La résistance bactérienne aux antibiotiques dans les établissements de santé complique la prise en charge thérapeutique et entraîne une surmortalité des patients infectés. L'objectif de ce travail était d'évaluer différentes approches ayant pour finalité la prévention et la maîtrise des infections nosocomiales. Ce travail s'articule autour de trois questions : (i) Existe-t-il une stratégie de promotion d'un juste usage des antibiotiques à privilégier ? (ii) Comment évaluer la performance en matière d'hygiène des mains ? (iii) Quelles mesures pouvons-nous proposer pour limiter la diffusion de P. aeruginosa ?Nous avons d'abord montré que la diffusion de recommandations sous la forme de guides régionaux ou de messages de pharmacovigilance était suivie d'une modification des prescriptions antibiotiques conformes aux recommandations.Ensuite, nous avons évalué le niveau de performance des établissements de santé en matière d'hygiène des mains en étudiant plus particulièrement l'indicateur de consommation de solution hydro-alcoolique (ICSHA). Nous avons ainsi pu montrer que le nombre minimal d'opportunité d'hygiène des mains servant à son calcul, était sous-estime. Dans une autre étude, nous avons été confrontés aux limites liées à sa construction, ces dernières étant en partie responsable de l'absence de relation observée entre cet indicateur et la prévalence des infections associées aux dispositifs invasifs.Enfin, nous avons montré que la charge en soins et la contamination des réseaux d'eau propre des établissements de santé étaient des facteurs de risque contextuels d'acquisition du bacille pyocyanique. Un autre travail a mis en évidence que les réseaux d'eau usée étaient impliqués dans la diffusion extra-hospitalière de souches résistantes. Une étude est actuellement en cours pour évaluer l'intérêt d'une approche globale associant dépistage et précautions complémentaires chez les patients porteurs de P. aeruginosa.En conclusion, si ce travail confirme l'efficacité de certaines actions de prévention tout en mettant en avant les limites d'autres approches, il ne permet pas de privilégier une stratégie particulière. Il apparaît ainsi nécessaire de mettre en place des stratégies globales et transversales allant au-delà des seuls établissements de santé / Bacterial resistance to antibiotics in health care facilities complicates the therapeutic burden and increased mortality of infected patients. The objective of this work was to evaluate different approaches which aim was to prevent and control hospital-acquired infections. This work focuses on three issues: (i) Is there a strategy already in place to promote the appropriate use of antibiotics? (ii) How can we evaluate performance in terms of hand hygiene? (iii) What measures can we implement to limit the spread of P. aeruginosa?We first showed that the distributions of regional guidelines or drug monitoring alerts were followed by a change in the uptake of antibiotic prescriptions in line with such recommandations.Then we evaluated the performance of health care facilities for hand hygiene, focusing especially on the index of consumption of alcohol-base hand-rub solution. We showed that the number of alcohol-based hand-rub is far higher than that defined by the French Ministry of Health. In another study, we were faced with limitations in its construction, the latter being partly responsible for the lack of a relationship between this indicator and the prevalence of invasive devices associated with infections.Finally, we have shown that the burden of care and the contamination of clean water networks of health facilities were contextual risk factors for acquisition of Pseudomonas aeruginosa. Another study showed that wastewater networks were involved in extra-hospital spread of resistant strains. A study is currently underway to assess the value of a global approach combining screening and additional precautions in patients with P. aeruginosa.In conclusion, this study confirms the effectiveness of some preventive measures while underlining the limitations of other approaches. However it does not promote a particular strategy. Because in terms of BMR, it is necessary to define global and cross-sectorial strategies which go beyond the health care facilities

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La multiplication des résistances aux antibiothérapies actuelles et l’utilisation potentielle de bactéries pathogènes dans le cadre d’attentats bioterroristes rendent nécessaire la recherche de nouvelles cibles biologiques et la découverte de nouvelles stratégies antibiotiques. Dans ce contexte, les mécanismes d’assimilation du fer chez les bactéries à Gram négatif sont des cibles particulièrement prometteuses. Le fer est en effet un élément essentiel à la vie, mais peu biodisponible. Les bactéries ont donc développé des mécanismes efficaces pour subvenir à leurs besoins en fer. Ces mécanismes de transport nécessitent un apport d’énergie fourni par une machinerie bactérienne complexe, la machinerie TonB. La protéine TonB, qui joue un rôle central dans le fonctionnement de cette machinerie, est la cible de notre approche. Nous souhaitons séquestrer cette protéine dans le périplasme grâce à des composés peptidiques fonctionnalisés par des hétérocycles de type isoindole ou 1,2,4-triazine. La conception et la synthèse de ces molécules sont présentées dans ce manuscrit, ainsi que leurs perspectives de vectorisation en utilisant une stratégie dite du "cheval de Troie". Notre contribution à la mise au point d’un test d’affinité in vitro est également abordée. / The increasing resistances to the current antibiotherapies, and the potential use of pathogenic bacteria as biological weapons led us to the absolute necessity of discovering new biological targets and new antibiotic strategies. In this context, iron uptake pathways of Gram negative bacteria are promising targets. Indeed, iron is an essential nutrient, but it has a low bioavailability. Bacteria have developed efficient iron uptake pathways in order to proliferate. Iron is transported in the bacterial cell by specific outer membrane transporters and thanks to the energy provided by a complex molecular machinery, called TonB. The TonB protein, which is the keystone of this machinery, is a key target for the development of new antibiotics. We would like to sequester this protein in the periplasm thanks to molecules constituted of a peptidic moiety and a heterocyclic moiety such as isoindole or 1,2,4-triazine. The conception and the synthesis of these compounds are presented in this document, as well as their possibilities to be vectorized using a “Trojan Horse” strategy. Our contribution to the development of an in vitro test of affinity is presented as well.

Le traitement d'une infection ostéo-articulaire nécessite une prise en charge longue, obligeant à des chirurgies itératives et à un traitement antibiotique systémique prolongé. À ce jour, le polyméthacrylate de méthyle est le vecteur d’antibiotique local le plus fréquemment utilisé chez l’homme pour traiter une infection ostéo-articulaire. Cependant les PMMA sont non résorbables et obligent à multiplier les interventions chirurgicales afin d’aboutir au traitement définitif de l’infection ostéo-articulaire. Le PMMA ne permet pas une libération complète de l’antibiotique avec de surcroît des doses inférieures à la CMI du germe en cause, pouvant faciliter l’émergence de bactéries résistantes. L'objectif de notre travail était d’obtenir une libération locale efficace et prolongée d’antibiotique grâce à un polymère entièrement résorbable. Le cahier des charges établi pour l’élaboration de ce polymère était le suivant : système matriciel offrant une libération de gentamicine à une dose de 1 à 2 mg/jour/g de mélange sur une période de plus de 10 jours. De plus, le polymère devait être bio-résorbable, c’est-à-dire qu’il devait pouvoir être dégradé jusqu'à obtenir des fragments pouvant être éliminés naturellement par l'organisme. Afin de répondre à ces exigences, il a été créé le PLA50P, Poly(D,L-acide lactique) de haut poids moléculaire. Afin d’obtenir le mélange gentamycine-PLA, une technique de compression des poudres des deux composants a été mise en œuvre. Ce polymère pouvait être stérilisé par -irradiation, sans influence sur les caractéristiques de relargage du polymère.La cinétique in vitro de la gentamicine relarguée par le PLA50GS montrait un pic maximum de gentamicine libérée obtenu à 12 jours et une stabilisation ensuite jusqu’à 63 jours de la quantité relarguée. La quantité cumulée de gentamicine relarguée à 3 semaines in vitro est de 54 % de la quantité contenue initialement dans PLA50GS. In vivo, nous observions une libération in situ de 5,1 µg/mL de gentamicine à J3, de 1,9 µg/mL de gentamicine à J7 et de 0 µg/mL à 5 semaines avec disparition de PLA50GS à l’examen macroscopique. Nous avons ainsi pu mettre en évidence, in vitro et in vivo, un relargage de la gentamicine à des doses supérieures à la CMI du germe et ce pendant plus de trois semaines.Afin de confirmer ces observations, nous avons ensuite mis au point un modèle d’infection périostée chez le rat. Pour ce faire nous avons utilisé des rats âgés de 10 à 12 semaines avec une injection au contact de l’os et au 1/3 moyen de la patte arrière de deux fois 100 ml de SAMS d’origine animale. L’utilisation du PLA50GS a montré sa supériorité par rapport à une administration parentérale d’une dose équivalente de Gentamicine avec une négativation du contage bactériologique chez tous les rats traités par le polymère chargé à la Gentamicine. Nous avons ensuite voulu traiter une infection articulaire grâce à notre polymère. Nous avons donc créé un modèle animal utilisant un lapin femelle de 4 kg avec une injection de 1 ml d’une solution à 103 CFU/ml de staphylococcus méthi-sensible d’origine léporidée. Le PLA50GS nous a permis de réduire très significativement la charge bactérienne intra-articulaire (baisse de 3 à 4 log10 soit 1000 à 10000 fois moins de bactéries) alors que le traitement antibiotique par voie générale dit de référence ne nous a pas permis de réduire l’infection intra-articulaire de façon significative par rapport au groupe non traité. Le PLA50GS nous a ainsi permis de réduire l’infection de 3 log10 par rapport aux autres groupes avec 2 lapins sur 6 guéris de leur infection.Le PLA50GS présente, ainsi, les caractéristiques suivantes : (i) stabilité de la Gentamicine au sein du polymère, (ii) polymère sous forme de poudre stable, (iii) relargage prolongé de la Gentamicine pendant plusieurs semaines, (iv) effet « burst » présent mais limité, (v) très bonne biotolérance, et (vi) efficacité supérieure aux traitements antimicrobiens classiques. / The treatment of soft-tissue infections, osteomyelitis, and acute or chronic septic arthritis is a lengthy process that involves repeated surgical procedures and the systemic administration of antibiotics for at least 6 weeks to 3 months. Poor diffusion of antibiotics into bones and joints requires high doses given parenterally for long periods. At present, the antibiotic vector most widely used in humans with bone or joint infections is polymethylmethacrylate. Because PMMA is not bioabsorbable, multiple surgical procedures are required to eradicate infection. Furthermore, PMMA does not release its full antibiotic load over time and may yield local antibiotic concentrations lower than the minimal inhibitory concentration of the causative organism, thereby promoting the emergence of resistant strains. The objective of our work was to develop a fully bioabsorbable polymer capable of ensuring the prolonged and efficient release of its antibiotic load, thus improving the management of bone and joint infections. The specifications for the polymer included the release by the matrix system of 1-2 mg of gentamicin per day and per gram of mixture over more than 10 days. Other specifications were appropriate physical characteristics, a drug release rate sufficient to ensure optimal treatment safety, and ease of implantation. The polymer was also to be bioabsorbable, i.e., subject to degradation into fragments capable of being eliminated naturally by the body. High-molecular weight PLA50P, Poly(D,L-lactic acid) was created and found to meet these specifications. Use of this polymer as large particles (0.5 to 1 mm) limited the initial burst phenomenon. A gentamicin-PLA50P mixture was obtained by compression of the two components prepared in powder form. The antibiotic load was set at 20% to limit the initial burst. The polymer can be sterilized by gamma irradiation, which has no effect on drug release characteristics.In vitro kinetic studies of gentamicin release by the polymer showed a peak on day 12 followed by a plateau that lasted until day 63. After 3 weeks, the cumulative amount of gentamicin released in vitro was 54% of the total amount loaded onto the polymer. In vivo gentamicin concentrations measured in situ were 5.1 µg/mL on day 3, 1.9 µg/mL on day 7, and 0 µg/mL on day 35, when the polymer was no longer visible to the naked eye. Thus, both in vivo and in vitro, gentamicin was released in concentrations greater than the MIC of the microorganism, for longer than 3 weeks.To test the gentamicin-loaded polymer, we created a rat model of periosteal infection. Rats aged 10-12 weeks received two 100 mL injections of methicillin-susceptible Staphylococcus aureus collected from animals, into the middle third of the hind leg, in contact with the bone. Treatment with gentamicin-loaded PLA50P proved superior over parenteral administration of an equivalent gentamicin dose, consistently reverting the bacteriological cultures to negative. We then created a rabbit model of septic arthritis. A doe weighing 4 kg received an add intraarticular injection of 1 mL of a solution containing 103 cfu/mL of a methicillin-sensitive S. aureus strain collected from another rabbit. Gentamicin-loaded PLA50P treatment induced a highly significant drop in the intraarticular bacterial load (by 3-4 log10), whereas standard systemic gentamicin therapy failed to significantly diminish bacterial counts comparatively to the untreated controls. Thus, gentamicin-loaded PLA50P diminished the bacterial load by 3 log10 comparatively to the other groups and allowed eradication of the infection in 2 of the 6 rabbits.In sum, gentamicin-loaded PLA50P (i) ensures the stability of the antibiotic; (ii) is available as a stable powder; (iii) ensures the prolonged release of gentamicin over several weeks; (iv) produces a limited burst effect; (v) exhibits very good biotolerance; (vi) and is more effective than standard antimicrobial therapy.

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La quantification de l’utilisation des antimicrobiens (UAM) est un élément clé des programmes de surveillance de la résistance aux antimicrobiens. Cette thèse a pour objectif général d’évaluer plusieurs méthodes de quantification de l’UAM dans les fermes laitières québécoises. Plus précisément, elle vise à définir un indicateur adapté au contexte canadien pour rapporter l’UAM chez les bovins, à déterminer le taux d’UAM annuel moyen dans les fermes laitières québécoises et à comparer différentes méthodes de quantification afin d’identifier une méthode potentielle de surveillance de l’UAM dans les fermes laitières québécoises. Une étude observationnelle de cohorte a été menée à partir du recrutement de 101 producteurs laitiers du Québec. Un inventaire des antimicrobiens utilisés a été réalisé pendant un an pour chaque ferme à partir de la collecte (1) des emballages de médicaments utilisés pour traiter les bovins et (2) des factures de meunerie détaillant les quantités d’aliments médicamenteux livrées. Le taux d’UAM a été estimé en nombre de doses définies par 100 vache-années. Les doses définies n’existaient pas pour les bovins au Canada et ont été développées : dose journalière (DDDbovCA) et dose pour un traitement complet (DCDbovCA). Étant donnée l’utilisation de formulations à action prolongée en production laitière (comme les intra-mammaires au tarissement), l’unité DCDbovCA a été privilégiée pour les analyses. Un taux moyen de 537 DCDbovCA/100 vache-années a été observé, soit 537 traitements antibiotiques administrés annuellement dans un troupeau standard de 100 vaches laitières. La voie d’administration intra-mammaire était la plus utilisée. Les antimicrobiens d’importance critique les plus prioritaires en médecine humaine représentaient 17,5% de l’utilisation totale. Une faible proportion de fermes utilisait des antimicrobiens médicalement importants dans l’alimentation des animaux. L’incidence des maladies n’expliquait que partiellement la variance de l’utilisation totale. D’autres facteurs restent à déterminer pour expliquer les pratiques d’UAM dans les fermes laitières québécoises. Les données issues de plusieurs méthodes de quantification ont été comparées aux données de l’étude observationnelle. Pour les médicaments vétérinaires d’une part, le taux d’UAM estimé à partir des factures vétérinaires décrivait de façon presque parfaite le taux d’UAM réel (coefficient de corrélation de concordance, CCC = 0,83) alors que les méthodes utilisant les données du programme gouvernemental « Amélioration de la santé animale au Québec » ou des registres de traitements complétés à la ferme performaient moins bien. Pour les aliments médicamenteux d’autre part, le taux d’UAM estimé à partir des prescriptions vétérinaires pour aliments médicamenteux ou à partir des informations obtenues lors d’une entrevue individuelle avec le producteur corrélait bien le taux d’UAM réel (CCC = 0,66 et 0,73 respectivement). Le projet a permis de quantifier l’UAM annuelle dans les fermes laitières québécoises (par catégorie d’antimicrobiens et voie d’administration) en utilisant un nouvel indicateur de mesure (DCDbovCA). De plus, ce projet démontre la validité des données issues des factures et prescriptions vétérinaires pour quantifier l’UAM dans les troupeaux laitiers québécois. Le logiciel de facturation utilisé par la majorité des médecins vétérinaires praticiens du Québec pourrait servir au développement d’un système provincial de surveillance et de benchmarking de l’UAM. / Quantification of antimicrobial usage (AMU) is a key component of surveillance programs on antimicrobial resistance. The general objective of this thesis was to assess different quantification methods of the AMU in Québec dairy farms. More specifically, the project was designed to define a metric adapted to the Canadian context for AMU reports in cattle, to determine the mean annual AMU rate in Québec dairy herds, and to compare several quantification methods in order to identify a potential method suitable for AMU surveillance in Québec dairy farms. An observational cohort study was conducted from the recruitment of 101 Québec dairy producers. Antimicrobials used to treat dairy cattle were quantified over one year using a garbage can audit involving the collect of (1) veterinary drugs into a receptacle and (2) medicated feed delivered on the farm from feed mills invoices. The AMU rate was estimated in number of defined doses per 100 cow-years. Defined doses were not available in Canada for cattle and were assigned as part of the project: daily doses (DDDbovCA) and course doses (DCDbovCA). Due to usage of long-acting products in dairy cattle (such as intramammary formulations for dry cows), the DCDbovCA unit was preferred for analyses. Overall, an estimated mean of 537 DCDbovCA/100 cow-years was observed, meaning that an average of 537 antimicrobial treatments were administered annually in a standard 100-cow herd. The intramammary route during lactation was the most frequently observed. Highest priority critically important antimicrobials accounted for 17.5% of the total usage. A low proportion of farms used medically important antimicrobials in animal feed. Incidence of diseases explained only partially the variance in total AMU rate. Other factors have to be determined to explain the AMU in Québec dairy farms. Data from several quantification methods were compared to the observational study data. First, for veterinary drugs, the AMU rate estimated from veterinary sales described almost perfectly the actual AMU rate (concordance correlation coefficient, CCC = 0.83), whereas other methods using data from the governmental program “Amélioration de la santé animale au Québec” or from treatment records completed on the farm were not as reliable. Second, for medicated feed, the AMU rate estimated from veterinary prescriptions for medicated feed or from information obtained by individual interviews with producers were well correlated with the actual AMU rate (CCC = 0.66 and 0.73, respectively). Quantification of AMU was successfully performed by antimicrobial category and by route of administration in Québec dairy farms over one year using a newly defined unit of measure (DCDbovCA). This project demonstrates the validity of the data extracted from veterinary invoices and prescriptions to quantify the AMU in Québec dairy herds. The billing software used by most of Québec veterinary practitioners could be used to develop a monitoring and benchmarking system of the AMU at the provincial level.

Il y a actuellement une pression mondiale pour revoir les pratiques d'utilisation des antimicrobiens (UAM) en production animale afin de limiter la propagation de bactéries résistantes aux antibiotiques. Conséquemment, les Producteurs de Poulet du Canada examinent la possibilité de réduire leur UAM en supprimant les antibiotiques médicalement importants en médecine humaine (AIM) des programmes préventifs avec la mise en place de leur stratégie de réduction de l’UAM. Cependant, les informations sont rares sur les conséquences de telles approches dans un contexte canadien. L'objectif de cette thèse était d'étudier les impacts sur les performances zootechniques, le contrôle des maladies intestinales et le microbiote cécal de deux stratégies de réduction de l'UAM dans des troupeaux commerciaux de poulets de chair par rapport à une UAM conventionnelle. Sur sept fermes commerciales de poulets de chair, un poulailler a été attribué aux traitements de réduction des antibiotiques pour six troupeaux consécutifs, tandis qu'un poulailler similaire sur le même site a été alloué à l'UAM conventionnelle (CONV) pour six troupeaux consécutifs (n = 84). Les stratégies de réduction des antibiotiques consistaient en l'utilisation continue d'ionophores dans l'alimentation sans (TX1) ou avec de l'acide butyrique (TX2). Aucune différence statistique (p > 0.05) n’a été notée entre TX1, TX2 et CONV sur les performances zootechniques et la santé intestinale. Les comptes d’oocystes d’Eimeria spp. étaient significativement (p < 0.05) inférieurs entre 22 et 34 jours d'âge dans les troupeaux CONV comparé aux TX1 et TX2. Le type de programme antibiotique a eu un impact relativement mineur (valeur R = 0.039), mais statistiquement significatif (p = 0.002), sur le microbiote cécal, tandis que les facteurs environnementaux ont montré les corrélations significatives (p = 0.001) les plus fortes avec le microbiote. Parmi les composantes du microbiote cécal associées à la croissance, le gain quotidien moyen (GMQ) était significativement associé à la Richesse bactérienne (p < 0.05). L’abondance relative de la famille bactérienne Lachnospiraceae fut la mesure la plus fortement corrélée à un GMQ augmenté, tandis que l’abondance relative de nombreuses familles bactériennes, incluant les Porphyromonadaceae, les Planococcaceae et les Veillonellaceae, fut corrélée à un faible GMQ. Ces taxons défavorables formaient un vaste réseau de corrélations positives entre elles, et négativement corrélées aux Lachnospiraceae. En conclusion, ces travaux ont contribué à améliorer la résilience de l'industrie avicole en fournissant des stratégies alternatives aux AIM pour prévenir les maladies intestinales. Des connaissances importantes sur le microbiote cécal des poulets de chair furent générées et pourront considérablement influencer les directions futures de la manipulation du microbiote pour favoriser la croissance. Par exemple, un paradigme important a été remis en question en illustrant que les additifs médicamenteux dans l'alimentation n’influencent que marginalement le microbiote cécal et que ce sont plutôt des facteurs environnementaux qui sont fortement impliqués dans la formation des communautés bactériennes cécales. La clé pour développer un microbiote cécal idéal chez les poulets de chair pourrait résider dans la capacité d'influencer ces facteurs, plus particulièrement l'exposition précoce à des communautés bactériennes bénéfiques et le contrôle de la flore résidente spécifique à la ferme. / There is a global pressure to review current antimicrobial use (AMU) practices in animal production and limit large-scale propagation of antibiotic resistant microorganisms. Consequently, the Chicken Farmers of Canada are examining the possibility to responsibly reduce AMU by discontinuing medically important antibiotics (MIAs) for humans from disease prevention programs of broiler chicken flocks through the implementation of their Antimicrobial Use Reduction Strategy. However, information is sparse on the consequences of such approaches in a Canadian commercial poultry production context. The general objective of this thesis was to investigate the impacts of two strategies reducing AMU in commercial broiler chicken flocks on zootechnical performance, control of intestinal diseases and the cecal microbiota compared to conventional AMU. On seven commercial broiler chicken farms, a house was allocated to the antibiotic reduction treatments for six consecutive flocks, while a similar house on the same premises was assigned to the conventional AMU (CONV) for six consecutive flocks (n = 84). The antibiotic reduction strategies consisted of continuous in-feed ionophores without (TX1) or with butyric acid (TX2). There were no statistical differences (p > 0.05) between TX1, TX2 and CONV for zootechnical performance and intestinal health. Predicted Eimeria spp. oocysts were significantly lower (p < 0.05) between 22 to 34 days of age in CONV flocks compared to TX1 and TX2. The type of antibiotic program had a relatively minor impact (R-value = 0.039), but statistically significant (p = 0.002), on the cecal microbiota composition, while environmental factors such as the farm and flock cycle showed the strongest statistically significant (p = 0.001) correlations with the microbiota composition (R-values of 0.239 and 0.374, respectively). Amongst the cecal microbiota components associated with weight gain, the average daily gain (ADG) was significantly associated with bacterial Richness (p < 0.05). The relative abundance of the bacterial family Lachnospiraceae was the most important measure correlated with ADG, while the relative abundance of numerous bacterial families, including Porphyromonadaceae, Planococcaceae and Veillonellaceae, were correlated with decreased growth rate. These unfavourable taxa formed a large network of positive correlations, indicating potential co-occurring synergies between these undesirable taxa. This network was also negatively correlated to Lachnospiraceae. In conclusion, the findings in this work contributed to improve the sustainability of the modern poultry industry by providing feasible alternatives to the practice of using MIAs for the prevention of intestinal diseases in broiler chickens. This project also generated important knowledge on the cecal microbiota of broiler chickens that could considerably influence future directions of microbiota manipulation in a perspective of improving zootechnical performance. For instance, an important paradigm was challenged by the indication that in-feed antibiotics and prebiotics may only influence marginally the microbiota during grow-out. Rather, this work suggests environmental factors are strongly involved in shaping the bacterial communities residing in the ceca of broiler chickens. Hence, the key to successfully develop an ideal cecal microbiota in broiler chickens may reside in the ability to influence such factors, more specifically the early exposure to beneficial bacterial communities and the control of farm-specific resident flora.

Il y a plus de cinquante ans, la pactamycine a été isolée en tant qu’agent antitumoral potentiel. Il a été réalisé plus tard qu’il s’agissait en fait d’un agent antibactérien capable d’inhiber la synthèse de protéines lors du procédé de traduction. Récemment, il a même été démontré que certains de ses analogues possèdent des propriétés antiprotozoaires prometteuses. La présente thèse détaille la première synthèse totale de la pactamycine, entreprise au sein du groupe Hanessian, ainsi que la préparation d’une sélection d’analogues testés pour leurs propriétés biologiques. En outre, la daphniglaucine C appartient à une vaste famille de composés naturels isolés des feuilles du daphniphyllum au cours des dix dernières années. Bien que relativement peu d’information soit connue par rapport à l’activité biologique de la daphniglaucine C, la synthèse de celle-ci représente certainement un défi intéressant pour un chimiste organicien. Au passage, nos efforts vers la synthèse totale du composé cible auront permis d’explorer l’emploi de plusieurs méthodes en vue de la formation de centres quaternaires. De plus, un réarrangement réductif atypique, catalysé au palladium à partir d’alcools allyliques non-activés, a été étudié et employé afin de générer une sélection de pyrrolidines polysubstituées. / Although pactamycin was first isolated as a potential antitumoral drug, further studies highlighted its capacities in inhibiting protein synthesis, and thus its potency as an antibacterial agent. Furthermore, it was recently discovered that some of its analogs display promising antiprotozoal activity. The present thesis reports and details the first total synthesis of pactamycin, pursued in the Hanessian lab over the last few years, as well as the preparation of a selection of analogs thereby tested for their biological properties. Daphniglaucin C belongs to a large family of natural compounds isolated from the leaves of daphniphyllum over the last decade. Although relatively little is known as to the biological activity of daphniglaucin C, its synthesis poses an obvious and interesting challenge for organic chemists. En route towards its total synthesis, the use of several methods for the formation of quaternary centers was explored. Moreover, an atypical reductive allylic transposition, catalyzed by palladium from unactivated allylic alcohols, was studied and used to generate a variety of polysubstituted pyrrolidines.

L'hétérogénéité de réponses dans un groupe de patients soumis à un même régime thérapeutique doit être réduite au cours d'un traitement ou d'un essai clinique. Deux approches sont habituellement utilisées pour atteindre cet objectif. L'une vise essentiellement à construire une observance active. Cette approche se veut interactive et fondée sur l'échange ``médecin-patient '', ``pharmacien-patient'' ou ``vétérinaire-éleveurs''. L'autre plutôt passive et basée sur les caractéristiques du médicament, vise à contrôler en amont cette irrégularité. L'objectif principal de cette thèse était de développer de nouvelles stratégies d'évaluation et de contrôle de l'impact de l'irrégularité de la prise du médicament sur l'issue thérapeutique. Plus spécifiquement, le premier volet de cette recherche consistait à proposer des algorithmes mathématiques permettant d'estimer efficacement l'effet des médicaments dans un contexte de variabilité interindividuelle de profils pharmacocinétiques (PK). Cette nouvelle méthode est fondée sur l'utilisation concommitante de données \textit{in vitro} et \textit{in vivo}. Il s'agit de quantifier l'efficience ( c-à-dire efficacité plus fluctuation de concentrations \textit{in vivo}) de chaque profil PK en incorporant dans les modèles actuels d'estimation de l'efficacité \textit{in vivo}, la fonction qui relie la concentration du médicament de façon \textit{in vitro} à l'effet pharmacodynamique. Comparativement aux approches traditionnelles, cette combinaison de fonction capte de manière explicite la fluctuation des concentrations plasmatiques \textit{in vivo} due à la fonction dynamique de prise médicamenteuse. De plus, elle soulève, à travers quelques exemples, des questions sur la pertinence de l'utilisation des indices statiques traditionnels ($C_{max}$, $AUC$, etc.) d'efficacité comme outil de contrôle de l'antibiorésistance. Le deuxième volet de ce travail de doctorat était d'estimer les meilleurs temps d'échantillonnage sanguin dans une thérapie collective initiée chez les porcs. Pour ce faire, nous avons développé un modèle du comportement alimentaire collectif qui a été par la suite couplé à un modèle classique PK. À l'aide de ce modèle combiné, il a été possible de générer un profil PK typique à chaque stratégie alimentaire particulière. Les données ainsi générées, ont été utilisées pour estimer les temps d'échantillonnage appropriés afin de réduire les incertitudes dues à l'irrégularité de la prise médicamenteuse dans l'estimation des paramètres PK et PD . Parmi les algorithmes proposés à cet effet, la méthode des médianes semble donner des temps d'échantillonnage convenables à la fois pour l'employé et pour les animaux. Enfin, le dernier volet du projet de recherche a consisté à proposer une approche rationnelle de caractérisation et de classification des médicaments selon leur capacité à tolérer des oublis sporadiques. Méthodologiquement, nous avons, à travers une analyse globale de sensibilité, quantifié la corrélation entre les paramètres PK/PD d'un médicament et l'effet d'irrégularité de la prise médicamenteuse. Cette approche a consisté à évaluer de façon concomitante l'influence de tous les paramètres PK/PD et à prendre en compte, par la même occasion, les relations complexes pouvant exister entre ces différents paramètres. Cette étude a été réalisée pour les inhibiteurs calciques qui sont des antihypertenseurs agissant selon un modèle indirect d'effet. En prenant en compte les valeurs des corrélations ainsi calculées, nous avons estimé et proposé un indice comparatif propre à chaque médicament. Cet indice est apte à caractériser et à classer les médicaments agissant par un même mécanisme pharmacodynamique en terme d'indulgence à des oublis de prises médicamenteuses. Il a été appliqué à quatre inhibiteurs calciques. Les résultats obtenus étaient en accord avec les données expérimentales, traduisant ainsi la pertinence et la robustesse de cette nouvelle approche. Les stratégies développées dans ce projet de doctorat sont essentiellement fondées sur l'analyse des relations complexes entre l'histoire de la prise médicamenteuse, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique. De cette analyse, elles sont capables d'évaluer et de contrôler l'impact de l'irrégularité de la prise médicamenteuse avec une précision acceptable. De façon générale, les algorithmes qui sous-tendent ces démarches constitueront sans aucun doute, des outils efficients dans le suivi et le traitement des patients. En outre, ils contribueront à contrôler les effets néfastes de la non-observance au traitement par la mise au point de médicaments indulgents aux oublis / The heterogeneity of PK and/or PD profiles in patients undergoing the same treatment regimen should be avoided during treatment or clinical trials. Two traditional approaches are continually used to achieve this purpose. One builds on the interactive synergy between the health caregiver and the patient to exert the patients to become a whole part of his own compliance. Another attempt is to develop drugs or drug dosing regimens that forgive the poor compliance. The main objective of this thesis was to develop new methodologies for assessing and monitoring the impact of irregular drug intake on the therapeutic outcome. Specifically, the first phase of this research was to develop algorithms for evaluation of the efficacy of a treatment by improving classical breakpoint estimation methods to the situation of variable drug disposition. This method introduces the ``efficiency'' of a PK profile by using the efficacy function as a weight in the area under curve ($AUC$) formula. It gives a more powerful PK/PD link and reveales, through some examples, interesting issues about uniqueness of therapeutic outcome indices and antibiotic resistance problems. The second part of this thesis was to determine the optimal sampling times by accounting for the intervariability in drug disposition in collectively treated pigs. For this, we have developed an advanced mathematical model able to generate different PK profiles for various feed strategies. Three algorithms have been performed to identify the optimal sampling times with the criteria of minimizing the PK intervariability . The median-based method yielded suitable sampling periods in terms of convenience for farm staff and animal welfare. The last part of our research was to establish a rational way to delineate drugs in terms of their ``forgiveness'', based on drugs PK/PD properties. For this, a global sensitivity analysis (GSA) has been performed to identify the most sensitive parameters to dose omissions. Then we have proposed a comparative drug forgiveness index to rank the drugs in terms of their tolerability to non compliance with application to four calcium channel blockers. The classification of these molecules in terms of drug forgiveness is in concordance to what has been reported in experimental studies. The strategies developed in this Ph.D. project and essentially based on the analysis of complex relationships between drug intake history, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties are able to assess and regulate noncompliance impact with an acceptable uncertainly. In general, the algorithms that imply these approaches will be undoubtedly efficient tools in patient monitoring during dosing regimen. Moreover, they will contribute to control the harmful impact of non-compliance by developing new drugs able to tolerate sporadic dose omission.

Il y a plus de cinquante ans, la pactamycine a été isolée en tant qu’agent antitumoral potentiel. Il a été réalisé plus tard qu’il s’agissait en fait d’un agent antibactérien capable d’inhiber la synthèse de protéines lors du procédé de traduction. Récemment, il a même été démontré que certains de ses analogues possèdent des propriétés antiprotozoaires prometteuses. La présente thèse détaille la première synthèse totale de la pactamycine, entreprise au sein du groupe Hanessian, ainsi que la préparation d’une sélection d’analogues testés pour leurs propriétés biologiques. En outre, la daphniglaucine C appartient à une vaste famille de composés naturels isolés des feuilles du daphniphyllum au cours des dix dernières années. Bien que relativement peu d’information soit connue par rapport à l’activité biologique de la daphniglaucine C, la synthèse de celle-ci représente certainement un défi intéressant pour un chimiste organicien. Au passage, nos efforts vers la synthèse totale du composé cible auront permis d’explorer l’emploi de plusieurs méthodes en vue de la formation de centres quaternaires. De plus, un réarrangement réductif atypique, catalysé au palladium à partir d’alcools allyliques non-activés, a été étudié et employé afin de générer une sélection de pyrrolidines polysubstituées. / Although pactamycin was first isolated as a potential antitumoral drug, further studies highlighted its capacities in inhibiting protein synthesis, and thus its potency as an antibacterial agent. Furthermore, it was recently discovered that some of its analogs display promising antiprotozoal activity. The present thesis reports and details the first total synthesis of pactamycin, pursued in the Hanessian lab over the last few years, as well as the preparation of a selection of analogs thereby tested for their biological properties. Daphniglaucin C belongs to a large family of natural compounds isolated from the leaves of daphniphyllum over the last decade. Although relatively little is known as to the biological activity of daphniglaucin C, its synthesis poses an obvious and interesting challenge for organic chemists. En route towards its total synthesis, the use of several methods for the formation of quaternary centers was explored. Moreover, an atypical reductive allylic transposition, catalyzed by palladium from unactivated allylic alcohols, was studied and used to generate a variety of polysubstituted pyrrolidines.