being also degradable, these polymers could release the drug and be eliminated from the body. They meet all main physico-chemical criteria to become a drug transport system.

Dans le but d’approfondir les connaissances fondamentales entre la structure des polymères associatifs intramoléculaires (polysavons) et leurs propriétés physico-chimiques en milieux aqueux, trois nouvelles familles de polymères amphiphiles cationiques ont été synthétisées par deux méthodes complémentaires permettant une grande variabilité de structure. Les polymères obtenus sont des poly(méth)acrylamides en peigne avec des groupes latéraux de type ammonium quaternaire portant une chaîne alkyle de taille variable. Une étude du comportement physico-chimique de ces polymères en solution, par viscosimétrie et spectroscopie de fluorescence avec deux sondes aux caractéristiques complémentaires, montre qu’ils présentent des propriétés de polysavons qui varient progressivement avec la structure des polymères amphiphiles étudiés, notamment la longueur de la chaîne alkyle latérale, la taille de l’espaceur entre les deux sites polaires amide et ammonium quaternaire et la masse molaire moyenne en nombre. En parallèle, la tensiométrie a montré que ces polyamphiphiles ont une très faible activité à l’interface eau/air confirmant la prédominance de l’effet hydrophobe, alors que les modèles moléculaires correspondants présentent d’excellentes propriétés tensio-actives. Des films de Langmuir ont ensuite été réalisés dans le cadre de la première étude de cette importance sur des polyamphiphiles cationiques. Dans ce domaine également, la grande variabilité de structure des polymères a permis des observations originales et de dégager de nouvelles relations entre la structure du polymère et les caractéristiques des isothermes de compression obtenues / In order to improve the fundamental knowledge of the relationships between the chemical structure of intramolecular associative polymers (polysoaps) and their physical chemical properties in aqueous media, three new families of cationic amphiphilic polymers were obtained by complementary methods offering great structure variability. The corresponding polymers were comb poly(meth)acrylamides with pendant ammonium groups with alkyl side chains of variable lengths. A first investigation of their physical chemical behaviour in aqueous solutions, by viscometry and fluorescence spectrometry with two complementary fluorescent probes, showed that they displayed polysoap properties which varied progressively with their chemical features, in particular the length of the alkyl side chain, the size of the spacer between the two polar amide and ammonium groups and the polymer molecular weight. Tensiometry confirmed the prevailing of the hydrophobic effect by showing that these polymers displayed a very weak activity at the water/air interface although the corresponding molecular models showed excellent tensio-active properties. Langmuir’s films were eventually obtained in the first study of this importance on cationic amphiphilic polymers. Here again, the great structural variability enabled original observations and new structure/properties relationships were obtained for the corresponding compression isotherms

La thèse présentée décrit la préparation et l’étude d’auto-assemblages élaborés à partir de conjugués amphiphiles Tat-b-poly(triméthylène carbonate) (Tat-b-PTMC) doués de propriétés d’internalisation cellulaire conférées par le segment peptidique Tat. L’objectif principal de ces travaux était d’établir et de comprendre les liens entre la structure macromoléculaire, les caractéristiques colloïdales et l’activité biologique de ces systèmes. Les efforts de précision moléculaire et de caractérisation fournispour la synthèse des chimères Tat-b-PTMC a permis de corréler finement leurs structures chimiquesaux paramètres physico-chimiques des nanoparticules obtenues. Grâce à une approche expérimentale transverse combinant des études de biologie cellulaire et de biophysique, le mécanisme d’interaction in vitro de ces nanoparticules avec les cellules HeLa a pu être en partie élucidé. Enfin, un camouflage électrostatique pH-sensible a été mis au point pour tenter de moduler leur activité et d’augmenter leur sélectivité vis-à-vis de l’environnement tumoral. / This thesis work deals with preparation and study of cell-penetrating self-assemblies from amphiphilicpolymer-b-peptide Tat-b-poly(trimethylene carbonate) conjugates. Tat-b-PTMC chimeras withtunable hydrophilic fractions were synthesized, thoroughly characterized and self-assembled inaqueous buffer into size-tunable, highly monodisperse core-shell nanoparticles, presenting a full Tatcorona. Their physico-chemical profiles were assessed by complementary imaging (AFM, TEM) andscattering techniques (multiangle DLS, SANS) and correlated with their molecular architectures.Their transduction ability in vitro on HeLa cells and interaction mode with phospholipid membraneswere studied with a view to correlate their physico-chemical profiles with their biological properties.This interdisciplinary approach partially shed light on the interactions at play in the cellular uptakeprocess. With the ultimate goal of improving pharmacological characteristics, we finally endeavoredto develop an ON/OFF PEGylation strategy to harness the cell penetrating power of thosebiomacromolecular self-assembled systems.

Cette thèse présente un travail d?élaboration et de caractérisation de surfaces hétérogènes contrôlées afin d?étudier l?effet des hétérogénéités sur les propriétés de mouillage. Ces surfaces sont obtenues par la technique de Langmuir-Blodgett à partir du mélange de deux molécules amphiphiles différentes. Ces molécules ont été choisies pour leurs propriétés de mouillage différentes : la première est un acide gras à longue chaîne tandis que la seconde est une molécule à chaîne hydrophobe partiellement fluorée.<br />Dans un premier temps, les films mixtes sont caractérisés à l?interface eau-air (films de Langmuir). Afin de déterminer la nature des interactions entre les constituants, les films mixtes ont été étudiés à différentes échelles en utilisant différentes techniques expérimentales. Les résultats montrent que le système présente une séparation de phase complète quelle que soit la fraction molaire de l?un des constituants et dès les basses pressions de surface. Des domaines circulaires d?acide sont mis en évidence.<br />Les films sont ensuite transférés sur substrat solide. Pour obtenir un bon ancrage des films, les paramètres de transfert ont été adaptés. L?arrangement moléculaire au sein des films a été déterminé de façon précise par diffraction X sous incidence rasante, notamment par variation de l?angle d?incidence des photons sur l?échantillon de façon à pénétrer plus ou moins dans le film. Les films ont également été imagés par microscopie à force atomique, ce qui permet de déterminer l?état des surfaces et notamment l?absence de défauts. De la même façon qu?à la surface de l?eau, des domaines circulaires d?acide sont observés. Ces domaines coexistent avec une phase continue qui présente une structure labyrinthique attribuée à une réorganisation moléculaire lors du transfert.<br />Nous avons ainsi obtenu un système bien adapté à l?étude des propriétés de mouillage de surfaces inhomogènes puisqu?il présente deux phases séparées possédant chacune des propriétés différentes.

Nous nous intéressons aux effets électrostatiques induits dans un système amphiphile neutre (constitué de triton X-100 et d'octanol en solution dans l'eau) faiblement dopé par un tensioactif ionique, le chlorure de cétylpyridinium. La principale méthode expérimentale utilisée est la diffusion des neutrons aux petits angles, complétée par des mesures en diffusion de lumière et en conductimétrie. Lorsqu'on dope le système avec de faibles quantités de tensioactif ionique, on observe de nouvelles morphologies: i) de très petites vésicules unilamellaires à grande dilution et ii) de grandes vésicules multilamellaires à concentration modérée. Nous avons mesuré l'évolution du rayon des vésicules unilamellaires en fonction des paramètres expérimentaux en modélisant quantitativement les spectres de diffusion des neutrons. D'autre part nous avons caractérisé l'ensemble des agrégats autres que vésicules.<br /><br />Nous proposons un modèle thermodynamique quantitatif permettant de décrire la phase de vésicules. Il repose sur une résolution numérique de l'équation de Poisson-Boltzmann dans une cellule de Wigner-Seitz. Les prédictions sont en très bon accord avec les résultats expérimentaux.

Le défi majeur de la thérapie génique à base de siARN est sa délivrance sûre et efficace. Récemment, notre groupe a mis au point des dendrimères amphiphiles comme vecteurs robustes et efficaces de délivrance non-virale de siARN, qui combinent les avantages de délivrance des vecteurs lipidiques et polymèriques. J’ai effectué au cours de ma thèse de doctorat une analyse de la relation structure/activité (SAR) d'une série de dendrimères comportant des queues hydrophobes de différentes longueurs. Nos résultats démontrent qu’un équilibre optimal entre la longueur de la chaîne alkyle hydrophobe et la partie hydrophile dendritique joue un rôle crucial sur leur capacité d’auto-assemblage, ainsi que sur leur activité de transport des siRNA. En outre, en combinant bola-amphiphiles et nos dendrimères amphiphiles, nous avons développé un nouveau dendrimère bola-amphiphile dont nous avons étudié les propriétés d’auto-assemblage et l'efficacité de transport du siARN correspondant. Ce dendrimère bola-amphiphile particulier a été en mesure de réagir à des espèces réactives de l'oxygène pour la délivrance spécifique, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour la conception de vecteurs stimuli-déclencheurs pour siARN ciblés. Enfin, nous avons étudié l’«effet d'éponge à protons» des vecteurs dendritiques amphiphiles à l'aide de la technique du film Langmuir en monocouche. Nos résultats ont prouvé le gonflement des vecteurs dendritiques amphiphiles par protonation, offrant ainsi des données expérimentales permettant de soutenir sans ambiguïté l’hypothèse de l'«effet d'éponge à protons». / A key challenge in RNAi-based gene therapy is the safe and effective siRNA delivery. Recently, our group has established amphiphilic dendrimers as robust and effective nonviral delivery vectors for siRNA, which combine the beneficial delivery features of both lipid and dendritic polymer vectors while overcoming their shortcomings.With the desire to understand the underlying mechanism of amphiphilic dendrimers for efficient delivery, I performed a structure/activity relationship (SAR) analysis of a series of dendrimers featuring hydrophobic tails of different lengths during my PhD thesis. We systematically investigated these dendrimers for their self-assembling characters and their capacities for both binding and delivery of siRNA. Our results demonstrate that an optimal balance between the hydrophobic alkyl chain length and the hydrophilic dendritic portion plays a crucial role in the self-assembly and the delivery activity towards siRNA.Furthermore, we developed a novel bola-amphiphilic dendrimer by combining bola-amphiphiles and our amphiphilic dendrimers and studied their self-assembly properties and the corresponding siRNA delivery efficiency. This peculiar bola-amphiphilic vector was able to respond to reactive oxygen species for specific delivery, opening a new perspective for the design of stimuli-trigged vectors for targeted siRNA delivery.Finally, I studied the “proton sponge effect” of the amphiphilic dendrimer vectors using the Langmuir monolayer film technique. Our results gave direct evidence of swelling of the amphiphilic dendrimers upon protonation, offering unambiguous experimental data to support the “proton sponge effect”.

Les dendrimères sont très prometteurs du fait de leur structure unique et de leur multivalence. Cependant, leur synthèse souffre de problèmes de défauts de structure et de présence de produits secondaires très similaires. Des approches synthétiques alternatives sont donc fortement désirées. L'objectif de ma thèse consiste à explorer la synthèse sur support solide et l’approche d'autoassemblage pour la préparation de dendrimères.La première partie de ma thèse se concentre sur la synthèse de dendrimères en phase solide. Nous avons tout d'abord développé une méthode de synthèse pour les dendrimères poly(amidoamines) basée sur la chimie des peptides. Nous avons ensuite construit une petite bibliothèque de dendrimères de type triazine en faisant varier la taille et la terminaison des dendrimères pour créer une variété de dendrimères. Nous avons aussi tenté de synthétiser des dendrimères poly(aminoesters) bien que nous n'ayons pu les obtenir du fait du caractère labile de ces dendrimères.La deuxième partie de ma thèse vise à appliquer l’approche d'autoassemblage pour la construction de dendrimères supramoléculaires comme théranostiques combinant l'imagerie et la thérapie. Nous avons synthétisé un petit dendrimère amphiphile portant DOTA pour chélater le Gd (III). Ce dendrimère est capable de s'autoassembler en supramolécule et d’encapsuler l’agent anticancéreux doxorubicine, pour construire des agents théranostiques à base de dendrimères multivalents.L’ensemble de ma thèse se consacre au développement de stratégies en phase solide et de l'autoassemblage pour construire des dendrimères pour les applications dans les domaines biomédicaux et des matériaux. / Dendrimers hold great promise for wide applications thanks to their unique structural architecture and multivalent cooperativity. However, dendrimer synthesis often suffers from structural defects caused by incomplete reactions and difficulties associated with purification. Consequently, alternative synthetic approaches to overcome the limitations of current dendrimer synthesis are in high demand.My first PhD project mainly focuses on establishing novel strategies and methodologies for solid-phase dendrimer synthesis with advantages of convenient complete synthesis and easy purification procedures. We first developed a new and concise solid-phase synthesis of PAMAM dendrimers based on the adoption of peptide synthesis chemistry. We then constructed a small library of triazine dendrimers varying in generations and surface groups with a view to rapidly synthesizing dendrimers with structural diversity. We also strived to synthesize poly(aminoester) dendrimers although we had difficult to get it thorough.My second PhD program aims to apply the self-assembly approach for constructing supramolecular dendrimer theranostics. A small DOTA-conjugated amphiphilic dendrimer with Gd(III)-chelation was synthesized and self-assembled into supramolecular nanomicelles to encapsulate the anticancer drug doxorubicin. The obtained system constitutes a multivalent nanotheranostic to combine imaging purpose with therapeutic utility.In summary, my PhD program mainly contributes to elaborating strategies for dendrimer synthesis using both solid-phase method and self-assembly approach in the view to realizing and broadening their applications in the arenas of biomedical and material sciences.

L’originalité du manuscrit de thèse est basée sur une preuve de concept selon laquelle il peut être possible de générer IN SITU des matériaux plaquettaires au sein même d’une matrice polymère à renforcer. Cette approche est basée sur une nouvelle voie de préparation de matériaux hybrides à base d’hydroxydes lamellaires. Cette méthode combine une voie de synthèse par polyol et la génération IN SITU de plaquettes inorganiques, en présence d’oligomères BOLA à caractère amphiphile. La voie polyol consiste en l’hydrolyse en milieu alcoolique d’un ou de plusieurs sels acétate métalliques comme précurseur, en vue de former les phases LSH et HDL suivantes, LSH-Zn, LDH-Zn2Al ;-LiAl2. Les BOLA possèdent des segments téléchéliques composés de chaînes hydrophobes terminées par deux groupes anioniques hydrophiles, l’ensemble est neutralisé par un cation ammonium. L'impact de la voie de synthèse IN SITU, les systèmes plaquettaires choisis ainsi que les contre-ions organiques à partir de la morphologie des phases hybrides obtenues, est étudié en comparaison aux mélanges physiques correspondants (EX SITU). Ce manuscrit présente une étude structurale des différents nanocomposites formés ; par le biais d’analyses DRX, complétées par du SAXS (ligne de lumière SWING à Soleil) et de l’imagerie MET. Des bilans matière sur les différentes synthèses IN SITU sont aussi réalisés pour déterminer les rendements de formation et taux de conversion des précurseurs en matériaux lamellaires. Concernant l’approche EX SITU ; les chaines polymère diffusent entre les plaquettes inorganiques, ceci principalement lié à une réaction d’échange entre les anions acétate des phases lamellaires et les fonctions carboxylates des chaines polymère, conservant l’intégrité des feuillets à par un processus topotactique. L’efficacité du processus d’intercalation a été trouvée décroissante suivant LDH-Zn2Al > LDH- LiAl2 >> LSH-Zn. Dans le cas du LSH-Zn, un ensemble stratifié à plusieurs échelles a été observé alliant charpente inorganique initiale intercalé acétate et une partie diffusée du BOLA, conduisant à une structuration dite biphasique. Contre intuitivement, dans le cas des HDL, la voie EX SITU, basée sur la réaction topotactique d'échange, et la voie IN SITU, basée sur la réaction de templating ont donné dans de nombreux cas des résultats similaires en terme d'états de dispersion, et ceci indépendamment du polymère ou du BOLA utilisé ainsi que de la composition des plaquettes. L’observation de plaquettes isolées LSH-Zn, n’a jamais été reportée dans la littérature, ce qui rend alors le processus de synthèse polyol/IN SITU intéressant pour l’obtention d’état de dispersion exfolié pour ce type de particules. La combinaison polyol/IN SITU permet la génération de plaquette LSH ou LDH de taille latérale comprise entre 10 à 200 nm. Cependant, les plaquettes générées se sont révélées poreuses, un inconvénient pour les propriétés de type barrière. Ce résultat ouvre toutefois des perspectives nouvelles en intégrant ces plaquettes 2D poreuses avec des particules de type 1D pour une approche en architecture « tectonique ». / Layered particle based nano-composites have recently been shown to impart stone impact resistance to automotive coatings by making use of polymer intercalated Layered Double Hydroxide (LDH) platelets in a variety of different film morphologies. However the LDH particles used were obtained via coprecipitation of the metal salts in the presence of small organic anions in order to render the Layered Hydroxide particles organophilic and to facilitate the intercalation of carboxylate group bearing matrix polymers. Thus anion exchange in the course of colloidal processing and during film formation leads to the release of ionic species which may deteriorate the coatings barrier function. In order to circumvent objectionable counter ions (involved in the synthesis and the coatings formulation), a novel preparation route for layered hydroxide based hybrid phases has been here investigated combining the polyol route with the IN SITU generation of inorganic platelets, in the presence of amphiphilic polymer as well as bola-amphiphiles. The polyol route consists in hydrolysis in an alcoholic medium containing acetate metal cation as precursor(s), to yield LDH (Zn2Al, LiAl2 cation composition) or LSH-Zn (Layered Single Hydroxide). Bola amphiphile descripts as being some hydrophobic polymer segment-telechelic-chains terminated by two anionic hydrophilic end groups, using of volatile ammonium cation as counter ion. The impact of both process conditions as well as the chosen system with regard to the metal hydroxide framework and the organic counter ions on the morphology of the obtained hybrid phases are presented, discussed and compared to corresponding physical mixture. For the EX SITU approach, the diffusion of large cumbersome polymers or amphiphilic bolas between the inorganic platelets was found to be efficient, mostly driven by an anion exchange reaction between interleaved acetate anions and carboxylate functions of the molecular backbones, and keeping intact the inner-sheet integrity through a topotactic process. The efficiency of the intercalation process was found decreasing to range as LDH-Zn2Al > LDH-LiAl2 >> LSH-Zn, more or less regardless of the guest organic species. Aggregation may happen and cannot be discarded especially when using LiAl2 type platelets and non-neutralized bola. In particular with LSH-Zn, a multi stratified assembly has been observed combining acetate pristine structure and partly bola diffused structure, leading to a biphasic structure, aggregated and intercalated. To the best of our knowledge, observation of LSH-Zn single platelets has never been reported, making of the combined process Polyol/IN SITU an interesting new route in reaching exfoliation. Indeed, it yields to the generation of platelets either LSH or LDH of lateral size ranging between 10 up to 200 nm. However, the platelets were found to be porous; it is considered as a drawback for barrier properties. It is our belief that such porosity may open new insights in “tectonic” architecture by intertwining 2D and 1D-type filler. Rather counter intuitively, EX SITU based on topotactic exchange reaction matches the IN SITU templating reaction in many cases as a function of the dispersion state regardless of the polymer or bolas as well as the platelets cation composition.

Les copolymères à blocs amphiphiles s’auto-assemblent en solution aqueuse grâce à l’association de leurs segments hydrophobes. Les nanoparticules formées à partir de copolymères biocompatibles et biodégradables tels que les poly(hydroxyalkanoates) (PHAs) sont particulièrement attractives pour la conception de systèmes à libération prolongée de principes actifs. La relation entre la composition/structure chimique du copolymère, ses propriétés d’auto-assemblage et ses effets sur les cellules in-vitro doit être étudiée. Des copolymères à blocs poly(acide malique)-b-poly(3-hydroxybutyrate) (PMLA-b-PHB), PMLA-b-PHB-b-PMLA et poly(triméthylène carbonate)-b-poly(acide-malique) (PTMC-b-PMLA) ont été synthétisés par polymérisation par ouverture cycle (ROP) des monomères correspondants, suivie d’une hydrogénolyse. Une gamme de copolymères bien définis, caractérisés par spectroscopie RMN 1H, 13C{1H}, HSQC, HMBC, et DOSY, par analyses SEC, DSC, TGA, et mesure des angles de contact, présentant des balances hydrophile/hydrophobe modulables, a été obtenue grâce au control précis de la fraction hydrophile f (11-82%). Des auto-assemblages modulables ont été formés par nanoprécipitation des copolymères en l’absence d’agent tensio-actif. De larges agrégats ainsi que des micelles cœur-couronne (Rh = 16-335 nm) ont été obtenus en fonction du copolymère utilisé (dibloc vs. tribloc). Des micelles stables pendant 10 jours à 37 °C en solution aqueuse ont été obtenues pour les copolymères avec f allant jusqu’à 50%. Les copolymères PMLA-b-PHB et PTMC-b-PMLA n’ont pas révélé de toxicité aigüe in-vitro. De plus, l’utilisation du PHB a avantageusement permis de diminuer la captation des nano-objets par les macrophages et d’augmenter la captation par les cellules hépatiques. / Amphiphilic block copolymers are able to form self-assembled systems in aqueous solution by association of their hydrophobic segments. Nanoparticles formed from biodegradable and biocompatible polymers such as poly(hydroxyalkanoate) copolymers are particularly attractive for drug delivery applications. The relationship between the chemical structure/composition of the macromolecule, its self-assembly properties and its effect on cells in-vitro has to be studied.The synthesis of poly(-malic acid)-b-poly(3-hydroxybutyrate) (PMLA-b-PHB), PMLA-b-PHB-b-PMLA, and poly(trimethylene carbonate)-b-poly(-malic acid) (PTMC-b-PMLA) was established through the ring-opening polymerization (ROP) of the corresponding monomers followed by hydrogenolysis. A range of well-defined copolymers characterized by 1H, 13C{1H}, HSQC, HMBC, DOSY NMR spectroscopy, SEC, DSC, TGA, contact angle analyses, with tunable hydrophilic/hydrophobic balance were thus obtained through the precise control of the hydrophilic weight fraction f (11-82%). Tunable self-assembled systems were obtained by nanoprecipitation of the amphiphilic PHA-based copolymers without the use of a surfactant. Large aggregates and core-shell micelles (Rh = 16-335nm) were obtained depending on the polymer topology. PHB-based copolymers with f up to 50% formed highly stable micelles at 37 °C over a period of 10 days in aqueous solution. PMLA-b-PHB as well as PTMC-b-PMLA copolymers revealed no acute in-vitro cytotoxicity. The use of PHB as hydrophobic segment enabled to minimize the non-specific scavenging by macrophages cells while the cellular uptake by hepatocytes was favored.