Objetivos: Avaliar a farmacocinética e a distribuição tecidual do benzaldeído semicarbazona livre (BS) e incluso em ß-Ciclodextrinas (BS/ß-CD) após administração de diversas doses por diferentes vias de administração. Metodologia: As concentrações plasmáticas de BS foram quantificadas através de método analítico por CLAE-UV desenvolvido e validado, após administração das doses de 10 mg/kg i.v. bolus e 50 e 100 mg/kg p.o. da droga livre e 10 mg/kg i.v. bolus e 50 mg/kg p.o. da droga complexada a ratos Wistar (n = 8 animais/grupo). Os perfis plasmáticos foram avaliados individualmente pelas abordagens não-compartimental e compartimental para determinação dos parâmetros farmacocinéticos. A avaliação compartimental foi realizada utilizando software Scientist 2.0.1 (Micromath®). A ligação do BS a proteínas plasmáticas foi determinada por ultrafiltração na faixa de 1,0 a 60,0 µg/mL. O perfil de penetração tecidual da droga livre e complexada foi investigado em diferentes órgãos utilizando o método de homogeneizado de tecido até 5 h após administração de dose 10 mg/kg i.v. A penetração cerebral também foi avaliada para a droga livre e inclusa em ß-CD após a dose de 50 mg/kg até 4 h após administração (n = 3 animais/tempo coleta). Resultados e Discussão: A fração livre do BS em plasma de ratos foi de 34 ± 5%. O modelo de um compartimento descreveu adequadamente todos os perfis plasmáticos estudados. Após doses intravenosa (10 mg/kg) e oral (50 mg/kg), parâmetros farmacocinéticos como Vd (1,6 ± 0,5 e 2,2 ± 0,8 L/kg, respectivamente) e Cltot (1,4 ± 0,5 and 1,8 ± 0,5 L/h×kg, respectivamente) foram maiores para o BS complexado em relação à droga livre, embora os t1/2 (0,8 ± 0,1 h-1) mantiveram-se similares (p < 0,05). A biodisponibilidade oral do BS/ß-CD (~37%) foi aproximadamente o dobro daquela observada para a droga livre (~20%). O fator de penetração cerebral após doses intravenosa (2,8) e oral (2,5), assim como tempo de residência médio, foram maiores para a droga complexada, independente da via de administração avaliada. Conclusões: A farmacocinética do BS livre e complexado mostra uma rápida distribuição tecidual e uma rápida eliminação. A maior penetração cerebral do complexo em relação à droga livre mostra que a ß-CD é uma estrutura capaz de vetorizar, reter e modificar a liberação do BS nesse órgão, explicando os achados farmacodinâmicos prévios. / Purpose: This study aimed to investigate the pharmacokinetics and tissue distribution of benzaldehyde semicarbazone (BS) free and complexed with ß- cyclodextrin (BS/ß-CD) after administration to rodents at different doses by diverse routes. Methodology: BS plasma concentrations were determinated in Wistar rats after administration of 10 mg/kg i.v bolus and 50 and 100 mg/kg p.o. for the free drug and 10 mg/kg i.v. bolus and 50 mg/kg for the BS/ß-CD (n = 8/group), using a HPLCUV method specifically developed and validated. Individual plasma profiles obtained were evaluated by non-compartmental and compartmental approaches, using the software Scientist 2.0.1 (MicroMath®), analysis to determine the pharmacokinetic parameters. BS protein binding was determined by ultrafiltration at a concentration range of 1.0 a 60.0 µg/mL. BS tissue penetration after free or ß-CD-complexed drug administration was investigated in different tissues homogenates up to 5 h after i.v. bolus dosing of 10 mg/kg dose. Brain penetration of the free and complexed drug was also evaluated up to 4 h after administration of 50 mg/kg p.o. dose (3 animals/time point). Results and Discussion: BS free fraction in plasma was 34 ± 5%. The one-compartmental model described adequately the plasma profiles of all groups investigated. After i.v. (10 mg/kg) and p.o. (50 mg/kg) doses, pharmacokinetic parameters such as Vd (1.6 ± 0.5 e 2.2 ± 0.8 L/kg, respectively) and CLtot (1.4 ± 0.5 and 1.8 ± 0.5 L/h×kg, respectively) were higher for the BS/ß-CD than for the free drug, although the t1/2 (0.8 ± 0.1 h-1) remained the same (p < 0.05). The oral bioavailability of the BS/ß-CD (~ 37%) was approximately 2-fold of that observed for the free BS (~ 20%). The brain penetration factor after i.v. (2.8) and p.o. (2.5) doses, as well as the mean residence time, were higher after BS/ß-CD dosing than after free drug dosing, regardless of the route administrated. Conclusions: BS pharmacokinetics (free and complexed) showed a fast tissue distribution and elimination. The higher brain penetration of the drug after the administration of the complex reveals that the ß-CD may be a potential system to carrier, retain and change the delivery of BS in this organ, explaining the previous pharmacodynamic results.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:47Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-11-25. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:34Z : No. of bitstreams: 1 Publico-020a.pdf: 165301 bytes, checksum: 478022db64b034bbea30c204bbaf2cb9 (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:34Z : No. of bitstreams: 2 Publico-020a.pdf: 165301 bytes, checksum: 478022db64b034bbea30c204bbaf2cb9 (MD5) Publico-020b.pdf: 118674 bytes, checksum: 3222abfa356d637cdb4ac8248c91cf7a (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:35Z : No. of bitstreams: 3 Publico-020a.pdf: 165301 bytes, checksum: 478022db64b034bbea30c204bbaf2cb9 (MD5) Publico-020b.pdf: 118674 bytes, checksum: 3222abfa356d637cdb4ac8248c91cf7a (MD5) Publico-020c.pdf: 2073396 bytes, checksum: 04ba8e01c6f7b4dd2421e5babffdd4b9 (MD5) / Um número desconhecido de pacientes com câncer experimenta reações e interações de drogas graves, podendo resultar em hospitalização e até em morte. Particularmente, pacientes portadores de neoplasia maligna comumente recebem um grande número de medicamentos, além de receberem drogas com alto risco de efeitos adversos. Desta forma, dois estudos foram realizados como base para esta tese: uma revisão sistemática e em estudo retrospectivo. A revisão sistemática da literatura avaliou os estudos publicados sobre a epidemiologia de interações medicamentosas em pacientes com câncer. A busca identificou 8 estudos: 7 artigos publicados no PubMed e um resumo publicado nos proceedings do congresso da sociedade americana de oncologia (ASCO). A maioria dos estudos era retrospectiva e avaliou potenciais interações medicamentosas, com apenas dois estudos publicados sobre reais interações medicamentosas. Aparentemente, um terço dos pacientes oncológico ambulatoriais recebe combinações de drogas com risco de interação. Os principais fatores de risco para interações medicamentosas são: idade avançada, número crescente de medicações, presença de lesões cerebrais (primárias ou secundárias) e pacientes que recebem drogas consideradas de risco como anticonvulsivantes, varfarina e anti-inflamatórios hormonais e não-hormonais. O segundo estudo desta tese avaliou a prevalência de potenciais interações medicamentosas entre pacientes com câncer terminal. Desta forma, nós revisamos retrospectivamente os prontuários de todos os pacientes com câncer que foram atendidos no ambulatório de Cuidados Paliativos, do Hospital Princess Margaret, Toronto, Canadá, num período de 8 meses. As listas de medicações foram rastreadas para interações pelo programa eletrônico Drug Interaction Facts, que classifica as interações por nível de gravidade (maior, moderada e menor) e evidência científica (1 a 5, onde 1 = maior nível de evidência). Dentre os 372 pacientes avaliados, 250 interações medicamentosas potenciais foram identificadas em 115 pacientes (31%, 95% Intervalo de Confiança 26 - 36%), predominantemente envolvendo varfarina e fenitoína. A maioria das potenciais interações foi classificada como de gravidade moderada (59%) e 41,5% possuíam níveis de evidência 1-3. Na análise multivariada, idade crescente (p<0,001), pelo menos uma comorbidade (p=0,001), tipo de câncer (tumores cerebrais, p<0,001) e número crescente de medicamentos utilizados (p<0,001) foram associados a risco de interações medicamentosas. Portanto, concluiu-se que potenciais interações medicamentosas são comuns entre pacientes oncológicos que estejam recebendo cuidados de suporte exclusivos, sendo que a maioria envolve varfarina e/ou anticonvulsivantes. Fatores de risco incluem idade avançada, pacientes com múltiplas comorbidades, tumores cerebrais e aqueles que utilizam muitas medicações. / Background: Drug-drug interactions (DDIs) comprise an important problem in medical oncology practice. We systematically reviewed the frequency of DDIs in oncology. Methods: We searched PubMed for eligible articles and online databases abstracts of major oncology meetings. Results: Eight studies reported on the frequency of DDIs: six evaluated the frequency of potential DDIs while 2 studies reported on real DDIs, i.e. interactions that had clinical consequences. Studies of potential DDIs found that approximately one third of patients are exposed to dangerous drug doublets, with the most common ones involving warfarin and anticonvulsants. One study of real DDIs found that 2% of hospitalized cancer patients had a DDI as the cause of admission. Conclusion: Drug interactions comprise an important issue in oncology, with approximately one third of ambulatory cancer patients being at risk of DDIs. Data are limited on the clinical consequences of drug interactions among cancer patients. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Orientador: Luiz Eduardo Gomes Garcia Betting / Resumo: A conectividade funcional é anormal na epilepsia do lobo temporal mesial (ELTm). O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos de fármacos antiepilépticos (FAES) na conectividade funcional de pacientes com ELTm. Para isso, 31 pacientes com ELTm (16 à direita e 15 à esquerda) e 36 controles foram investigados. Sequências 3D volumétricas T1 e imagens funcionais a partir de sinal BOLD foram adquiridas em um equipamento 3T. Os dados da ressonância magnética funcional (RMf) em repouso foram processados e analisados utilizando o programa CONN. Para cada sujeito, duas formas de análise foram realizadas: uma de correlação entre as várias regiões de interesse e outra de região interesse para todos os voxels. A análise de grupos foi feita utilizando um modelo linear geral com nível de significância de p < 0,05 corrigido para múltiplas comparações. Foram realizadas comparações entre pacientes com ELTm (direita ou esquerda) e controles, seguidas de comparações de acordo com a carga de FAEs. A partir dessas análises, foi constatado uma redução de conectividade com volume total de 9092 mm3 (p<0,0001), em pacientes com ELTm esquerda e 5234 mm3 (p<0,0001), em pacientes com ELTm direita . Quando considerada a carga de medicação, pacientes com ELTm esquerda, recebendo doses altas, apresentaram redução de conectividade nas regiões temporais. Nos pacientes que recebiam doses baixas, essa redução atingiu uma área total mais extensa, no córtex frontal medial, na região posterior do cíngulo e p... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Doutor

Orientadores: Lea Rodrigues Simioni, Yoko Oshima Franco / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-09T02:12:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Barcelos_CarolineCoutinhode_M.pdf: 1481920 bytes, checksum: 51a5dae81283795439bd5ed51ac09f60 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Atracúrio (ATC) e rocurônio (ROC) são bloqueadores neuromusculares de ação intermediária. Neste estudo, seus efeitos neuromusculares foram investigados in vitro e in vivo em ratos pré-tratados, via gavagem (7d), com os anticonvulsivantes (AC) carbamazepina (CBZ, 40 mg/kg) e fenobarbital (FB, 20 mg/kg) e sacrificados no 8º dia, sob anestesia com uretana. Os resultados foram comparados com a condição-controle (ratos não tratados com AC). A exposição crônica a AC pode determinar a indução de enzimas microssomais responsáveis pela metabolização (oxidação) de fármacos. Para o controle desse fenômeno farmacológico foram determinadas as concentrações enzimáticas de citocromo P450 e b5 redutase, em microssomos hepáticos de ratos tratados com AC, e comparados aos controles. As preparações in vitro e in vivo foram montadas de acordo com as técnicas de Bulbring e de Leeuwin e Wolters, respectivamente. As concentrações utilizadas dos bloqueadores nas preparações in vitro e in vivo foram, respectivamente, 20 µg/mL e 0,5 mg/kg para atracúrio (ATC); 4 µg/mL e 0,6 mg/kg para rocurônio (ROC). Cada protocolo teve um n=5 e as respostas foram observadas por 60 min. Os resultados tanto in vitro quanto in vivo mostraram que o pré-tratamento com a carbamazepina reduziu a resposta contrátil em cerca de 30%. Sob sua vigência, não houve alteração do bloqueio produzido pelo atracúrio e pelo rocurônio, possivelmente porque o tempo de tratamento com a carbamazepina não foi suficiente para causar indução enzimática. Em relação ao fenobarbital, os resultados in vitro e in vivo mostraram nenhuma alteração significativa sob a resposta contrátil. Sob sua vigência, diminuiu a sensibilidade do ATC em produzir o bloqueio neuromuscular in vitro. Contudo, in vivo potencializou o bloqueio neuromuscular de ambos os bloqueadores estudados. Essas alterações observadas em ambos os modelos experimentais podem ser devidas à indução ocorrida com o fenobarbital, conforme comprovado pela concentração de citocromo P450 (0,69 nmol/mg proteína) e b5 redutase (0,62 nmol/mg proteína) / Abstract: Atracurium (ATC) and rocuronium (ROC) are neuromuscular blockers of intermediate action. In this study, the neuromuscular effects had been investigated in vitro and in vivo in treated rats, by gavage (7d), with the anticonvulsantes (AC) carbamazepine (CBZ, 40 mg/kg) and phenobarbital (FB, 20 mg/kg) and sacrificed on the eight day, under anesthesia with urethane. The results had been compared with the control-condition (rats not treated AC). The chronic exposition the AC can determine the induction of microsomes enzyme for the responsible metabolization (oxidation) of drugs. For the control of this pharmacologic phenomenon the enzymatic concentrations of P450 and b5 cytochromes had been determined, in livers microsomes of rats treated with AC, and compared with the controls. The preparations in vitro and in vivo had been followed the Bulbring and Leeuwin and Wolters techniques, respectively. The in vitro and in vivo concentrations were 20 µg/ml and 0.5 mg/kg, respectively, for atracurium (ATC); and 4 µg/ml and 0.6 mg/kg for rocuronium (ROC). Each protocol presented n=5 and the answers were calculated during 60 minutes. The in vitro and in vivo results showed that treatment with carbamazepine reduced the extent of muscle response in about 30%. Under its validity, did not alter the extent of the muscle response block produced by atracurium and rocuronium possibly because the period of time of carbamazepine treatment was not enough to cause enzymatic induction. Regarding phenobarbital, the in vitro and in vivo results did not alter significant the extent of the muscle response block produced. Under its validity, reduced the ATC sensitivity the block neuromuscular in vitro produced. However, in vivo increased the neuromuscular block of both the blockers studied. These alterations observed in both the experimental models can have occured induction with the phenobarbital, as proven P450 (0,69 nmol/mg protein) and b5 (0,62 nmol/mg protein) of cytochrome concentration / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Orientador: Natália Valadares de Moraes / Banca: Rosângela Gonçalves Peccinini / Banca: Fabíola Dach / Resumo: A gabapentina (GAB) é um anticonvulsivante indicado para o tratamento de epilepsia e dor crônica. Possui cinética não linear relacionada a saturação do processo de absorção, não é metabolizada e é eliminada principalmente por excreção renal. Estudos sugerem a atividade dos transportadores de cátions orgânicos (OCT2 e OCTN1) na secreção renal da GAB. O objetivo do estudo foi investigar a influência dos polimorfismos genéticos de OCT2 e OCTN1 e outras possíveis covariáveis na disposição cinética da GAB em pacientes tratados com doses múltiplas. Os métodos de cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por ultravioleta (CLAE-UV) para determinação da concentração de GAB no plasma e na urina foram desenvolvidos e validados segundo a RDC nº 27/2012 da ANVISA. Foi utilizado como agente derivatizante o 1-flúor-2,4-dinitrobenzeno, e como padrão interno o anlodipino. Os métodos apresentaram linearidade na faixa de 200-14.000 ng/mL de plasma e 2-120 µg/mL de urina. Foram investigados 66 participantes (35 mulheres e 31 homens), com idade média de 54 anos e com dor crônica tratados com GAB por pelo menos 7 dias. Os participantes foram genotipados como GG (n=58) e GT (n=8) para o polimorfismo SLC22A2 c.808G>T e CC (n=31), CT (n= 27) e TT (n=8) para o polimorfismo SLC22A4 c.1507C>T. As concentrações plasmáticas mínima de GAB no estado de equilíbrio variaram de 402,0 a 11.937,9 ng/mL durante tratamento com doses diárias que variaram de 600 a 3.600 mg. A idade e a taxa de filtração ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Gabapentin (GAB) is an anticonvulsant indicated for the treatment of epilepsy and chronic pain. It has nonlinear kinetics due to the saturation of absorption process, is not metabolized and is mainly eliminated by renal excretion. Studies suggest the activity of organic cation transporters (OCT2 and OCTN1) in the renal excretion of GAB. The aim of this study is to investigate the influence of genetic polymorphisms of OCT2 and OCTN1 and other possible covariates on the kinetic disposition of GAB in patients treated with multiple doses. High performance liquid chromatography with ultraviolet detection (HPLC-UV) methods for the determination of GAB plasma and urine concentration were developed and validated according to RDC nº 27/2012 of ANVISA. 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene was used as derivatization agent, and amlodipine as internal standard. The methods showed linearity in the range of 20014,000 ng/mL of plasma and 2-120 µg/mL of urine. Sixty-six participants (35 women and 31 men), with mean age of 54 years and with chronic pain treated with GAB for at least 7 days were investigated. They were genotyped as GG (n=58) and GT (n=8) for SLC22A2 c.808G>T polymorphism and as CC (n=31), CT (n=27) and TT (n=8) for SLC22A4 c.1507C>T polymorphism. GAB steady-state minimum plasma concentrations ranged from 402.0 to 11,937.9 ng/mL during the treatment with daily doses ranging from 600 to 3,600 mg. Age and estimated glomerular filtrate rate showed significant correlation with the plasma concentration of GAB/daily dose ratio. Other variables (gender, body weight and body mass index) were not correlated. The estimated glomerular filtration rate and daily dose were found as significant covariates to predict GAB minimum plasma concentration at steady-state, explained 68% of plasma concentration variability. The population pharmacokinetics showed... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Intrdodução: As terapias com anticonvulsivantes de anel aromático (ACA) são freqüentemente associadas a reações adversas. No entanto, reações de hipersensibilidade (RH) não-imediatas (tardias) a estes fármacos são raras, imprevisíveis e geralmente relacionadas à alta morbidade e mortalidade. Foi demonstrado que estas RH aos ACA estão fortemente associadas ao Antígenio de Leucócitos Humanos (HLA)-B*1502 em pacientes chineses e ao HLA-A*3101 em caucasianos. Polimorfismos de genes do metabolismo do Citocromo P450 (CYP)2C9 foram mais associados a estas reações em pacientes orientais. Objetivo: Nosso objetivo é analisar a associação das reações de hipersensibilidade a anticonvulsivantes de anel aromático com os polimorfismos descritos e de interesse, bem como realizar a tipificação de HLA em uma população de São Paulo, Brasil. Métodos: Estudo tipo caso-controle com genotipagem dos polimorfismos de interesse por reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real e tificação de HLA A, B, C, DRB, DQA, DQB por PCR seguido de deteção utilizando método LuminexR. A avaliação fenotípica se baseou em sistemas de escores padronizados, utilizando um questionário adaptado da ENDA (Rede Européia de Alergia a Medicamentos), em registros médicos e no acompanhamento clínico. O teste de contato com o medicamento suspeito foi realizado de acordo com as recomendações da ENDA, nos pacientes que apresentaram reação. Resultados: Foram estudados 506 pacientes, 65% do gênero feminino e a idade média foi de 43,6 anos. Oitenta por cento era de etnia mista. Polimorfismos de HLA-A*3101, HLA-B*1502, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A5 foram analisados de 55 indivíduos com reações de hipersensibilidade (RH) a antiepilépticos, de 85 tolerantes e de 366 controles sadios. Dos 55 casos foram validados como RH, 32 apresentaram Reação a Drogas com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), 12 Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e 11 exantema maculo-papular. De todos os 46 testes de contato com medicamento, 29 (63%) foram positivos, tanto em SSJ como em DRESS. Houve associação significativa entre polimorfismo de HLA-A*1502 e casos. Nenhum de nossos grupos de estudo apresentou associação positiva com polimorfismos de HLAA* 3101. Verificamos uma forte associação entre a atividade normal do CYP3A5 e indivíduos tolerantes quando comparado com casos (p = 0,0002, OR = 4,8). A tipificação de HLA demonstrou associação significante de HLA-A*31, HLA-A*74, HLA-B*35 e HLA-B*53 com reações graves aos ACA e de HLA-B*44 e HLA-C*03 com indivíduos tolerantes. Conclusão: Estes resultados sugere fortemente a existência de fatores genéticos de risco e/ou de proteção a RH a ACA em indivíduos brasileiros, mas não devem ser considerados de forma isolada. Assim, a relevância deste estudo extrapola o objetivo de estudo caso-controle e sugere um modelo como forma de prevenção primária às RH aos ACA. / Background: Antiepileptics with aromatic ring (AAR) therapies are frequently associated with adverse reactions. Nevertheless non-immediate (late) hypersensitivity reactions (HR) to these drugs are rare, unpredictable and usually related with high morbidity and mortality. A strong pharmacogenetic association has been reported in Chinese patients with these HR and Human Leukocyte Antigen (HLA)-B*1502 and with HLA- A*3101 in caucasians. Polymorphism of genes of P450 Cytocrome (CYP)2C9 has been related to these reactions in patients of oriental origin. Objective: Our aim is to analyze the association between hypersensitivity reactions due to AAR and the described polymorphisms, as well as perform the typification of HLA in a population of São Paulo, Brazil. Methods: Case-control study genotyping the polymorphisms of interest by polymerase chain reaction (PCR) real time and typifying HLA A, B, C, DRB, DQA, DQB by PCR followed by LuminexR .The phenotype evaluation was based on standardized scoring systems using an adapted ENDA (European Network of Drug Allergy) questionnaire, medical records and on the clinical follow-up in our Allergy Clinic. The patch test with the culprit drug was performed in patients who experienced HR according to the ENDA recommendations. Results: We studied 506 subjects, 65% female and mean age was 43,6 years. Eighty percent had mixed ethnicity. Polymorphisms of HLA-B*1502, HLA- A*3101, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A5 were studied in 55 subjects with antiepileptics HR, 85 tolerants, and 366 control subjects. Of 55 cases were validated as AHR, 32 presented Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), 12 Stevens-Johnson Syndrome (SJS) and 11 maculopapular exanthema. Of all 46 drug patch tests, 29 (63%) were positive, in both SJS and DRESS. A significant association between polymorphism of HLA-A*1502 and cases was found. None of our study groups presented positive association with HLA-A*3101 polymorphisms. We found a strong association between the normal activity of CYP3A5 and tolerants subjects when compared to HR (p=0.0002, OR=4.8). The HLA typification showed a significant association between HLA-A*31, HLA-A*74, HLAB* 35 e HLA-B*53 and severe AAR reactions and HLA-B*44 and HLA-C*03 in tolerants subjects. Conclusion: These results strongly suggests the existence of genetic risk and/or protective factors to the development of HR to AAR AAR in Brazilian subjects, but it should not be considered in a isolated manner. So, the relevance of this study extrapolates the aim of a case-control study and suggests a system of primary prevention to HR due to AAR

Intrdodução: As terapias com anticonvulsivantes de anel aromático (ACA) são freqüentemente associadas a reações adversas. No entanto, reações de hipersensibilidade (RH) não-imediatas (tardias) a estes fármacos são raras, imprevisíveis e geralmente relacionadas à alta morbidade e mortalidade. Foi demonstrado que estas RH aos ACA estão fortemente associadas ao Antígenio de Leucócitos Humanos (HLA)-B*1502 em pacientes chineses e ao HLA-A*3101 em caucasianos. Polimorfismos de genes do metabolismo do Citocromo P450 (CYP)2C9 foram mais associados a estas reações em pacientes orientais. Objetivo: Nosso objetivo é analisar a associação das reações de hipersensibilidade a anticonvulsivantes de anel aromático com os polimorfismos descritos e de interesse, bem como realizar a tipificação de HLA em uma população de São Paulo, Brasil. Métodos: Estudo tipo caso-controle com genotipagem dos polimorfismos de interesse por reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real e tificação de HLA A, B, C, DRB, DQA, DQB por PCR seguido de deteção utilizando método LuminexR. A avaliação fenotípica se baseou em sistemas de escores padronizados, utilizando um questionário adaptado da ENDA (Rede Européia de Alergia a Medicamentos), em registros médicos e no acompanhamento clínico. O teste de contato com o medicamento suspeito foi realizado de acordo com as recomendações da ENDA, nos pacientes que apresentaram reação. Resultados: Foram estudados 506 pacientes, 65% do gênero feminino e a idade média foi de 43,6 anos. Oitenta por cento era de etnia mista. Polimorfismos de HLA-A*3101, HLA-B*1502, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A5 foram analisados de 55 indivíduos com reações de hipersensibilidade (RH) a antiepilépticos, de 85 tolerantes e de 366 controles sadios. Dos 55 casos foram validados como RH, 32 apresentaram Reação a Drogas com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), 12 Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e 11 exantema maculo-papular. De todos os 46 testes de contato com medicamento, 29 (63%) foram positivos, tanto em SSJ como em DRESS. Houve associação significativa entre polimorfismo de HLA-A*1502 e casos. Nenhum de nossos grupos de estudo apresentou associação positiva com polimorfismos de HLAA* 3101. Verificamos uma forte associação entre a atividade normal do CYP3A5 e indivíduos tolerantes quando comparado com casos (p = 0,0002, OR = 4,8). A tipificação de HLA demonstrou associação significante de HLA-A*31, HLA-A*74, HLA-B*35 e HLA-B*53 com reações graves aos ACA e de HLA-B*44 e HLA-C*03 com indivíduos tolerantes. Conclusão: Estes resultados sugere fortemente a existência de fatores genéticos de risco e/ou de proteção a RH a ACA em indivíduos brasileiros, mas não devem ser considerados de forma isolada. Assim, a relevância deste estudo extrapola o objetivo de estudo caso-controle e sugere um modelo como forma de prevenção primária às RH aos ACA. / Background: Antiepileptics with aromatic ring (AAR) therapies are frequently associated with adverse reactions. Nevertheless non-immediate (late) hypersensitivity reactions (HR) to these drugs are rare, unpredictable and usually related with high morbidity and mortality. A strong pharmacogenetic association has been reported in Chinese patients with these HR and Human Leukocyte Antigen (HLA)-B*1502 and with HLA- A*3101 in caucasians. Polymorphism of genes of P450 Cytocrome (CYP)2C9 has been related to these reactions in patients of oriental origin. Objective: Our aim is to analyze the association between hypersensitivity reactions due to AAR and the described polymorphisms, as well as perform the typification of HLA in a population of São Paulo, Brazil. Methods: Case-control study genotyping the polymorphisms of interest by polymerase chain reaction (PCR) real time and typifying HLA A, B, C, DRB, DQA, DQB by PCR followed by LuminexR .The phenotype evaluation was based on standardized scoring systems using an adapted ENDA (European Network of Drug Allergy) questionnaire, medical records and on the clinical follow-up in our Allergy Clinic. The patch test with the culprit drug was performed in patients who experienced HR according to the ENDA recommendations. Results: We studied 506 subjects, 65% female and mean age was 43,6 years. Eighty percent had mixed ethnicity. Polymorphisms of HLA-B*1502, HLA- A*3101, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A5 were studied in 55 subjects with antiepileptics HR, 85 tolerants, and 366 control subjects. Of 55 cases were validated as AHR, 32 presented Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), 12 Stevens-Johnson Syndrome (SJS) and 11 maculopapular exanthema. Of all 46 drug patch tests, 29 (63%) were positive, in both SJS and DRESS. A significant association between polymorphism of HLA-A*1502 and cases was found. None of our study groups presented positive association with HLA-A*3101 polymorphisms. We found a strong association between the normal activity of CYP3A5 and tolerants subjects when compared to HR (p=0.0002, OR=4.8). The HLA typification showed a significant association between HLA-A*31, HLA-A*74, HLAB* 35 e HLA-B*53 and severe AAR reactions and HLA-B*44 and HLA-C*03 in tolerants subjects. Conclusion: These results strongly suggests the existence of genetic risk and/or protective factors to the development of HR to AAR AAR in Brazilian subjects, but it should not be considered in a isolated manner. So, the relevance of this study extrapolates the aim of a case-control study and suggests a system of primary prevention to HR due to AAR