SAMPAIO, Alexandre Menezes. Verificação dos efeitos imipramina, paraxetina, buspirona e diazepam no labirinto em T elevado em ratos e camundungos. 2008. 68 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2008. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-05T12:45:50Z No. of bitstreams: 1 2008_dis_amsampaio.pdf: 555884 bytes, checksum: eeab4d64fcfb89655cd6afb84462be00 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-05T12:57:56Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_dis_amsampaio.pdf: 555884 bytes, checksum: eeab4d64fcfb89655cd6afb84462be00 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-05T12:57:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_dis_amsampaio.pdf: 555884 bytes, checksum: eeab4d64fcfb89655cd6afb84462be00 (MD5) Previous issue date: 2008 / The disorders of anxiety use to have high levels of prevalence among population, with varying degrees of severity, eventually causing disability. Deakin & Graeff have conceived a theoretical model, relating distal defence, amygdala and generalized anxiety, on the one hand, and proximal defence, periaqueductal grey substance and panic, on the other. In this proposal, serotonin eases anxiety, but inhibits the panic. The format of the Elevated T Maze (ETM) would be more effective to distinguish these two patterns of anxiety, in contrast to Elevated plus maze (EPM), one of the models most frequently used to evaluate anxiolytic effects of drugs. The model was validated for rats, with little description about the use in mice. In the first experiment, the animals (Swiss mice, 10 in each group) were treated with saline (10 ml / kg, ip), imipramine (30mg/kg; ip), diazepan (1mg/kg; ip), paroxetine (5mg/kg ; Ip), paroxetine (10mg/kg; ip) and paroxetine (20mg/kg; ip) and evaluated in the Forced Swim Test (FST). In the second experiment the mice were divided into five groups (n = 10) and treated with saline (10 ml/kg, ip), imipramine (30mg/kg; ip), diazepan (2mg/kg; ip), paroxetine (10mg / kg, ip), buspirone (10mg/kg; ip), daily for one week (subchronic), and after that they were evaluated in the FST. In the third experiment mice were treated subcronic with saline, imipramine (30mg/kg; IP), paroxetine (10mg/kg; IP), diazepam (2mg/kg; IP) and buspirone (10mg/kg; IP) and then tested in EPM. In the fourth experiment, were used Wistar rats that received daily, by gavage, saline, imipramine (10mg/kg), paroxetine (10mg/kg), diazepam (1mg/kg) or buspirone (10mg/kg) for 24 consecutive days (in volume 1 ml per kg) and then were evaluated in ETM and Open Field Test (OFT). The fifth experiment was similar to the fourth, being used mice and adapted device for ETM. The results were: imipramine and three doses of paroxetine presented antidepressant effect, as diazepam showed depressive effect on acute FST. In subchronic FST, only imipramine presented antidepressant effect. In the EPM, imipramine presented anxiolytic effect as paroxetine presented anxiogenic effect. In ETM with rats chronically treated, paroxetine, diazepan and buspirone showed anti-generalized-anxiety-like effect, as imipramine, diazepan and paroxetine showed anti-panic-like effect. In ETM with mice chronically treated with imipramine, diazepan, buspirone and paroxetine presented responses anti-generalized-anxiety-like and only paroxetine showed anti-panic-like effect. Thus, imipramine, a drug effective in depressive disorders, generalized anxiety and panic, was responsible for similar responses in animal models (except for the ETM for mice). Diazepam, a drug used to generalized anxiety and with some effects in panic, presented similar behavior in the models, with antipanic-like effect in ETM for rats and not for the mice. Buspirone, a drug used in clinic only to generalized anxiety, did not present antidepressant or antipanic effects in any experiment. Paroxetine, a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), antidepressant, anxiolytic and antipanic, presented anxiogenic activity in EPM (demonstrating this device as inadequate to evaluate this class of drugs) and anti-generalized-anxiety and anti-panic both in ETM for rats and for mice. We concludes that the ETM for mice is an appropriate model to detect anxiolytic and anti-panic effects of drugs, the latter especially for 5-HT drugs. / Os transtornos de ansiedade possuem alta prevalência na população com graus de severidade variáveis, podendo chegar à incapacitação. Deakin & Graeff conceberam um modelo teórico relacionando defesa distal, amígdala e ansiedade generalizada, de um lado, e defesa proximal, substância cinzenta periaqueductal e pânico, de outro. Nesta proposta, a serotonina facilita a ansiedade, porém inibe o pânico. O modelo do Labirinto em T Elevado (LTE) seria então mais efetivo para distinguir estes dois padrões de ansiedade, ao contrario do Labirinto em Cruz Elevado (LCE), um dos modelos mais utilizados para avaliar efeitos ansiolíticos das drogas. O modelo foi validado para ratos, havendo pouca descrição sobre o uso em camundongos. No primeiro experimento os animais (camundongos Swiss; 10 em cada grupo) foram tratados com salina (10 ml/kg; i.p.), imipramina (30mg/kg; i.p.), diazepam (1mg/kg; i.p.), paroxetina (5mg/kg; i.p.), paroxetina (10mg/kg; i.p.) e paroxetina (20mg/kg; i.p.) e avaliados no Teste do Nado Forçado (TNF). No segundo experimento os camundongos foram separados em cinco grupos (n=10) e tratados com salina (10 ml/kg; i.p.), imipramina (30mg/kg; i.p.), diazepam (2mg/kg; i.p.), paroxetina (10mg/kg; i.p.), buspirona (10mg/kg; i.p) diariamente por uma semana (subcronicamente) e depois avaliados no TNF. No terceiro experimento camundongos foram tratados subcronicamnete com salina, imipramina (30mg/kg; IP), paroxetina (10mg/kg; IP), diazepam (2mg/kg; IP) e buspirona (10mg/kg; IP) e depois testados no LCE. No quarto experimento foram utilizados ratos Wistar que recebiam diariamente por gavagem salina, imipramina (10mg/kg), paroxetina (10mg/kg), diazepam (1mg/kg) ou buspirona (10mg/kg) por 24 dias consecutivos (volume constante 1 ml/kg de peso) e depois foram avaliados no LTE e Campo Aberto (CA). O quinto experimento foi semelhante ao quarto, sendo utilizado camundongos e um aparelho para LTE adaptado. Os resultados foram: imipramina e as três dose de paroxetina apresentaram efeito antidepressivo, enquanto diazepam mostrou efeito depressivo no TNF agudo. Já no TNF subcrônico apenas imipramina apresentou efeito antidepressivo. No LCE imipramina apresentou efeito ansiolítico enquanto paroxetina apresentou efeito ansiogênico. No LTE com ratos tratados cronicamente, paroxetina, diazepam e buspirona apresentaram efeito anti-ansiedade-generalizada enquanto imipramina, diazepam e paroxetina apresentaram efeito anti-pânico. No LTE com camundongos tratados cronicamente, imipramina, diazepam, buspirona e paroxetina apresentaram respostas anti-ansiedade-generalizada e apenas a paroxetina demonstrou efeito anti-pânico. Assim, imipramina, uma droga eficaz nos transtornos depressivos, ansiedade generalizada e pânico, foi responsável por respostas semelhantes nos modelos animais (com exceção do LTE para camundongos). Diazepam, uma droga utilizada para ansiedade generalizada e com alguns efeitos no pânico, apresentou comportamento semelhante nos modelos, tendo efeito antipânico no LTE para ratos e não para camundongos. Buspirona, uma droga utilizada na clinica apenas para ansiedade generalizada, não apresentou efeitos antidepressivos ou antipânico em nenhum experimento. Paroxetina, inibidor seletivo da recaptação da serotonina, antidepressivo, ansiolítico e antipânico, apresentou atividade ansiogênica no LCE (demonstrando este aparelho como inadequado para avaliar esta classe de droga) e efeito anti-ansiedade-generalizada e anti-pânico tanto em LTE para ratos quanto para camundongos. Conclui-se que o LTE para camundongos é um modelo adequado para detectar efeitos ansiolíticos e anti-pânico das drogas, este último em especial para drogas serotonérgicas.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-10-20T03:13:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 335066.pdf: 2052164 bytes, checksum: 107c81948c2e569bfa76b691d0935deb (MD5) Previous issue date: 2015 / A depressão é uma doença crônica e recorrente, altamente prevalente e responsável por considerável perda de produtividade e qualidade de vida, que pode apresentar comorbidade com os transtornos de ansiedade. O tratamento disponível para estas doenças apresenta várias limitações, o que tem levado à investigação de novas estratégias terapêuticas. O ácido ursólico (AU) é um triterpenóide pentacíclico encontrado em diferentes plantas medicinais que possuem efeito tipo-antidepressivo em testes comportamentais como o teste de suspensão pela cauda (TSC) e o teste do nado forçado. Este trabalho avalia em camundongos: (i) os sistemas de neurotransmissores relacionado ao efeito tipo-antidepressivo do AU no TSC; (ii) os efeitos da administração repetida por 7 dias com AU (0,1 mg/kg, p.o.) em um modelo de comportamento tipo-depressivo induzido pelo estresse crônico imprevisível (ECI); (iii) os efeitos da administração repetida por 7 dias com AU em um modelo de comportamento tipo-depressivo induzido pela administração repetida por 21 dias com corticosterona (CORT) 20 mg/kg, p.o.; (iv) o efeito ansiolítico do AU em diferentes testes comportamentais. Os resultados obtidos foram: (i) a pré-administração de PCPA (100 mg/kg, i.p., 4 dias), um inibidor da síntese de serotonina, assim como de AMPT (100 mg/kg, i.p.), um inibidor da síntese de norepinefrina e dopamina, foram capazes de prevenir o efeito tipo-antidepressivo do AU (0,1 mg/kg, p.o.) no TSC. A administração conjunta de doses sub-efetivas de AU (0,001 mg/kg, p.o.) com fluoxetina (5 mg/kg, p.o.), inibidor seletivo da recaptação de serotonina, e com reboxetina (2 mg/kg, p.o.), inibidor seletivo da recaptação de norepinefrina, produziu uma resposta antidepressiva não alcançada pelo tratamento com somente um dos compostos. Nenhum dos tratamentos afetou a atividade locomotora no teste do campo aberto (TCA). Este conjunto de resultados sugere o envolvimento dos sistemas serotonérgico e noradrenérgico no efeito tipo-antidepressivo do AU. Ainda, o tratamento com doses sub-efetivas de cetamina (0,1 mg/kg, i.p.) ou MK-801 (0,001 mg/kg, p.o.), antagonistas de receptores NMDA, em conjunto com AU (0,001 mg/kg, p.o.), não causou efeito tipo-antidepressivo no TSC. Os tratamentos com NMDA (0,1 pmol/camundongo, i.c.v.), agonista de receptores NMDA, e com naloxona (1 mg/kg, i.p.), um antagonista não seletivo de receptores opióides, não preveniram o efeito tipo-antidepressivo do AU no TSC. Estes resultados indicam que o efeito tipo-antidepressivo do AU possivelmente não seja mediado pelo sistema opióide ou por uma modulação dos receptores NMDA. (ii) o tratamento repetido com AU preveniu o comportamento tipo-depressivo induzido pelo ECI avaliado no TSC e no teste de borrifagem de sacarose. Ainda preveniu o aumento no RNAm da proteína pró-apoptótica Bax e a diminuição da razão Bcl-2/Bax no hipocampo induzidas pelo modelo; (iii) o tratamento repetido com AU preveniu o comportamento tipo-depressivo induzido pelo protocolo CORT no TSC e teste de consumo de sacarose, e tipo-ansioso no TCA, assim como preveniu a diminuição dos níveis de BDNF no córtex pré-frontal dos camundongos submetidos a este protocolo; (iv) A administração aguda de AU (10 mg/kg, p.o.) mostrou efeito tipo-ansiolítico no TCA e no teste do labirinto em cruz elevado, mas não na caixa claro-escuro e no teste de esconder esferas. Em conjunto, os resultados encontrados indicam que o AU apresenta efeito tipo-antidepressivo dependente, ao menos em parte, da participação do sistema monoaminérgico, associado à modulação de Bcl-2, Bax e BDNF, e também apresenta efeito tipo-ansiolítico em camundongos. Desta forma, os resultados sugerem que o AU poderá vir a se constituir em uma estratégia terapêutica para o tratamento da depressão e ansiedade, indicando a necessidade de estudos futuros neste sentido.<br> / Abstract : Depression is a chronic, recurrent and highly prevalent disorder, responsible for a considerable loss of productivity and quality of life. This psychiatric disorder is often comorbid with anxiety disorders. The available treatment for these diseases has several drawbacks, which has led to the investigation of new therapeutic strategies. Ursolic acid (UA) is a pentacyclic triterpenoid found in several medicinal plants that have antidepressant-like effect in behavioral tests such as the tail suspension test (TST) and forced swimming test (FST). This study investigates in mice: (i) the neurotransmitter systems involved in the UA antidepressant-like effect in the TST; (ii) the effects of repeated administration for 7 days with UA (0.1 mg / kg, p.o.) in an animal model of depression induced by chronic unpredictable stress (CUS); (iii) the effects of repeated administration for 7 days with UA in an animal model of depression induced by the repeated administration for 21 days with corticosterone (CORT) 20 mg/kg, p.o.; (iv) the anxiolytic-like effect of UA in different behavioral tests. The following results were obtained: (i) pre-administrations of PCPA (100 mg/kg, i.p.), an inhibitor of serotonin synthesis, as well as AMPT, an inhibitor norepinephrine and dopamine synthesis, were able to prevent the effect antidepressant-like effect of UA (0.1 mg/kg, p.o.) in the TST. Co-administration of sub-effective doses of UA (0.001 mg/kg, p.o.) with fluoxetine (5 mg/kg, p.o.), a selective serotonin reuptake inhibitor, and reboxetine (2 mg/kg, p.o.), a selective norepinephrine reuptake inhibitor, produced an antidepressant response not achieved by treatment with only one of the compounds. None of the treatments altered locomotor activity of mice in the open-field test (OFT). This set of results suggests the involvement of serotonergic and noradrenergic systems in the antidepressant-like effect of UA. Furthermore, treatment with sub-effective doses of ketamine (0.1 mg/kg, i.p.) or MK-801 (0.001 mg/kg, p.o.), NMDA receptor antagonists, in combination with UA (0.001 mg/kg, p.o.), did not cause an antidepressant-like effect in the TST. The treatments with NMDA (0.1 pmol/mouse, i.c.v.), an NMDA receptor agonist, and naloxone (1 mg/kg, i.p.), a non-selective opioid receptor antagonist, did not prevent the antidepressant-like effect of UA in the TST. These results indicate that the antidepressant-like effect of UA is likely not mediated by opioid system or NMDA receptor modulation. (ii) Repeated treatment with UA prevented the depressive-like behavior induced by CUS evaluated in the TST and Splash Test and also prevented the increased gene expression (mRNA) of the pro-apoptotic protein Bax and the decreased Bcl-2/Bax ratio induced by CUS; (iii) the repeated UA treatment prevented the CORT-induced depressive-like behavior assessed in the TST and sucrose consumption test, and the anxiolytic-like behavior in the open-field test. Moreover, UA treatment prevented the decrease in BDNF levels in the prefrontal cortex of mice subjected to this protocol; (iv) Acute administration of UA (10 mg/kg, p.o.) elicited anxiolytic-like effect in the OFT and in the elevated plus-maze test, but not in the light-dark box and marble burying test. Taken together, the results indicate that UA has antidepressant-like effect dependent on, at least in part, the participation of the monoaminergic systems and Bcl-2, Bax and BDNF modulation. It also exhibits anxiolytic-like effect in mice. Therefore, altogether the results suggest that UA may be a novel therapeutic strategy for the treatment of depression and anxiety, indicating the need for further research dealing with this issue.

OLIVEIRA, Iris Cristina Maia Oliveira. Efeitos centrais da riparina I de aniba riparia (NEES) MEZ (LAURACEAE) em modelos comportamentais de ansiedade, depressão, sono e convulsão em camundongos. 2012. 121 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-08-05T13:21:52Z No. of bitstreams: 1 2012_dis_icmoliveira.pdf: 2951973 bytes, checksum: bed7acfe614028bf91d24d94081fc8eb (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2013-08-06T11:54:38Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_dis_icmoliveira.pdf: 2951973 bytes, checksum: bed7acfe614028bf91d24d94081fc8eb (MD5) / Made available in DSpace on 2013-08-06T11:54:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_dis_icmoliveira.pdf: 2951973 bytes, checksum: bed7acfe614028bf91d24d94081fc8eb (MD5) Previous issue date: 2012 / A Riparina I é uma alcamida isolada do fruto não maduro da Aniba riparia. Estudos prévios demonstraram que dois de seus análogos estruturais, as Riparinas II e III, desencadeiam ações ansiolíticas e antidepressivas em modelos animais clássicos. A fim de contribuir com a busca por melhores alternativas terapêuticas para os tratamentos da ansiedade, depressão e convulsão em humanos, investigou-se os efeitos centrais da Riparina I em camundongos. Para tanto, utilizou-se modelos clássicos de triagem de agentes sedativo/hipnóticos, antidepressivos e anticonvulsivantes: Campo Aberto (CA), Rota Rod (RR), Labirinto em Cruz Elevado (LCE), Placa Perfurada(PP), Suspensão da Cauda (SC), Nado Forçado (NF), Tempo de Sono induzido por Pentobarbital (TSP) e Convulsão induzida por Pentilenotetrazol (CP). Para estes testes, os animais receberam administração aguda de Riparina I, doses 25 ou 50 mg/kg, por vias oral ou intraperitoneal. Demonstrou-se que a administração da substância teste nas doses de 25 e 50 mg/kg produziu um efeito ansiolítico, anticonvulsivante e potencializador do tempo de sono barbitúrico e que nestas mesmas doses não apresentou efeito estimulante motor ou relaxante muscular. Além disso, a Riparina I causou um efeito antidepressivo em dois modelos animais clássicos preditivos de propriedades antidepressivas (TSC e TNF), não relacionado a um efeito psicoestimulante, e que parece ser mediado, pelo menos em parte, por uma interação com os sistemas dopaminérgico (receptores D1 e D2), noradrenérgico (receptores α1 e α2) e serotoninérgico (receptores 5-HT2A/2C). Esse estudo fornece evidências experimentais e abre perspectivas para estudos posteriores que podem culminar com uma futura utilização terapêutica da Riparina I no tratamento da depressão, ansiedade, insônia e convulsão. Entretanto, estudos posteriores mais aprofundados far-se-ão necessários para confirmar os mecanismos envolvidos nos efeitos apresentados.

AMARAL, Jeferson Falcão do. Efeito ansiolítico e antidepressivo do desidrodieugenol (Bis-eugenol) em camundongos : estudo neurocomportamental e neuroquímico. 2010. 125 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2010. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-07-29T13:11:35Z No. of bitstreams: 1 2010_tese_jfamaral.pdf: 856627 bytes, checksum: 35b5e78a11a8c644f052d48a9670d190 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2013-08-06T11:56:12Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_tese_jfamaral.pdf: 856627 bytes, checksum: 35b5e78a11a8c644f052d48a9670d190 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-08-06T11:56:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_tese_jfamaral.pdf: 856627 bytes, checksum: 35b5e78a11a8c644f052d48a9670d190 (MD5) Previous issue date: 2010 / Desidrodieugenol, known as bis-eugenol, is an ortho dimer that of similarly to eugenol was able to exhibits anti-inflammatory and antioxidant. Bis-eugenol has also showed antidepressant effect, however, the biological actions of bis-eugenol on experimental models for screening of antidepressant activity are still unknown. The present study investigated the possible antidepressant-like activity of bis-eugenol in the forced swimming test (FST) and the tail suspension test (TST) in mice and the involvement of monoaminergic system in this effect. In addiction, the neurochemical analysis on brain monoamines of mice acutely treated with bis-eugenol was also conducted. Besides, the central effects of bis-eugenol were evaluated, also, animal models of anxiety such as barbiturate-induced sleeping time, hole board, elevated plus maze, pentilenotetrazole induced-convulsions and white/black test. Bis-eugenol drecreased the immobility time in the FST which accompanying changes in ambulation in the open-field test at 10 mg/kg, i.p., nevertheless, it induced ambulation at 25 and 50 mg/kg doses. The higher anti-immobility effect of bis-eugenol (50 mg/kg, i.p.,) was prevented by pre-treatment of mice with PCPA 100 mg/kg, i.p., ( inhibitor of serotonin synthesis, 4 consecutive days), prazozin (1 mg/kg, i.p., α1-adrenoceptor antagonist), yohimbine (1 mg/kg, i.p., α2-adrenoceptor antagonist), SCH23390 (15 µg/kg, s.c., D1 receptor antagonist) or sulpiride (50 mg/kg, i.p., D2 receptor antagonist). Bis-eugenol showed anxiolytic activity in the hole board, elevated plus maze and white/black test and it seems there no performance of bis-eugenol on the gabaergic system, once flumazenil no reverted the anxiolytic effect of bis-eugenol in the plus maze test. Monoamines analysis using High Performace Liquid Chromatograph (HPLC) reveled a significant increase in 5-HT, NE, DA levels in brain striatum, as well as the metabolites DOPAC, HVA and 5-HIAA were also increased. The present study suggests that the anti-immobility or antidepressant-like effect of bis-eugenol in the FST is related to the monoaminergic system, likely due to increase of brain monoamines. An anxiolytic effects was observed which no related of the gabaergic system, once flumazenil no reversed the anxiety effects of the bis-eugenol in the plus maze test. / Desidrodieugenol, conhecido como bis-eugenol, é um orto-dímero do eugenol que, similarmente ao eugenol, exibe atividades antiinflamatória e antioxidante. Eugenol, também, apresentou efeito antidepressivo, no entanto, as ações biológicas do bis-eugenol em modelos experimentais para screening da atividade antidepressiva não tem sido estudada. O presente estudo investigou a possível atividade antidepressiva do bis-eugenol nos testes do nado forçado e suspensão da cauda, em camundongos, e o envolvimento do sistema monoaminérgico neste efeito. A análise neuroquímica das monoaminas no cérebro de camundongos submetidos ao tratamento agudo com bis-eugenol foi também realizado. Além disso, os efeitos centrais do bis-eugenol foram avaliados em modelos animais de ansiedade tais como tempo de sono induzido por pentobarbital, teste da placa perfurada, labirinto em cruz elevado (plus maze), convulsões induzidas por pentilenotetrazol e teste do claro escuro. Bis-eugenol reduziu o tempo de imobilidade no teste do nado forçado, o qual não acompanhou as alterações da ambulação no teste do campo aberto na dose de 10 mg/kg, no entanto, a ambulação foi induzida pelas doses de 25 e 50 mg/kg. O melhor efeito anti-imobilidade do bis-eugenol (50 mg/kg, i.p.) foi revertido pelo pré-tratamento dos camundongos com PCPA 100 mg/kg, i.p. (um inibidor da síntese de serotonina) por quatro dias consecutivos. Prazozin (1 mg/kg, i.p., antagonista α1-adrenoceptor), ioimbina (1 mg/kg, i.p., antagonista α2-adrenoceptor), SCH23390 (15 µg/kg, s.c., antagonista do receptor D1) ou sulpirida (50 mg/kg, i.p., antagonista do receptor receptor D2). Bis-eugenol apresentou atividade ansiolítica no teste da placa perfurada, plus maze e claro/escuro que parece não estar relacionado com o sistema gabaérgico, uma vez que o flumazenil, um antagonista dos benzodiazepínicos no sítio receptor gabaérgico, não reverteu o efeito ansiolítico provocado pelo bis-eugenol no teste do plus maze. A análise dos níveis de monoaminas e seus metabólitos, utilizando High Performace Liquid Chromatograph (HPLC), revelou um significativo aumento nos níveis de monoamínas (NA, DA e 5-HT) e seus metabólitos (DOPAC, HVA e 5-HIAA) no corpo estriado dos camundongos. O presente estudo sugere que o efeito anti-imobilidade observado com o tratamento agudo de bi¬s-eugenol no teste do nado forçado está relacionado ao sistema monoaminérgico, considerando o aumento dos níveis de monoaminas e seus metabólitos no cérebro. Foi observado um efeito ansiolítico do bis-eugenol que não está relacionado com o sistema gabaérgico, uma vez que o flumazenil não reverteu os efeitos do bis-eugenol no teste do plus maze.

MELO, Carla Thiciane Vasconcelos de. Estudo dos efeitos farmacológicos de (O-METIL)-N-2,6-Dihidroxi-benzoil Tiramina (Riparina III) de Aniba Riparia (NEES) mez (Lauraceae) em modelos comportamentais de ansiedade e depressão em camundongos. 2006. 156 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2006. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-07T15:45:08Z No. of bitstreams: 1 2006_dis_ctvmelo.pdf: 2669695 bytes, checksum: e389b33aaf2be965fe0124ecc26e5600 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-08T11:26:49Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_dis_ctvmelo.pdf: 2669695 bytes, checksum: e389b33aaf2be965fe0124ecc26e5600 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-08T11:26:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_dis_ctvmelo.pdf: 2669695 bytes, checksum: e389b33aaf2be965fe0124ecc26e5600 (MD5) Previous issue date: 2006 / Riparin III, an alkamide isolated from unripe fruit of Aniba riparia, was evaluated in animal classical models for screening of new drugs in anxiety, depression, sedation and convulsion, such as, open field, rota rod, plus maze, hole board, forced swimming, tail suspension, apomorphine-induced hypothermia, pentobarbital-induced sleeping time and pentilenotetrazole-induced seizures tests. Riparin III was administered acutely in all tests, at doses of 25 e 50 mg/kg, through oral and intraperitoneal routes. The results showed that this alkamide did not alter the locomotor activity, but decreased the number of rearing and grooming, in the open field test, suggesting a possible anxiolytic effect. In the plus maze and hole board tests, riparin III presented anxiolytic effect due to an increase in all parameters analyzed, such as, NEOA, PEOA, TPOA and PTOA, in the plus maze, and an increase in the number of head dips in the hole board test. This effect is possible related with GABAergic system, since flumazenil, an antagonist of GABAA/Benzodiazepinic receptors, reversed the anxiolytic effect of riparin III, in the plus maze test. The sedative/hypnotic evaluation of riparin III, in pentobarbital-induced sleeping time, showed a sleeping potentiation that seems to be involved with pharmacokinetic processes or sleeping regulation mechanisms, since the sedative effect of riparin III was not corroborated in the open field test. In the pentilenotetrazole-induced seizures test, riparin III partially protected the animals from seizures, increased the death time, and in some cases, even protected the animals from death. This result may suggest an anticonvulsant effect of riparin III, possible related to GABAergic system, since there is an involvement of this substance with GABAA/Benzodiazepinic receptor, seen in plus maze test. Riparin III also presents an antidepressant effect, since in the forced swimming and tail suspension tests, this substance decreased the immobility time of the animals. This antidepressant effect does not seem to be related with noradrenergic system, since in the apomorphine-induced hypothermia test, riparin III potentiated instead of antagonizing, the hypothermia. It is known that the hypothermia-antagonized effect is a characteristic of antidepressant drugs, such as imipramine-like drugs. This way, it can be eliminated the possible involvement of riparin III with noradrenergic system. On the other hand, the antidepressant effect of riparin III seems to be related with dopaminergic system, since the antagonist of D2 dopaminergic receptor, sulpiride, reverted riparin III effect in the forced swimming test. However, the antagonist of D1 dopaminergic receptor, SCH23390, did not revert this effect. This result suggests that the antidepressant effect of this alkamide is involved with dopaminergic system, specifically with D2 dopaminergic receptor. In conclusion, these efects showed that riparin III presents anxiolytic and anticonvulsant effects, probably related with GABAergic system, and presents antidepressant effect, probably related with dopaminergic system. / A riparina III, alcamida isolada do fruto verde de Aniba riparia, foi avaliada em modelos animais clássicos para screening de drogas com atividade em ansiedade, depressão, sedação e convulsão, tais como, campo aberto, rota rod, labirinto em cruz elevado (LCE), placa perfurada, nado forçado, suspensão da cauda, hipotermia induzida por apomorfina, tempo de sono induzido por pentobarbital e convulsão induzida por pentilenotetrazol. A riparina III foi administrada de forma aguda em todos os testes, nas doses de 25 e 50 mg/kg, através das vias oral e intraperitoneal. Os resultados mostraram que esta alcamida não alterou a atividade locomotora, mas diminuiu o número de rearing e grooming, no teste do campo aberto, sugerindo um possível efeito ansiolítico. No LCE e no teste da placa perfurada, a riparina III comprovou seu efeito ansiolítico, pois aumentou todos os parâmetros analisados no LCE, como NEBA, PEBA, TPBA e PTBA, assim como o número de head dips na placa perfurada. Este efeito está possivelmente relacionado com o sistema gabaérgico já que o flumazenil, antagonista dos receptores GABAA/Benzodiazepínico, reverteu o efeito ansiolítico da riparina III no LCE. A avaliação sedativa/hipnótica da riparina III, no teste do tempo de sono induzido por pentobarbital, mostrou uma potencialização do sono, que parece estar envolvido com processos farmacocinéticos ou com mecanismos de regulação do sono, já que o efeito sedativo não foi corroborado no campo aberto. No teste da convulsão induzida por pentilenotetrazol, a riparina III protegeu parcialmente os animais da convulsão, assim como prolongou o tempo de vida, e, em alguns casos, até impediu a morte dos animais. Esse resultado sugere um efeito anticonvulsivante da riparina III, possivelmente relacionado com o sistema gabaérgico, visto que há um envolvimento desta substância com os receptores GABAA/Benzodiazepínico mostrado no LCE. A riparina III também parece apresentar um efeito antidepressivo, pois no teste do nado forçado e suspensão da cauda, esta substância diminuiu o tempo de imobilidade dos animais. Este efeito antidepressivo não parece estar relacionado com o sistema noradrenérgico, já que no teste da hipotermia induzida por apomorfina, a riparina III potencializou, ao invés de antagonizar, a hipotermia. O efeito de antagonizar a hipotermia é uma característica de drogas antidepressivas do tipo imipramina, descartando assim, o envolvimento da riparina III com o sistema noradrenérgico. No entanto, o efeito antidepressivo da riparina III parece estar envolvido com o sistema dopaminérgico, pois, o antagonista dos receptores dopaminérgicos do tipo D2, sulpirida, reverteu o efeito da riparina III no nado forçado. Por outro lado, o antagonista dopaminérgico do tipo D1, SCH23390, não reverteu este efeito. Esse resultado sugere, então, que o efeito antidepressivo desta alcamida, se dá pelo envolvimento com o sistema dopaminérgico, especificamente com os receptores do tipo D2. Em conclusão, esses efeitos mostraram que a riparina III apresenta efeito ansiolítico e anticonvulsivante, provavelmente relacionado com o sistema gabaérgico e efeito antidepressivo, provavelmente relacionado com o sistema dopaminérgico.

LEITE, Caroline Porto. Avaliação dos efeitos farmacológicos de (O-metil)-n-2-hidroxi-benzoil tiramina(riparina II) de aniba riparia (NEES) mez (Lauraceae) em modelos comportamentais de ansiedade e depressão em camundongos. 2008. 134 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2008. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-08T13:32:08Z No. of bitstreams: 1 2008_cpleite.pdf: 5996252 bytes, checksum: e114b874926987fc0ec4872d29597203 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-09T11:39:27Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_cpleite.pdf: 5996252 bytes, checksum: e114b874926987fc0ec4872d29597203 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-09T11:39:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_cpleite.pdf: 5996252 bytes, checksum: e114b874926987fc0ec4872d29597203 (MD5) Previous issue date: 2008 / Riparin II, an alkamide isolated from unripe fruit of Aniba riparia, was evaluated in animal classical models for screening of new drugs in anxiety, depression, sedation and convulsion, such as, open field, rota rod, plus maze, hole board, forced swimming, tail suspension, pentobarbital-induced sleeping time and pentilenotetrazole-induced seizures tests. Riparin II was administered acutely in all tests, at doses of 25 e 50 mg/kg, and at dose 75 mg/kg in open field, rota rod, plus maze and tail suspension tests, through oral and intraperitoneal routes. The results showed that this alkamide did not alter the locomotor activity and grooming, but decreased the number of rearing in the open field test, suggesting a possible anxiolytic effect. In the plus maze and hole board tests, riparin II presented anxiolytic effect due to an increase in all parameters analyzed, such as, NEOA, PEOA, TPOA and PTOA, in the plus maze, and an increase in the number of head dips in the hole board test. This effect is possible related with GABAergic system, since flumazenil, an antagonist of GABAA/Benzodiazepinic receptors, reversed the anxiolytic effect of riparin II, in the plus maze test. The sedative/hypnotic evaluation of riparin II, in pentobarbital-induced sleeping time, showed a sleeping potentiation that seems to be involved with pharmacokinetic processes or sleeping regulation mechanisms, since the sedative effect of riparin II was not corroborated in the open field test. In the pentilenotetrazole-induced seizures test, riparin II partially protected the animals from seizures, increased the death time, and in some cases, even protected the animals from death. This result may suggest an anticonvulsant effect of riparin II, possible related to GABAergic system, since there is an involvement of this substance with GABAA/Benzodiazepinic receptor, seen in plus maze test. Riparin II also presents an antidepressant effect, since in the forced swimming and tail suspension tests, this substance decreased the immobility time of the animals. The antidepressant effect of riparin II seems to be related with dopaminergic and noradrenergic systems. The antagonists of D1 and D2 dopaminergic receptor, SCH23390 and sulpiride, reverted riparin II effect in the forced swimming test. The antagonist of α1 adrenergic receptor, prazosin, reverted riparin II effect in the forced swimming test. However, the antagonist of α2 adrenergic receptor, yohimbine, did not revert this effect. This result suggests that the antidepressant effect of this alkamide is involved with dopaminergic system, with D1 and D2 dopaminergic receptor, and noradrenergic systems, specifically with α1 adrenergic receptor. In conclusion, these efects showed that riparin II presents anxiolytic and anticonvulsant effects, probably related with GABAergic system, and presents antidepressant effect, probably related with dopaminergic and noradrenergic systems. / A riparina II, alcamida isolada do fruto verde de Aniba riparia, foi avaliada em modelos animais clássicos para screening de drogas com atividade em ansiedade, depressão, sedação e convulsão, tais como, campo aberto, rota rod, labirinto em cruz elevado (LCE), placa perfurada, nado forçado, suspensão da cauda, tempo de sono induzido por pentobarbital e convulsão induzida por pentilenotetrazol. A riparina II foi administrada de forma aguda em todos os testes, nas doses de 25 e 50 mg/kg, e na dose de 75mg/kg nos testes do campo aberto, rota rod, pluz maze e suspensão da cauda, através das vias oral e intraperitoneal. Os resultados mostraram que esta alcamida não alterou a atividade locomotora e o grooming, mas diminuiu o número de rearing, no teste do campo aberto, sugerindo um possível efeito ansiolítico. No LCE e no teste da placa perfurada, a riparina II comprovou seu efeito ansiolítico, pois aumentou todos os parâmetros analisados no LCE, como NEBA, PEBA, TPBA e PTBA, assim como o número de head dips na placa perfurada. Este efeito está possivelmente relacionado com o sistema gabaérgico já que o flumazenil, antagonista dos receptores GABAA/Benzodiazepínico, reverteu o efeito ansiolítico da riparina II no LCE. A avaliação sedativa/hipnótica da riparina II, no teste do tempo de sono induzido por pentobarbital, mostrou uma potencialização do sono, que parece estar envolvido com processos farmacocinéticos ou com mecanismos de regulação do sono, já que o efeito sedativo não foi corroborado no campo aberto. No teste da convulsão induzida por pentilenotetrazol, a riparina II protegeu parcialmente os animais da convulsão, assim como prolongou o tempo de vida, e, em alguns casos, até impediu a morte dos animais. Esse resultado sugere um efeito anticonvulsivante da riparina II, possivelmente relacionado com o sistema gabaérgico, visto que há um envolvimento desta substância com os receptores GABAA/Benzodiazepínico mostrado no LCE. A riparina II também parece apresentar um efeito antidepressivo, pois no teste do nado forçado e suspensão da cauda, esta substância diminuiu o tempo de imobilidade dos animais. O efeito antidepressivo da riparina II parece estar envolvido com o sistema dopaminérgico e noradrenérgico. Os antagonistas dos receptores dopaminérgicos do tipo D1 e D2, SCH23390 e sulpirida, reverteram o efeito da riparina II no nado forçado. O antagonista dos receptores adrenérgicos do tipo α1, prazosina, reverteu o efeito da riparina II no nado forçado. Por outro lado, o antagonista adrenérgico do tipo α2, ioimbina, não reverteu esse efeito. Esses resultados sugerem, então, que o efeito antidepressivo desta alcamida, se dá pelo envolvimento com os sistemas dopaminérgico, receptores D1 e D2, e noradrenérgico, especificamente com os receptores do tipo α1. Em conclusão, esses efeitos mostraram que a riparina II apresenta efeito ansiolítico e anticonvulsivante, provavelmente relacionado com o sistema gabaérgico e efeito antidepressivo, provavelmente relacionado com os sistemas dopaminérgico e noradrenérgico.

MELO, Francisca Helvira Cavalcante. Investigação da ação central do carvacrol em modelos de ansiedade, depressão e convulsão em camundongos e possíveis mecanismos farmacológicos envolvidos. 2010. 133 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2010. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-27T12:25:00Z No. of bitstreams: 1 2010_dis_fhcmelo.pdf: 1871398 bytes, checksum: 92089f0bc03deace152efadb1cd7a3da (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-27T15:58:53Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_dis_fhcmelo.pdf: 1871398 bytes, checksum: 92089f0bc03deace152efadb1cd7a3da (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-27T15:58:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_dis_fhcmelo.pdf: 1871398 bytes, checksum: 92089f0bc03deace152efadb1cd7a3da (MD5) Previous issue date: 2010 / Carvacrol (5-Isopropyl-2-methylphenol) is a monoterpenic phenol present in the essencial oil of many plants. It is the major component of the essential oil fraction of oregano and thyme. This work presents the behavioral effects of carvacrol in animal models of anxiety, depression, sedation and convulsion, such as, elevated plus maze (EPM), open field, rota rod, barbiturate-induced sleeping time, pentilenetetrazole-induced seizures, forced swimming and tail suspension tests. Carvacrol (CVC) was administered orally, to male mice, at single doses of 12.5; 25 and 50 mg/kg. The results showed that CVC had no effect on the spontaneous motor activity in the rota rod test nor in the number of squares crossed in the open field test. However, CVC decreased the number of groomings in the open field test. In the plus maze test, CVC increased all the observed parameters in the EPM test, suggesting a possible anxiolytic effect. Flumazenil, an antagonist of GABAA/Benzodiazepinic receptors, was able to reverse these effects of CVC. Therefore, CVC did not alter the sleep latency and sleeping time in the barbiturate-induced sleeping time test. CVC also presented an antidepressant activity since that the acute treatment of this substance decreased the immobility time in the forced swimming and tail suspension tests without accompanying changes in ambulation in the open-field test. The anti-immobility effect of CVC (25 mg/kg) was not prevented by pre-treatment of mice with p-chlorophenylalanine (PCPA, an inhibitor of serotonin synthesis), prazosin (an α1-adrenoceptor antagonist) and yohimbine (α2-adrenoceptor antagonist). On the other hand, the pre-treatment of mice with SCH23390 (a dopamine D1 receptor antagonist) or sulpiride (a dopamine D2 receptor antagonist) completely blocked the antidepressant-like effect of CVC (25 mg/kg) in the forced swimming test. In the pentilenetetrazole induced seizures test CVC was not able to protect the animals from seizures nor increase the death time. The data suggest that CVC presents anxiolytic effects, probably related with GABAergic system and antidepressant effects that seems to be dependent on its interaction with the dopaminergic system, but not with the serotonergic and noradrenergic systems. / Carvacrol (5-Isopropil-2-metilfenol) é um monoterpeno fenólico presente nos óleos essenciais de diversas plantas. É o principal constituinte dos óleos essenciais de orégano e thyme. Este trabalho apresenta as ações comportamentais do carvacrol em modelos animais de ansiedade, depressão, sedação e convulsão, tais como labirinto em cruz elevado (LCE), campo aberto, rota rod, tempo de sono induzido por pentobarbital, convulsão induzida por pentilenotetrazol, nado forçado e suspensão da cauda. Carvacrol (CVC) foi administrado oralmente, em camundongos machos, em doses únicas de 12,5; 25 e 50 mg/kg. Os resultados mostraram que o CVC, nas três doses estudadas, não alterou a atividade motora no teste do rota rod nem o número de cruzamentos no teste do campo aberto. Entretanto, CVC diminuiu o número de grooming no teste do campo aberto. No LCE, CVC nas doses estudadas aumentou todos os parâmetros observados, sugerindo um possível efeito ansiolítico. O flumazenil, um antagonista dos receptores GABAA/Benzodiazepínico, foi capaz de reverter esse efeito. CVC não alterou a latência de sono e a duração do sono no teste do tempo de sono induzido por pentobarbital. CVC também apresenta um efeito antidepressivo, pois o tratamento agudo desta substância diminuiu o tempo de imobilidade nos testes do nado forçado e da suspensão da cauda, sem apresentar mudanças da ambulação no teste do campo aberto. Este efeito do CVC (25 mg/kg) não foi revertido pelo pré-tratamento dos animais com p-clorofenilalanina (PCPA, um inibidor da síntese de serotonina), prasozina (um antagonista dos receptores α1-adrenérgicos) e ioimbina (um antagonista dos receptores α2-adrenérgicos). Em contrapartida, o pré-tratamento dos animais com SCH23390 (um antagonista dos receptors D1-dopaminérgicos) ou sulpirida (um antagonista dos receptors D2-dopaminérgicos) reverteu completamente o efeito antidepressivo do CVC (25 mg/kg) no teste do nado forçado. No teste da convulsão induzida por pentilenotetrazol, CVC não foi capaz de proteger os animais das convulsões ou diminuir a latência de morte. Os dados obtidos sugerem que o CVC apresenta efeitos ansiolíticos, provavelmente relacionados com o sistema GABAérgico e efeitos antidepressivos, que parecem depender da sua interação com o sistema dopaminérgico, mas não com os sistemas serotonérgico e noradrenérgico.

Sonchus oleraceus é usada na medicina popular brasileira para aliviar dores em geral e na culinária. Entretanto, faltam informações científicas sobre esta espécie e não há relatos de seu possível efeito no sistema nervoso central. Este estudo avaliou os efeitos antinociceptivo, ansiolítico e antidepressivo dos extratos hidroetanólico e diclorometânico de S. oleraceus. Os testes da formalina, placa quente, imersão da cauda e contorções induzidas por ácido acético foram usados para investigar a atividade antinociceptiva em camundongos. O efeito ansiolítico de S. oleraceus foi avaliado em camundongos submetidos aos testes labirinto em cruz elevado e campo aberto. O efeito antidepressivo dos extratos foi avaliado no desempenho de camundongos machos no nado forçado e no teste de suspensão pela cauda que são modelos preditivos de fármacos antidepressivos. Os extratos nas doses de 30-300 mg/kg, v.o. demonstraram atividade antinociceptiva nos testes da formalina, placa quente, imersão da cauda e contorções induzidas por ácido acético. Os extratos administrados na dose de 300 mg/kg, v.o. tiveram um efeito maior que a indometacina (5 mg/kg, v.o.) e a morfina (10 mg/kg, v.o.). No teste do labirinto em cruz elevado, os extratos de S. oleraceus aumentaram a porcentagem de entradas e tempo nos braços abertos. Os extratos induziram um efeito antitigmotático evidenciado por um aumento da atividade locomotora dos animais na parte central do campo aberto. Os extratos administrados nas doses de 30-300 mg/kg, v.o. exerceram um efeito ansiolítico similar ao clonazepam (0,5 mg/kg, v.o.). O tempo de imobilidade em ambos os testes nado forçado e suspensão pela cauda foi reduzido significativamente com a administração dos extratos nas doses 100–300 mg/kg, v.o., sem mudanças na atividade locomotora, como foi mostrado pelo teste do campo aberto. Isso exclui a possibilidade de que o efeito do extrato possa ser devido a uma ativação locomotora. A eficácia dos extratos foi comparada a amitriptilina (10 mg/kg, v.o.). Os extratos de Sonchus oleraceus demonstram atividade antinociceptiva, ansiolítica e antidepressiva em camundongos / Sonchus oleraceus has been used to relieve pain in Brazilian folk medicine and in culinary. Nevertheless, available scientific information regarding this species is scarce; there are no reports related to its possible effect on the central nervous system. This study evaluated the antinociceptive, anxyolitic and antidepressant-like of hydroethanolic and dichloromethane extracts of S. oleraceus .The formalin, hot plate, and tail immersion tests as well as acetic acid-induced writhing were used to investigate the antinociceptive activity in mice. The anxyolitic effect of S. oleraceusi was evaluated n mice submitted to the elevated plus-maze and open-field tests. The putative antidepressant-like effects of extracts was evaluated on the performance of male mice in the forced swimming test (FST) and tail suspension test (TST) models predictive of antidepressive drugs. The extracts at test doses of 30-300 mg/kg, p.o. clearly demonstrated antinociceptive activity in formalin, hot plate, tail immersion and acetic acid-induced writhing tests. The extracts administered at 300 mg/kg, p.o. had a stronger antinociceptive effect than indomethacin (5 mg/kg, p.o.) and morphine (10 mg/kg, p.o.). In the elevated plus-maze test, the S. oleraceus extracts increased the percentage of open arm entries and time spent in the open-arm portions of the maze. The extracts induce an antithigmotactic effect, evidenced by increased locomotor activity into the central part of the open field set-up. The extracts administered at 30- 300 mg/kg, p.o. had a similar anxiolytic effect to clonazepam (0.5 mg/kg, p.o.). The immobility time in both FST and TST was significantly reduced by acute oral treatment with the extracts (dose range 100–300 mg/kg), without accompanying changes in ambulation, as assessed in an open-field test. This excluded the possibility that the effect of the extracts is due to an activation of locomotion. The efficacy of the extracts was found to be comparable to that of amitriptyline (10 mg/kg, p.o.). The extracts of Sonchus oleraceus markedly demonstrated antinociceptive, anxyolitic and antidepressantlike action in mice. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-26T01:53:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 291194.pdf: 1204786 bytes, checksum: 0f61388597d87edd25510de440f762d3 (MD5) / Os flavonoides são compostos polifenólicos largamente encontrados no reino vegetal, apresentando uma série de propriedades farmacológicas. No sistema nervoso central (SNC) alguns exercem efeitos sedativos e ansiolíticos. O presente trabalho teve por objetivo estudar os efeitos da administração central do flavonoide baicaleína (BC) no comportameno de camundongos, bem como traçar um estudo da relação estrutura-atividade entre vários flavonoides estruturalmente relacionados. Camundongos Swiss adultos fêmeas foram tratados por via intracerebroventricular (i.c.v.) com BC (20-0,002 pmol) e 5 min após, submetidos a diferentes testes comportamentais: sono induzido por éter etílico (SE), labirinto em cruz elevado (LCE), placa perfurada (PP), convulsões induzidas por pentilenotetrazol (CPTZ), e teste de suspensão pela cauda (TST); para identificar possíveis atividades sedativa, tipo-ansiolítica, anticonvulsivante ou tipoantidepressiva, respectivamente. O tratamento com BC potencializou o sono etéreo e promoveu efeito tipo-ansiolítico, mas não anticonvulsivante ou do tipo antidepressivo, nas concentrações de 0,02 e 0,2 pmol, independente de qualquer interferência metabólica sistêmica. Os pré-tratamentos com flumazenil (FMZ), antagonista benzodiazepínico, e dl-pclorofenilalanina etiléster (PCPA), depletor de serotonina, não modificaram significativamente os efeitos sedativos (FMZ) ou tipo-ansiolítico (FMZ e PCPA) da BC, embora tenham atenuado alguns parâmetros comportamentais observados no LCE. Concentrações subefetivas de BC mostraram efeito sinérgico ao diazepam (DZP) no teste do LCE. Seu efeito tipoansilíotico parece dependente de sua atividade nos receptores gabaérgicos do tipo GABAA e modulados pelo sítio do pentilenotetrazol (PTZ) e do neuroesteroide dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS), os quais antagonizaram seu efeito do tipo-ansiolítico. Face aos nossos resultados, sugerimos que a BC é capaz de promover um efeito tipo-ansiolítico e sedativo quando administrada centralmente, sendo o primeiro efeito parcialmente dependente do sistema GABAérgico, mas não do sistema serotonérgico, embora a serotonina possa estar envolvida no seu efeito motor. Além disso, no estudo de estrutura-atividade mostramos o potencial terapêutico para os flavonoides estruturalmente relacionados à BC. Os flavonoides 7,8-dihidroxiflavona (7,8-DH); 6-hidroxiflavona (6-H); 6-metoxiflavona (6-M); 5,7-dihidroxiflavona (5,7-DH); 6,7-dihidroxiflavona (6,7-DH); 7-hidroxiflavona (7-H); apigenina (4#,5,7-trihidroxiflavona) (AP); quercetina (3,3#,4#,5,7-pentahidroxiflavona) (QC); luteolina (3#,4#,5,7-tetrahidroxiflavona) (LT), promoveram efeitos tipo-ansiolíticos. A galangina (3,5,7-trihidroxiflavona) (GL), no entanto, não promoveu esse efeito, mostrando haver uma correlação entre efeito tipo-ansiolítico e a ligação ao sítio benzodiazepínico, embora esse fato não possa explicar completamente o efeito encontrado para todos os flavonoides testados. Os resultados corroboram outros trabalhos acerca dos efeitos centrais produzidos pela flavona BC e flavonoides a ela relacionados, mostrando seu potencial farmacológico para o tratamento de distúrbios de ansiedade. / Flavonoids are poliphenolic compounds widely found in vegetables that present several pharmacological properties. In the central nervous system some of them exert sedative and anxiolytic-like effects. In the present work we have studied the effects of the central administration of the flavonoid baicalein (BC) in the behavior of mice. We also studied the structureactivity relationship of other flavonoids structurally related to BC. Adult mice were treated by intracerebroventricular route (i.c.v.) and, after 5 min, submitted to several validated experimental models such as the ether-induced sleeping (SE), elevated plus-maze (LCE), hole board (PP), pentylenetetrazolinduced convulsions (CPTZ) and the tail suspension tests (TST) to evaluate the putative sedative, anxiolytic, anticonvulsant and antidepressant-like effects. BC potentiated the ether induced-sleep and showed an anxiolytic-like effect in the LCE (0.02 and 0.2 pmol), regardless of a systemic metabolic route, without affecting the pentylenetetrazolinduced convulsions or the tail suspension test immobilization. Pretreatment with flumazenil (FMZ), a benzodiazepine antagonist, or (dl-p-chlorophenilalanine ethyl ester) PCPA, which depletes serotonin, did not clearly modify the anxiolyticlike (FMZ or PCPA) or sedative effect (FMZ) of BC, although both had attenuated some behavioral parameters observed in the elevated plus-maze. Subeffective doses of BC were able to show a synergic effect with diazepam (DZP) on the LCE. Its anxiolytic-like effect seems to be dependent of the GABAergic receptors and modulated by pentylenetetrazole#s and neurosteroid dehydroepiandrosterone sulfate#s (DHEAS) sites since they antagonize the BC#s anxiolytic-like effect. Altogether these findings pointed that BC is able to promote anxiolytic-like and sedative effects when given by i.c.v. route that are, at least in part, dependent on GABAergic but not of the 5-HT system, although 5-HT seems to be involved on BC´s motor effects. Moreover, the structure-activity relationship showed the therapeutic potential of related flavonoids: 7,8- dihydroxyflavone; 6-hydroxyflavone; 6-metoxyflavone; 5,7- dihydroxyflavone; 6,7-dihydroxyflavone; 7-hydroxyflavone; apigenin (4#,5,7-trihydroxyflavone); quercetin (3,3#,4#,5,7- pentahydroxyflavone); luteolin 3#,4#,5,7-tetrahydroxyflavone), with anxiolytic-like effect, and only galangin (3,5,7-trihydroxyflavone) has no effect in this test. These resultsindicate a relationship between the anxiolytic-like effect and the affinity to the benzodiazepine receptor, although other systems could be underlying the observed effects for all flavonoids here tested. Our results are in accordance with others about the central effects of BC and some of its related flavonoids and we have shown the therapeutic potential to several flavonoids for treating anxiety disorders.

Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências / Made available in DSpace on 2012-10-23T05:08:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 240726.pdf: 507632 bytes, checksum: 72baf37cc059a8e4aa6d1f328f20c0fe (MD5) / Dados da literatura apontam à participação de circuitos gabaérgicos do núcleo accumbens (ACC) no comportamento da ansiedade e no controle da ingestão de alimento em ratos. O objetivo deste estudo foi estabelecer uma associação entre o efeito ansiolítico e a hiperfagia, após a ativação de receptores GABAA e GABAB encontrados na região da concha do ACC. Foram utilizados ratos Wistar fêmeas (200-300g), portando cânulas-guia implantadas bilateralmente 2 mm acima da região da concha do ACC, mantidas com água e ração ad libitum. Os animais foram tratados, bilateralmente, com salina (200 nl), muscimol (MUSC) agonista GABAA (128 e 256 pmol/lado) ou baclofen (BACL) agonista GABAB (128 e 256 pmol/lado) e expostos ao labirinto em cruz elevado (LCE) por 5 min. Imediatamente após esse período, os animais foram transferidos para uma caixa de registro alimentar para avaliação, por 1 h, do consumo de água e alimento. As imagens foram gravadas em VHS e posteriormente foram realizadas as leituras no programa Etholog 2.25. Os resultados mostraram que apenas a dose mais baixa de MUSC reduziu o comportamento de avaliação de risco, que é um indicador etológico do efeito ansiolítico. A dose mais alta não alterou significativamente nenhum dos comportamentos avaliados ou as medidas espaço-temporal. Ambas as doses de BACL reduziram o comportamento de avaliação de risco, caracterizando efeito ansiolítico, e a dose mais alta aumentou o comportamento de imersão de cabeça, sendo que os demais comportamentos ou as medidas espaço-temporal não sofreram alterações com ambas as doses. Em relação ao veículo (0,1 ± 0,1 g), as duas doses de MUSC induziram elevação semelhante na ingestão de alimento (2,2 ± 0,6 g; 2,7 ± 0,4 g), acompanhada por uma redução na latência para iniciar, sem alterar a duração da resposta de ingestão de alimento. Ambas as doses de BACL provocaram hiperfagia (2,6 ± 0,5 g; 5,0 ± 0,4 g) de modo dose-dependente, acompanhada por redução na latência para iniciar e aumento na duração da resposta de ingestão de alimento. Diante desses dados, sugere-se que o comportamento de ansiedade e o comportamento de ingestão de alimento são controlados de forma distinta por circuitos gabaérgicos encontrados na concha do ACC. A hiperfagia induzida pelo MUSC foi mantida sem que ocorresse alteração simultânea nos indicadores comportamentais de ansiedade. Além disso, o efeito do BACL sobre a ingestão de alimento apresentou uma relação dose dependente, no entanto o efeito ansiolítico induzido pelo BACL mostrou a mesma intensidade, independente da dose administrada, reforçando a sugestão de que circuitos gabaérgicos do ACC envolvidos no controle de ingestão de alimento estão dissociados daqueles envolvidos no controle da ansiedade.