O ritonavir (RTV) é um anti-retroviral, inibidor da protease do VIH, produzido nas formas farmacêuticas cápsula e solução oral sob o nome comercial Norvir® (Abbott). Levando-se em consideração que o RTV está sendo sintetizado no Brasil e que não existem métodos oficiais para o seu doseamento na forma farmacêutica cápsula, faz-se necessário o desenvolvimento e validação de métodos para assegurar a qualidade do produto acabado. Deste modo, o objetivo deste trabalho foi a validação de métodos analíticos para o controle qualitativo e quantitativo do RTV matéria-prima e cápsulas, assim como a realização de estudo preliminar para avaliar a estabilidade da matéria-prima. A identificação e caracterização do fármaco e seus polimorfos (forma I e II) foi realizada através da análise do ponto de fusão, calorimetria exploratória diferencial (DSC), rotação específica, métodos espectrofotométricos na região do infravermelho (IV) e do ultravioleta (UV), cromatografia em camada delgada (CCD) e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), microscopia óptica (MO) e eletrônica de varredura (MEV), além da difração de raios-X. Para a determinação quantitativa foram validados, segundo normas da International Conference on Harmonization (ICH), os métodos de espectrofotometria na região do UV, ordem-zero e segunda derivada (UV-D2), e CLAE. A análise estatística demonstrou equivalência entre os métodos CLAE / UV para a determinação do teor da matéria-prima e entre os métodos CLAE / UV-D2 para a determinação do RTV nas cápsulas. No estudo preliminar de estabilidade térmica e fotoestabilidade, a matéria-prima foi submetida à temperatura de 60 °C por 30 dias e permaneceu sob luz branca por até 15 dias respectivamente. A CLAE foi o método empregado na análise do teor e pureza das amostras submetidas às degradações, sendo que os resultados demonstraram a estabilidade da matéria-prima nas condições testadas, não havendo redução significativa do teor do fármaco nem aparecimento de potenciais produtos de degradação. / Ritonavir (RTV) is a HIV-protease inhibitor, available as capsule and oral solution (Norvir®). Considering that the drug has been produced in Brazil and there are no official methods to quantify RTV capsules, it became necessary the development and validation of methods for ensuring the quality of pharmaceutical formulations. The objective of this work was the validation of these analytical methods for the qualitative and quantitative analysis of RTV bulk substance and capsules. A preliminary studie of stability was also performed. RTV identification and polymorphs I and II characterization were performed by using several techniques such as: melting point, differential scanning calorimetry (DSC), optical rotation, infrared (IR) and ultraviolet (UV) spectrophotometry, thin-layer chromatography, high performance liquid chromatography (HPLC), optical and scanning electron microscopy, and powder X-ray diffraction. The HPLC, zero-order UV spectrophotometric and second-derivative UV spectrophotometric (UV-D2) methods were validated according to the International Conference on Harmonization (ICH) guidelines for the quantitative determination of RTV bulk substance and capsules. The statistics analysis showed that HPLC / UV methods were equivalent to assay bulk substance and HPLC / UV-D2 methods were equivalent to assay capsules. The preliminary studies of thermal and photostability were conducted by exposing RTV samples at 60 °C during 30 days and under fluorescent lamp during 15 days. The developed HPLC method was used to assay the drug and detect its potential degradation products. The results showed that the RTV bulk substance was stable and there was no evidence of its degradation, under the established conditions.

Kaletra® (lopinavir e ritonavir) é uma combinação fixa de dois inibidores da protease do vírus da imunodeficiência humana (VIH) indicada para o tratamento da infecção pelo VIH em associação com outros anti-retrovirais. Esta classe de fármacos inibe a protease do VIH evitando a clivagem da poliproteina gag-pol, levando à produção de vírus imaturos, incapazes de infectar outras células. Este trabalho teve como objetivo estabelecer o perfil de dissolução in vitro baseado nos dados in vivo, avaliar a estabilidade térmica do lopinavir e do ritonavir cápsulas, determinar a cinética de reação, isolar e identificar os principais produtos de degradação do ritonavir. Método por CLAE indicativo de estabilidade foi desenvolvido e validado para a quantificação do lopinavir e do ritonavir cápsulas. Método alternativo por espectrometria derivada também foi desenvolvido. Os resultados demonstraram uma correlação nível A entre o perfil de dissolução in vitro e a absorção in vivo nas condições propostas. O método por CLAE para a quantificação desta associação demonstrou ser específico, linear exato, preciso e robusto. O teste t demonstrou que houve diferença significativa entre o método CLAE e UV derivada. Os estudos de estabilidade térmica demonstraram que o lopinavir foi estável nas condições testadas enquanto que o ritonavir foi sensível ao calor, seguindo uma cinética de degradação de primeira ordem. De acordo com os resultados da RMN os principais produtos de degradação do ritonavir são os compostos de fórmula molecular C33H45N5O5S e C25H33N3O6. / Kaletra® (lopinavir and ritonavir) is a combination of two human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors indicated as part of a multi drug therapy along with other antiretroviral agents. This class of drugs inhibits the HIV protease preventing cleavage of the gag-pol polyprotein, reducing the probability of viral particles reaching a mature, infectious state. The objective of this work was: to establish the in vitro dissolution profile based on in vivo data; to determine their thermal stability in the dosage form; to determine their kinetics of degradation and to isolate and identify their major products of degradation. A stability indicating method was developed and validated for simultaneous quantitation of both drugs in Kaletra®, using liquid chromatography. An alternative method using UV-derivative spectrometry was also proposed. The result showed a level A correlation between the in vitro dissolution profile and in vivo absorption under the proposed conditions. The LC method was fully validated and have shown to be stability indicating. The UV-derivative method showed not to be equivalent (t-test) to the LC method. Thermal stability studies have shown that lopinavir was very stable under the conditions tested while ritonavir was sensitive to heat, following a first order degradation kinetic. According to NMR results ritonavir the main degradation products have the molecular formula C33H45N5O5S and C25H33N3O6.

O presente trabalho visa desenvolver micropartículas na forma farmacêutica pó inalatório contendo levodopa, um fármaco empregado no tratamento da doença de Parkinson. As micropartículas foram preparadas pela técnica de secagem por aspersão utilizando os polímeros ácido hialurônico, quitosana e hidroxipropilmetilcelulose. Desenvolveu-se método analítico indicativo de estabilidade por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) para o controle de qualidade da formulação, bem como, estudos preliminares de estabilidade e determinação da cinética de fotodegradação. Utilizou-se coluna analítica ACE® RP-18 com tampão fosfato monobásico 0,01 M, ajustado a pH 3,0 como fase móvel, com vazão de 1,0 mL/min e detecção em 280 nm. A linearidade foi obtida na faixa de concentração de 10-60 μg/mL (r2=0,9999) (α=5%). Os limites de quantificação e detecção foram 208 ng/mL e 46,8 ng/mL, respectivamente. Os excipientes e produtos de degradação não apresentaram interferência na eluição da levodopa. Resultados adequados foram encontrados para repetibilidade, precisão intermediária (<2% DPR), exatidão e robustez. Os resultados de recuperação estiveram na faixa de 100,01% a 100,93%. A cinética de fotodegradação em solução frente à luz UVC indicou reação de segunda ordem. A caracterização da formulação demonstrou resultados satisfatórios em relação ao teor, diâmetro aerodinâmico, densidade, teor de umidade e morfologia. A formulação apresentou tamanho de partícula inferior a 16,2 μm e formato arredondado com estrutura oca. A densidade de compactação mostrou valores entre 0,06-0,08 g/cm3 e diâmetro aerodinâmico abaixo de 5 μm, sugerindo que os pós são apropriados para a deposição nas regiões mais profundas do pulmão. Além disso, realizou-se estudo de citotoxicidade pulmonar in vivo, o qual demostrou que a administração intratraqueal das micropartículas não induziu aumentos significativos dos indicadores de toxicidade pulmonar, em comparação ao grupo controle-positivo. Portanto, a avaliação da toxicidade aguda sugere que a liberação pulmonar de levodopa pode ser uma nova e promissora via de administração para este fármaco. / The aim of this study was to develop microparticles containing levodopa for pulmonary delivery, a drug used in the treatment of Parkinson´s disease. The microparticles were prepared by spray-drying using the polymers hyaluronic acid, chitosan and hydroxypropyl methylcellulose. A stability-indicating method was developed and validated for quality control by high performance liquid chromatography (HPLC), as well as, stability studies and photodegradation kinetics. The analytical column ACE® RP-18 was operated with 0.01 M monobasic potassium phosphate, adjusted to a pH value 3.0 as mobile phase, at a flow rate of 1.0 mL/min with detection wavelength at 280 nm. Linearity was obtained over the concentration range of 10-60 μg/mL (r2=0.9999) (α=5%). The quantification limit and detection limit were 208 ng/mL and 46.8 ng/mL, respectively. Excipient ingredients and resulting degradation products had no interference in the levodopa elution. Adequate results were found for repeatability, inter-day precision (<2% RSD), accuracy and robustness. The recovery results were in the range of 100.01% to 100.93%. The photodegradation kinetics in solution front to UVC light indicated the second-order reaction. The formulation showed satisfactory results for drug content, aerodynamic diameter, density, water content and morphology. The formulation presented particle size below 16.2 μm and spherical shape presenting a hollow structure. The tapped density ranged from 0.06-0.08 g/cm3 and an aerodynamic diameter smaller than 5 μm, suggesting that the powders are appropriated for deep lung deposition. Besides that, a cytotoxicity study in vivo was performed which showed that microparticles intratracheal administration did not induce significant increases of lung toxicity indicators compared with the positive control. Therefore, the acute lung toxicity evaluation suggests that pulmonary levodopa delivery could be a new and promising administration route for this drug.

Objetivos: os objetivos gerais deste trabalho foram desenvolver, validar e comparar métodos analíticos para caracterização e determinação quantitativa de vildagliptina (VLG) na forma farmacêutica comprimidos, assim como determinar a cinética de degradação do fármaco em condição de estresse. Métodos: método indicativo de estabilidade por cromatografia líquida de alta eficiência com detecção ultravioleta (CLAE-UV) foi desenvolvido e validado, conforme as normas da International Conference on Harmonisation (ICH). A cinética de degradação do fármaco foi determinada frente à hidrólise alcalina. A possível estrutura do produto de degradação majoritário, formado sob condições básicas, oxidativas e térmicas foi proposta de acordo com análises realizadas por espectrometria de massas (EM). Foi desenvolvido e validado, também, método por espectrofotometria ultravioleta derivada para quantificação do fármaco na forma farmacêutica. Resultados e Conclusões: o método de CLAE indicativo de estabilidade desenvolvido e validado demonstrou ser adequado para a quantificação da substância ativa na forma farmacêutica sem sofrer a interferência dos excipientes presentes na formulação e também na presença dos produtos de degradação. Os principais fatores extrínsecos que promoveram a degradação do fármaco foram: oxidação, hidrólise alcalina e temperatura. Determinou-se a cinética de degradação, sob condições alcalinas, como sendo de primeira ordem indicando, assim, que o processo de degradação é dependente da concentração de fármaco. O método por espectrofotometria UV derivada também se mostrou adequado para a quantificação de vildagliptina nos comprimidos. A comparação entre os métodos desenvolvidos não mostrou diferença estatística significativa demonstrando que ambos os métodos podem ser utilizados para determinação de vildagliptina no controle de qualidade dos comprimidos. / Objectives: the aim of the present work was to develop, validate and compare analytical methods to characterization and quantitative determination of vildagliptin (VLG) in tablet dosage form, as well as to determinate the degradation kinetics of the drug in a stress condition. Methods: stability-indicating method for the analysis of VLG by high performance liquid chromatography (HPLC) with ultraviolet detection was developed and validated according to the International Conference on Harmonisation (ICH) guidelines. The degradation kinetics of the drug under the alkaline hydrolysis was determined. The possible molecular structure of the major degradation product obtained under the stress studies by alkaline hydrolysis, oxidation and thermal degradation was predicted by mass spectrometry (MS) Results and Conclusions: The developed stability-indicating method was adequate to determine the active substance in the formulation even in the presence of the excipient ingredients in the formulation and, also, in the presence of the degradation products. The main extrinsic factors which promoted the drug degradation were: oxidation, alkaline hydrolysis and thermal degradation. The degradation kinetics was determined, under alkaline conditions, as first order showing that the process is dependent on the drug concentration. The derivative spectrophotometric method also was adequate to the quantification of vildagliptin in tablets. There was no statistical significant difference between the methods demonstrating that both methods can be used for the determination of vildagliptin in quality control of pharmaceutical tablets.

A combinação entre o delapril (DEL), um inibidor da enzima conversora de angiotensina e o manidipino (MAN), um antagonista dos canais de cálcio, produz um efeito anti-hipertensivo sinérgico, podendo ser considerado um ótimo tratamento para pacientes com hipertensão essencial leve e moderada. No presente trabalho foram desenvolvidos e validados métodos cromatográfico e eletroforético para avaliação simultânea de DEL e MAN em produto farmacêutico. As análises por cromatografia líquida em fase reversa (CL-FR) foram executadas utilizando coluna C8 (250 mm x 4,6 mm), mantida a 35 oC. A fase móvel foi constituída por acetonitrila e solução de trietilamina 0,3%, pH 3,0 (55:45; v/v), eluída na vazão de 1,2 mL/min com detecção a 220 nm. Paralelamente, desenvolveu-se método por eletroforese capilar, utilizando modo de separação por cromatografia eletrocinética micelar (MEKC) e ácido salicílico como padrão interno. Foi utilizado capilar de sílica fundida (comprimento efetivo de 72 cm) mantido a 35 °C, com solução eletrolítica composta de tampão borato 50 mM e dodecil sulfato de sódio (SDS) 5 mM, pH 9,0. Voltagem de 25 kV foi aplicada e a injeção foi de 50 mbar durante 5 s, com detecção a 208 nm. A especificidade e a capacidade dos métodos serem indicativos de estabilidade foram demonstradas através de estudos de degradação forçada dos fármacos e pela não interferência dos excipientes nas análises. Além disso, o desenho experimental Plackett-Burman foi utilizado para a avaliação da robustez, observando-se resultados adequados para ambos métodos. Os procedimentos foram validados de acordo com guias aceitos internacionalmente, observando-se resultados em uma faixa aceitável. Os métodos propostos foram aplicados com sucesso na determinação quantitativa simultânea de DEL e MAN em comprimidos, não havendo diferença significativa dos resultados (P>0,05), contribuindo, portanto, para aprimorar o controle da qualidade, assegurando a eficácia terapêutica. / The combination of delapril (DEL), an angiotensin converting enzyme inhibitor and manidipine (MAN), an antagonist of calcium channels, produces a synergic antihypertensive effect and may be regarded as an optimal antihypertensive drug treatment in mild to moderate essential hypertensive patients. The chromatographic and eletrophoretic methods for the simultaneous evaluation of DEL and MAN in pharmaceutical product were developed and validated in the present work. The reversed-phase liquid chromatography (RP-LC) method was carried out on a C8 column (250 mm x 4.6 mm i.d., 5 μm), maintained at 35 ºC. The mobile-phase consisted of acetonitrile and a solution of triethylamine 0.3% pH 3.0 (55:45; v/v), running at a flow rate of 1.2 mL/min, with detection at 220 nm. The capillary electrophoresis method was developed using the micellar electrokinetic chromatography (MEKC) as the separation mode, and salicylic acid as internal standard. The analysis were performed on a fused-silica capillary (effective length of 72 cm) maintained at 35 °C, with 50 mM of borate buffer and 5 mM of sodium dodecyl sulfate (SDS) at pH 9.0 as background electrolyte. The separation was achieved at 25 kV applied voltage and the injection was performed at 50 mbar for 5 s, with detection at 208 nm. The specificity and stability-indicating capability of the methods were demonstrated through forced degradation studies, which also show that there is no interference of the excipients in the analysis. Moreover, the Plackett- Burman experimental design was used for robustness evaluation, giving acceptable results for both methods. The procedures were validated according to Internationals guidelines, giving results within the acceptable range. Therefore, the proposed methods were successfully applied for the simultaneous quantitative analysis of DEL and MAN in the tablet dosage form, showing non-significant difference (P>0.05), contributing to improve the quality control and to assure the therapeutic efficacy.

Fosamprenavir cálcico é o estér de fosfato do inibidor de protease amprenavir, aprovado pelo FDA em 2003. Considerando que não existe monografia disponível para este fármaco em nenhum código oficial, o objetivo deste trabalho foi desenvolver métodos analíticos para o controle de qualidade do fosamprenavir em comprimidos. Após a extração e purificação do fármaco, a partir dos comprimidos, o mesmo foi caracterizado utilizando espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H, 13C e 31P e espectroscopia na região do infravermelho. Métodos por cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria na região do ultravioleta (UV), cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e eletroforese capilar (EC) foram utilizados para a análise qualitativa do fármaco no produto acabado. A determinação quantitativa foi realizada através do desenvolvimento e validação dos métodos por UV, CLAE e EC. Os métodos quantitativos e qualitativos descritos neste trabalho demonstraram ser adequados para a determinação do fosamprenavir nos comprimidos O ensaio de dissolução foi desenvolvido baseado em dados in vivo. Para esta formulação a melhor condição obtida foi: cestos a 75 rpm e 900 ml de HCl 0,01 M. Utilizando essas condições, uma correlação nível A foi estabelecida (R2= 0,984). A cinética de dissolução foi determinada utilizando métodos modelos-dependentes sendo o modelo de liberação proposto por Hixson-Crowell o mais adequado. O ensaio de dissolução foi validado e pode ser aplicado para avaliar o perfil de dissolução dos comprimidos contendo fosamprenavir. O estudo preliminar de estabilidade para os comprimidos contendo fosamprenavir frente a degradação ácida, alcalina, oxidativa, térmica e fotolítica mostrou a luz como o fator importante de degradação com uma cinética de primeira ordem. / Fosamprenavir calcium is the phosphate ester prodrug of the human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitor amprenavir. Fosamprenavir was first approved by the Food and Drug Administration (FDA) in 2003. There is no monograph available for this drug in any official code. Thus, the objective of this study was to validate analytical methods for quality control of fosamprenavir tablets. Due to the lack of fosamprenavir reference standard, it was necessary to extract the drug from the tablets. Characterization was carried out by 1H, 13C-ATP and 31P nuclear magnetic resonance (NMR) and infrared spectroscopy (IR). Methods using thin-layer chromatography, ultraviolet spectroscopy, high-performance liquid chromatography (HPLC) and capillary electrophoresis (CE) were performed for qualitative analysis. The quantitative determination was carried out through the development and validation of ultraviolet spectroscopy, HPLC and CE methods. The quantitative and qualitative methods described in this study demonstrated to be adequate to the determination of fosamprenavir in tablets. The dissolution test was developed based on in vivo data The dissolution conditions selected provided a significant linear relationship between fraction of drug absorbed versus fraction of drugs dissolved (R2= 0.984) and a level A IVIVC was established. The discriminatory power of the dissolution method was challenged. The kinetics of dissolution was determined using model-dependent methods. The dissolution profiles were better described by Hixson-Crowell model. The dissolution test was validated and can be used to evaluate the dissolution profile of fosamprenavir tablets. Forced degradation of fosamprenavir tablets after acid, alkaline, oxidative, thermal, photolytic conditions showed that light is the major concern. The photodegradation kinetics was determined, indicating a first order process.

O consumo lícito e ilícito de derivados anfetamínicos tem aumentado significativamente nos últimos anos, acentuando a necessidade de métodos analíticos adequados para a determinação dessas substâncias pelos laboratórios de toxicologia forense. Este trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de métodos cromatográficos para a análise simultânea de anfepramona (DEP), femproporex (FEM), metilfenidato (MPH), 4-bromo-2,5-dimetoxi-anfetamina (DOB) e 4-bromo-2,5-dimetoxi-fenetilamina (2-CB) em amostras não-biológicas. Foram desenvolvidos métodos de detecção por cromatografia a gás com detector de ionização de chama (CG/DIC), de confirmação por cromatografia a gás com detector de espectrometria de massas (CG/EM) e de detecção e quantificação por cromatografia líquida de alta eficiência com detector ultravioleta (CLAE/UV). Os derivados anfetamínicos estudados foram identificados e quantificados simultaneamente através do método CLAE/UV utilizando uma coluna C-18, comprimento de onda 206 nm e modo isocrático. DEP, FEM, MPH e DOB foram detectados simultaneamente por CG/DIC e CG/EM utilizando colunas capilares, sem derivatização e com um tempo de corrida inferior a 10 minutos. Os métodos desenvolvidos foram validados através da avaliação dos parâmetros de linearidade, especificidade, precisão, exatidão, limite de detecção, limite de quantificação e robustez. Os métodos desenvolvidos são de fácil execução, rápidos e adequados para a utilização na rotina laboratorial. / The consumption of both licit and illicit amphetamine derivatives has grown increasingly in recent years, emphasizing the need for analytical methods suitable for identification and quantification of these substances by forensic toxicology laboratories. This aim of this work was to develop and validate methods for the simultaneous chromatographic analysis of amfepramone (diethylpropione, DEP), fenproporex (FEM), methylphenidate (MPH), 4-bromo-2,5-dimethoxyamphetamine (DOB), and 4-bromo-2,5 dimethoxyphenetylamine (2-CB) in non-biological samples. Methods of detection by gas chromatography with flame ionization detector, (GC/FID), confirmation by gas chromatography with mass spectrometry detection (GC/MS), and detection and quantification by high performance liquid chromatography with ultraviolet detection (HPLC/UV) were developed. The amphetamine derivatives studied were identified and quantified simultaneously by HPLC/UV using a RP-C18, 206 nm wavelength and isocratic conditions. DEP, FEM, MPH and DOB were detected both by GC/FID and GC/MS using capillary columns, without derivatization and running times lower than 10 minutes. The validation parameters accessed were linearity, specificity, precision, accuracy, limit of detection, limit of quantification and robustness. The developed methods are easy to implement, fast and suitable for use in routine laboratory analysis.

Este trabalho objetivou o desenvolvimento e validação de métodos analíticos para determinação de ceftiofur pó para solução injetável e o estudo da fotoestabilidade do fármaco. Os métodos por cromatografia em camada delgada, cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), espectrofotometria no ultravioleta (UV) foram utilizados para análise qualitativa do fármaco na forma farmacêutica. A determinação quantitativa foi realizada através dos métodos cromatografia líquida de alta eficiência, espectrofotometria no ultravioleta e ensaio microbiológico método de difusão em ágar - cillindros em placas, delineamento 3x3, avaliando-se os parâmetros descritos pelas guias de validação. Os resultados obtidos através destes métodos foram comparados estatisticamente por ANOVA, que indicou não haver diferenças estatisticamente significativas entre os mesmos. Estudo preliminar da estabilidade do ceftiofur frente a degradação alcalina, ácida, oxidativa e fotolítica mostrou a oxidação, a temperatura, a luz e a condição alcalina como fatores importantes da degradação. O fármaco é instável às radiações UV-C, em maior grau, e UV-A (degradação menos intensa), em solução. A cinética de fotodegradação do ceftiofur sódico em solução aquosa demonstrou cinética de primeira ordem de reação. / The aim of this study was the development and validation of analytical methods to the determination of ceftiofur sodium in powder for injectable preparation and the photostability study of the drug after reconstitution of the pharmaceutical dosage form with injectable water. Thin-layer chromatography (TLC), high performance liquid chromatography (HPLC) and ultraviolet spectrophotometry (UV), methods were employed to the qualitative analysis of the drug in pharmaceutical formulation. The quantitative determination was performed through the validation of HPLC, UV spectrophotometry and microbiological assay 3x3 using the cylinder plate, evaluating the guidances validation parameters. The results obtained by three methods were compared by ANOVA, which indicated that they are equivalent. Preliminary study of ceftiofur through alkaline, acid, oxidative and fotolitic degradation shows sensibility to oxidation, light and alkaline medium. The drug is unstable to UV-C and UV-A radiations, both in solution, being the degradation on UV-C more intense. The photodegradation kinetics of ceftiofur sodium solutions show first-order kinetic of reaction.

O carbonato de lodenafila é um inibidor da fosfodiesterase tipo 5, desenvolvido no Brasil, o qual é um dímero formado por duas moléculas de lodenafila ligadas por uma ponte carbonato. Encontra-se disponível sob a forma de comprimidos. Não existe monografia disponível para este fármaco em nenhum código oficial. Assim, o objetivo do presente estudo foi desenvolver métodos analíticos para análise qualitativa e quantitativa do carbonato de lodenafila em comprimidos, avaliação da estabilidade frente à degradação forçada, contemplando a cinética de fotodegradação, identificação e estudo de citotoxicidade in vitro dos produtos de degradação majoritários e desenvolvimento do teste de dissolução baseado em dados in vivo. A caracterização da substância química de referência foi realizada através da faixa de fusão por calorimetria exploratória diferencial, métodos espectrofotométricos na região do infravermelho (IV) e do ultravioleta (UV), assim como espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H e 13C. Os métodos por cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria no UV, cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e eletroforese capilar (EC) foram utilizados para identificar o fármaco na forma farmacêutica. Os seguintes métodos de análise quantitativa do fármaco em comprimidos foram desenvolvidos e validados: método indicativo da estabilidade por CLAE, espectrofotometria na região do UV e EC. Todos cumpriram com os parâmetros descritos pelas guias de validação e não apresentaram diferença significativa na determinação do fármaco. A cinética de fotodegradação do carbonato de lodenafila apresentou cinética de primeira ordem. Dois produtos majoritários encontrados na fotodegradação foram identificados por cromatografia líquida de ultra eficiência acoplada à espectrometria de massas (CLUE-MS/MS) como ácido 4-etoxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-diidro- 1H-pirazol [4,3-d] pirimidina-5-il) benzenossulfônico e ácido 4-etoxi-3-(1-metil-7-oxo- 3-propil-6,7-diidro-1H-pirazol [4,3-d] pirimidina-5-il) benzenossulfínico. A avaliação da citotoxicidade in vitro indicou que a amostra de carbonato de lodenafila degradada não apresentou toxicidade. O teste de dissolução foi desenvolvido e validado utilizando como meio de dissolução 900 mL de HCl 0,1 M + lauril sulfato de sódio 1,5% (p/v), a 37 ± 0,5°C, pás a 25 rpm e quantificação por espectrofotometria no UV. O perfil de dissolução apresentou cinética de primeira ordem. De acordo com os resultados obtidos, todos os métodos propostos podem ser utilizados no controle de qualidade do carbonato de lodenafila. / Lodenafil carbonate is a PDE5 inhibitor developed in Brazil, which is a dimer formed by two lodenafil molecules linked by a carbonate bridge. It is currently available in tablets. There is no monograph available for this drug in any official code. Thus, the purpose of the present study was the development of analytical methods for qualitative and quantitative analysis of LC in tablets, evaluation of drug stability in forced degradation, comprising the determination of photodegradation kinetic, identification and in vitro cytotoxicity study of two major degradation products and develop a dissolution test based on in vivo data. The characterization of the reference chemical substance was performed by: melting range by differencial scanning calorimetry, infrared (IR) and ultraviolet (UV) spectrophotometry methods, as well as the 1H and 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy. The methods by thin-layer chromatography (TLC), UV spectrophotometry, high-performance liquid chromatography (LC) and capillary electrophoresis (CE) were used to identify the drug in pharmaceutical formulations. The following methods, applied to the assay of the drug in tablets were developed and validated: a stability-indicating HPLC method, UV spectrophotometry and CE. All of them met the criteria described by the validation guidelines and showed no significant statistically difference in the drug determination. The photodegradation kinetics of lodenafil carbonate showed firstorder kinetics. Two degradation products found by photodegradation were identified by ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (UPLCMS/ MS) as 4-ethoxy-3-(1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4,3- d]pyrimidin-5-yl)-benzenesulfonic acid and 4-ethoxy-3-(1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7- dihydro-1H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl) benzenesulfinic acid. The in vitro cytotoxicity evaluation indicated that the lodenafil carbonate degraded sample did not show toxicity. A dissolution test was developed and validated using 900 mL of 0.1 M HCl + 1.5% sodium lauryl sulfate (w/v), at 37 ± 0.5 °C as dissolution medium, paddle at 25 rpm and quantitation by UV spectrophotometry. The dissolution profile showed first order kinetics. According to the obtained results, all proposed methods can be used in the quality control of lodenafil carbonate.

O cloridrato de raloxifeno é um fármaco utilizado para o tratamento e prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa e foi aprovado pelo FDA para prevenção de câncer de mama invasivo. Pertence à classe de moduladores seletivos de receptor estrogênico. Foi desenvolvido pela Ely Lilly Company e é comercializado como Evista® na forma de comprimidos na dosagem de 60mg. Devido à importância do fármaco e interesse do Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia – Inovações Farmacêuticas no desenvolvimento métodos de síntese e de controle de qualidade, o presente trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de métodos analíticos para assegurar a qualidade tanto da matéria-prima quanto do produto acabado. A matéria-prima foi analisada quanto às suas características físico-químicas através da determinação da solubilidade, do ponto de fusão e da calorimetria exploratória diferencial. A caracterização e identificação da matéria-prima foram realizadas identificando grupos característicos como o cloreto e grupo fenol e também por espectrofotometria na região do infravermelho e do ultravioleta e por cromatografia líquida de alta eficiência. A forma farmacêutica comprimidos também foi caracterizada e identificada através dos mesmos métodos que a matéria-prima e adicionalmente através de cromatografia em camada delgada e eletroforese capilar. Os métodos desenvolvidos e validados para quantificação da matéria-prima foram volumetria em meio não-aquoso e cromatografia líquida. Para os comprimidos, foram desenvolvidos métodos por espectrofotometria na região do ultravioleta, cromatografia líquida e eletroforese capilar. Os resultados de todos os métodos foram analisados estatisticamente para verificar equivalência nas determinações. / Raloxifene hydrochloride is used for the treatment and prevention of osteoporosis in post-menopausal women. It was approved by FDA for the prevention of invasive breast cancer. It was developed by Ely Lilly Company and marketed as Evista® in form of tablets of 60mg. Due to the importance of this substance and the interest of INCT-IF in its synthesis and quality control, the present work developed analytical methods to assure the quality of the raw substance and the pharmaceutical form. Qualitative and quantitative methods were developed for the analysis of raloxifene hydrochloride as raw substance and tablets. The raw substance was characterized by its physical and chemical characteristics by solubility, melting point and differencial scaning calorimetry. It was also identified by the analysis of characteristic groups such as chloride and phenol, and by infrared and ultraviolet spectrophotometry; also by high performance liquid chromatography. The tablets were also characterized and identified by the same methods as for the raw substance, but in addition by thin layer chromatography and capillary electrophoresis. The developed and validated methods for the assay of the raw substance were: non-aqueous titration and liquid chromatography. For the tablets, the assays were: ultraviolet spectrophotometry, liquid chromatography and capillary electrophoresis. The results of all methods were analyzed statistically to verify the equivalence of the determinations.