L’hypertension artérielle chronique induit une hypertrophie ventriculaire gauche, à l’origine d’une dysfonction diastolique caractérisée par des troubles de la relaxation, de la compliance et du remplissage ventriculaires gauches, le tout aggravé par toute augmentation de la fréquence cardiaque. Le couplage contraction-relaxation physiologique implique, en cas de préservation dans ce contexte d’hypertrophie ventriculaire gauche, que cette dysfonction diastolique s’accompagne d’une dysfonction systolique. Ainsi, ce travail de thèse s’est attaché (1) à caractériser la fonction ventriculaire gauche et le couplage contraction-relaxation à l’aide de la mesure de la torsion et la détorsion, (2) à étudier les mécanismes cellulaires impliqués dans le couplage contraction-relaxation et (3) à explorer les effets d’une stratégie thérapeutique visant à réduire la fréquence cardiaque sur la torsion et la détorsion du ventricule gauche dans un modèle d’hypertension artérielle chronique et d’hypertrophie ventriculaire induites chez le porc chroniquement instrumenté par la perfusion continue d’angiotensine II pendant 28 jours. A J28, la torsion et la détorsion étaient diminuées et la détorsion également retardée au sein du cycle cardiaque, alors que la fraction d’éjection ventriculaire gauche était préservée. Le couplage contraction-relaxation était préservé, tant au niveau du ventricule gauche qu’à l’échelon cardiomyocytaire, suggérant que toute dysfonction diastolique devrait faire rechercher une dysfonction systolique. A J28, ces anomalies fonctionnelles s’accompagnaient d’une diminution de l’expression de la SERCA2a et de sa protéine régulatrice le phospholamban. Des anomalies du récepteur de la ryanodine de type 2 étaient aussi observées avec son hyperphosphorylation et la dissociation de sa protéine régulatrice calstabine 2, à l’origine de fuites calciques systoliques et diastoliques. Ce dernier pourrait ainsi jouer un rôle clé dans la préservation du couplage contraction-relaxation et représenter l’intégrateur entre les anomalies ventriculaire gauche systolique et diastolique observées. Enfin, la réduction pharmacologique de la fréquence cardiaque à J28 par l’ivabradine, un inhibiteur sélectif des canaux If, permettait d’améliorer, en partie par des effets fréquence-indépendants dont les mécanismes cellulaires restent à élucider, tant les anomalies ventriculaire gauche diastolique que systolique, avec une amélioration des temps de contraction et de relaxation isovolumiques, de la torsion et de la détorsion ainsi que du remplissage du ventricule gauche. En l’absence d’hypertrophie ventriculaire gauche, la réduction de la fréquence cardiaque à des valeurs inférieures à 60 batt/min s’accompagnait d’un effet délétère fréquence-dépendant, à l’origine d’une altération isolée de la fonction diastolique caractérisée par une diminution de la détorsion du ventricule gauche et une augmentation de la pression télédiastolique ventriculaire gauche. La caractérisation de la fonction ventriculaire gauche et l’étude du couplage contraction-relaxation par la mesure de la torsion et de la détorsion en cas de décompensation cardiaque restent à déterminer. / Chronic hypertension induces left ventricular (LV) hypertrophy, resulting in abnormalities in LV relaxation, passive stiffness and filling. The higher the heart rate, the more pronounced the LV diastolic dysfunction. Moreover, in the normal heart, there is a tight coupling between LV contraction and relaxation, implying that in case of preserved contraction-relaxation coupling during LV hypertrophy, there is no diastolic dysfunction without systolic dysfunction. Thus, the three main objectives of this thesis were to investigate 1) the LV function and contraction-relaxation coupling with LV twist and untwist, which represent LV myocardial deformation during systole and diastole, 2) the cellular mechanisms of the LV contraction-relaxation coupling and 3) the effects effects of heart rate reduction on LV twist and untwist in the context of chronic hypertension and LV hypertrophy. All experiments were conducted in a pig model of chronic hypertension and LV hypertrophy induced by four weeks of continuous angiotensin II infusion. Chronic angiotensin II infusion decreased LV twist and untwist but also delayed LV untwist in the cardiac cycle, whereas the LV ejection fraction was preserved. The contraction-relaxation coupling was preserved as illustrated by the strong relationship between LV twist and untwist. The contraction-relaxation coupling was also preserved at the level of cardiomyocytes. This implies that LV hypertrophy is associated with concomitant LV diastolic and systolic dysfunction despite preserved LV ejection fraction. Thus, LV diastolic dysfunction is always accompanied by LV systolic dysfunction, i.e., the discovery of LV diastolic dysfunction with preserved ejection fraction might imply the track of LV systolic dysfunction. At the cellular level, LV systolic and diastolic dysfunctions were associated to aberrant calcium handling with a remodelling of the type 2 ryanodine receptor calcium release channel (RyR2), i.e., PKA-hyperphosphorylation and depletion of calstabin 2 (FKBP12.6). RyR2 were leaky and hypersensitive to cytosolic calcium, during both the contraction and the relaxation phases. Since both LV systolic and diastolic dysfunctions were associated to leaky and hypersensitive RyR2 channels, it might suggest considering RyR2 as an integrator contributing to control contraction-relaxation coupling during chronic hypertension and LV hypertrophy. Finally, we investigated the effects of heart rate reduction induced by ivabradine, an If-channel blocker, which does not modify atrioventricular or LV conduction and is devoid of any intrinsic negative inotropic or lusitropic effects. In the context of chronic hypertension and LV hypertrophy, ivabradine improved both LV systolic and diastolic functions, as attested by the improvement in contraction and relaxation times, LV twist and untwist as well as LV filling. Heart-rate independent effects of ivabradine, i.e., pleiotropic effects, participate to its beneficial effect. However, the cellular mechanisms of these beneficial effects of ivabradine were not elucidated and require further investigations. In normal heart, when heart rate was reduced to a low level (approximately <60 beats/min) with ivabradine, LV twist was not affected but LV diastolic function was altered as suggested by decreased LV untwist parameters and increased LV end-diastolic pressure. Investigation of contraction-relaxation coupling during decompensation from stable LV hypertrophy remains a goal to achieve.

RESUME DES TRAVAUX<p><p>La rigidification des gros troncs artériels (GTA) est physiologiquement liée à l’âge et s’accélère sous l’influence de certains facteurs de risque cardiovasculaire tels que l’hypertension artérielle (HTA), le diabète, le tabagisme, la dyslipidémie, l’obésité, la consommation excessive de sel, la sédentarité et l’hérédité. Le vieillissement artériel prématuré est un déterminant majeur du risque d’événements cardiovasculaires. Il se caractérise par une altération des propriétés élastiques des GTA, consécutive à l’épaississement de l’intima et surtout de la média se traduisant par une rigidification de leur paroi et une intensification de la réflexion de la courbe de pression aortique. Une artère rigide accélère la vitesse de propagation de l’onde de pouls (VOP) qui en est le marqueur direct et induit par conséquent un retour plus précoce des ondes de pression réfléchies de la périphérie vers l’aorte.<p>Nous avons testé l’hypothèse que le risque accru de maladies cardiovasculaires (MCV) documenté chez les sujets noirs africains serait lié en partie au vieillissement précoce de leurs artères et que son amplification chez les bantous serait largement attribuable aux facteurs environnementaux.<p>A cet effet, nous avons procédé dans un premier temps à la validation de la VOP, de la pression pulsée (pression systolique-pression diastolique) et de l’index d’augmentation de pression (AIx), tous deux dérivés de la courbe de pression aortique comme méthodes de mesure et d’évaluation non invasive de la distensibilité artérielle chez les sujets normotendus. Nos résultats révèlent que la stimulation bêta-adrénergique non cardio-sélective par l’isoproterenol atténue de façon significative la réflexion des ondes de pression aortique et augmente nettement la pression pulsée (PP) aortique alors que la VOP aortique qui constitue la mesure de référence de l’élasticité artérielle n’est pas affectée. Ces résultats suggèrent dès lors que la PP et l’AIx ne sont pas des marqueurs fiables de la rigidité artérielle lors de la stimulation bêta-adrénergique.<p><p>Nous avons ensuite évalué l’amplitude de cet effet de l’isoproterenol sur la paroi artérielle du sujet noir africain. C’est ainsi que nous avons observé que la stimulation bêta-adrénergique par l’isoproterenol engendre une accélération de la VOP aortique chez les sujets noirs, contrairement aux sujets caucasiens chez qui elle la ralentit considérablement. Ce résultat suggère que l’altération précoce des propriétés structurelles et fonctionnelles de la paroi aortique des sujets noirs sous l’effet de divers stress pourrait contribuer à la sévérité et à la précocité des MCV couramment rapportées au sein de ce groupe ethnique.<p><p>Nous avons ensuite testé une série d’hypothèses nécessitant des mesures non invasives de l’élasticité artérielle au sein de populations particulières au Cameroun.<p>C’est ainsi que nous avons investigué l’effet de l’anémie falciforme sur la rigidité artérielle et la réflexion de la courbe de pression aortique. L’hypothèse testée était que les complications cardiovasculaires couramment rapportées chez les drépanocytaires seraient dues à l’altération des propriétés viscoélastiques de leur paroi artérielle. Cette seconde partie de nos travaux nous a permis de démontrer que les patients drépanocytaires souffrant de la forme homozygote d’anémie falciforme (SS) ont des artères centrales aortiques très souples et des artères périphériques musculaires moins rigides. En effet, leur VOP est ralentie et leurs ondes de réflexion de la périphérie vers l’aorte sont fortement atténuées en comparaison aux contrôles sains (AA). L’anémie falciforme et la pression artérielle moyenne (PAM) sont apparues comme étant des déterminants indépendants de l’état d’élasticité aortique dans notre population d’étude (SS et AA). Cette étude a révélé toutefois une accélération paradoxale des VOP radiale et aortique dans les zones de basse pression artérielle, suggérant un effet délétère vasculaire de l’hypotension artérielle sévère chronique sur la paroi aortique.<p><p>Enfin, dans le troisième volet de notre travail, nous avons évalué l’effet du mode de vie chasseurs-pêcheurs-cueilleurs sur l’état d’élasticité aortique des pygmées traditionnels (TP) Camerounais. Nos travaux révèlent que ces TP ont des artères plus élastiques illustrées par une faible accélération de leur VOP aortique, comparée à celles des pygmées contemporains (CP) et des agriculteurs bantous partageant le même environnement semi-urbain et soumis tous à un mode de vie de type occidental. Fait important, cette faible accélération de la VOP aortique des TP est indépendante de la PAM et de leur âge chronologique qui en constituent pourtant des déterminants majeurs classiques bien documentés. Par contre, cette différence d’élasticité aortique entre TP, CP et bantous s’estompe nettement après correction pour le poids corporel.<p>Dans le même ordre d’idées, nous avons également démontré qu’en dépit de leur petite taille, les pygmées traditionnels réfléchissent leurs ondes de pression de la périphérie vers l’aorte avec une amplitude similaire à celle des pygmées contemporains et des bantous semi urbains.<p><p> <p>Conclusion.<p>Les résultats de nos travaux confortent la VOP comme marqueur de référence de la rigidité artérielle et suggèrent un vieillissement précoce de l’aorte chez les sujets noirs pouvant expliquer en partie la sévérité et la précocité des MCV couramment rapportées chez eux. Ce phénomène s’illustre notamment par l’accélération de la VOP aortique induite par l’isoproterenol chez les sujets noirs africains contrairement aux sujets caucasiens, chez qui la stimulation bêta-adrénergique par isoproterenol s’accompagne d’un ralentissement considérable de la VOP aortique. Cependant, l’état drépanocytaire pourrait atténuer et ralentir ce phénomène de vieillissement vasculaire précoce, ceci en dépit d’une accélération paradoxale de la VOP par l’hypotension artérielle chronique. Enfin, le mode de vie chasseurs-pêcheurs-cueilleurs protègerait l’aorte des pygmées traditionnels contre le risque de vieillissement prématuré, ceci indépendamment de la pression artérielle moyenne et de l’âge chronologique.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les protéines kinases sont importantes dans de nombreux processus biologiques comme la prolifération, la différenciation, la migration, l’apoptose cellulaire et dans le maintien de l’intégrité de l’ADN. Dans de nombreuses pathologies comme le cancer, ces kinases sont anormalement suractivées. Pour ces raisons, plusieurs inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ont été développés comme le dasatinib (Sprycel®), un ITK ciblant principalement le BCR-Abl et la famille SRC, qui montre une grande efficacité contre la leucémie myéloïde chronique. Cependant, le dasatinib présente aussi d’importants effets indésirables qui se manifestent au niveau pulmonaire, comme le développement d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et l’apparition d’épanchements pleuraux dont l’incidence est respectivement de 0,45% et de 15-35%. Ces effets secondaires représentent donc un problème majeur de santé publique. Les mécanismes impliqués dans ces effets indésirables ne sont pas connus.Mon projet de thèse entre donc dans l’étude des mécanismes par lesquels le dasatinib peut induire ces effets indésirables. Dans ce contexte, nous avons testé l’hypothèse que l’utilisation du dasatinib est associée à l’inhibition inappropriée d’une ou de plusieurs kinases qui jouent un rôle central dans l’intégrité de l’endothélium pulmonaire.Mon travail s’est articulé autour de trois grands axes : (1) Le premier axe a visé à déterminer le rôle des atteintes de la perméabilité endothéliale par le dasatinib dans l’apparition d’épanchement pleural ; (2) Le deuxième axe a consisté à étudier les mécanismes impliqués dans l’HTAP induite par le dasatinib ; (3) Le troisième axe a permis d’identifier le rôle de l’inhibition de la protéine kinase c-Abl dans l’intégrité de la cellule endothéliale pulmonaire.L’ensemble de nos données montre que le dasatinib altère, à forte dose, les fonctions des cellules endothéliales pulmonaires et ainsi fragilise l’intégrité vasculaire. Tout d’abord, nous avons en effet pu mettre en évidence qu’un traitement quotidien à fortes doses de dasatinib chez le rat augmente la perméabilité endothéliale et conduit à l’apparition d’épanchements pleuraux. De manière intéressante, nous avons pu démontrer que cette augmentation de perméabilité endothéliale est liée à une génération de dérivés oxygénés capable de redistribuer les protéines de jonctions intercellulaires. Deuxièmement, nous avons pu mettre en évidence que le dasatinib, à forte dose, induit une apoptose des cellules endothéliales (CE) pulmonaires, un phénomène lié en partie à la génération d’un stress oxydant d’origine mitochondriale. De plus, nous avons noté que des prétraitements de rats avec du dasatinib conféraient une prédisposition à l’hypertension pulmonaire expérimentale par la mise en place d’une dysfonction endothéliale. Ces dernières observations n’ont pas été retrouvées avec d’autres ITK proches du dasatinib comme l’imatinib. Enfin, nous avons pu identifier que c-Abl est une protéine kinase clef de l’intégrité de la cellule endothéliale pulmonaire. En effet, son inhibition par certain ITK conduit à un défaut de réparation des cassures ADN et ainsi à une altération de certaines fonctions des cellules endothéliales.En conclusion, les effets indésirables pulmonaires associés au dasatinib semblent directement liés à une perte de l’homéostasie de l’endothélium pulmonaire par des mécanismes faisant appel à la génération de stress oxydatif mitochondrial, à l’induction d’apoptose et à la perte de perméabilité vasculaire. / By catalysing reversible phosphorylation of their substrates, protein kinases play central role in regulating a multitude of cellular processes, including division, proliferation, apoptosis, and differentiation as well as in the maintenance of DNA integrity. Since deregulation of different protein kinases contribute to several human disorders, a multitude of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) inhibiting various kinases have been developed and some of them are currently approved for different indications, and many more are under development. Dasatinib (Sprycel®), an orally available short-acting dual ABL/SRC tyrosine kinase inhibitor (TKI), is an effective treatment for Philadelphia-positive chronic myelogenous leukemia (CML) and for all phases of Philadelphia-positive CML with resistance or intolerance to prior therapy, including imatinib. However, dasatinib treatment is associated with the development of pulmonary arterial hypertension (PAH; 0.45%) and pleural effusion (15-35%). These serious pulmonary adverse events represent a serious public health problem.Therefore, my PhD project is seeking to identify the underlying molecular mechanisms responsible for these pulmonary adverse events induced by dasatinib. My work has followed three different strategic axes seeking to: 1) Determine whether dasatinib alters endothelial integrity, resulting in increased pulmonary vascular endothelial permeability and pleural effusion; 2) Study the mechanisms involved in the long-term development of dasatinib-induced PAH; 3) Precise the role of c-Abl protein kinase inhibition in pulmonary endothelial cell DNA integrity.First, our data indicate that dasatinib can lead to pulmonary endothelial dysfunction and thus affect vascular integrity. Interestingly, we demonstrated that this increased endothelial permeability is a reactive oxygen species (ROS)-dependent mechanism in vitro and in vivo. Second, we also found that high doses of dasatinib induce pulmonary endothelial cell apoptosis by increasing mitochondrial oxidative stress and cause endothelial cell apoptosis. Consistent with these observations, we found that pretreatment of rats with dasatinib leads pulmonary endothelial dysfunction and confers increased susceptibility to experimental pulmonary hypertension (PH) in contrast to rats pretreated with imatinib or vehicle. Finally, we identified c-Abl as a key protein kinase in pulmonary endothelial cells, since its inhibition by dasatinib and ponatinib leads to impaired DNA repair in human pulmonary endothelial cells.Taken together, my PhD results demonstrate the importance played by damage to the pulmonary endothelium in the onset of dasatinib-induced PAH and pleural effusion.

L’incidence de l’ischémie critique est en augmentation depuis ces vingt dernières années. La revascularisation diminue le taux d’amputation. Les plaies ischémiques infectées avec l’exposition des tendons, des os ou des articulations, ne peuvent pas cicatriser avec la revascularisation et le débridement local. La chirurgie, associant un pontage veineux distal ou une recanalisation et un lambeau libre, permet de traiter les pertes de substances et présente un avantage hémodynamique en augmentant le débit du pontage grâce au lit vasculaire ajouté par le lambeau. Nous proposons une nouvelle technique chirurgicale basée sur l’utilisation d’une unité anatomique unique, le lambeau-pontage épiploïque (LPE). Il est composé d’un axe artériel, l’artère gastroépiploïque (AGE), qui procure le greffon, et du grand épiploon, utilisé comme lambeau irrigué par une ou plusieurs branches épiploïques. Le but de ce travail était d’analyser la faisabilité anatomique d’un LPE et de valider le scanner pour l’évaluation préopératoire de l’AGE. Nous avons également évalué les effets hémodynamiques de cette technique et analysé la première expérience clinique. 100 dissections anatomiques ont été réalisées afin de mesurer les diamètres et les longueurs de l’AGE droite et de ses branches, ainsi qu’une radiographie après injection de produit radio-opaque. Pour évaluer la faisabilité préopératoire, nous avons étudié 30 tomodensitométries. Nous avons également exploré les effets hémodynamiques dans le modèle porcin. Notre étude anatomique confirme la faisabilité d’un LPE. La longueur moyenne de l’AGE est de 24,5 cm. Le diamètre proximal moyen est de 3 mm et celui distal est de 1,5 mm. Les données de l’étude radiologique montrent que le scanner peut être utilisé pour le repérage préopératoire de l’AGE et la faisabilité d’un LPE. Les mesures hémodynamiques ont montré que, grâce au lambeau épiploïque, le débit sanguin du pontage augmente et que les résistances distales diminuent. Le LPE est une technique chirurgicale qui doit permettre de repousser les limites de sauvetage de membre dans les conditions de cette pathologie extrême, réalisant une revascularisation distale et une couverture simultanée des pertes de substances chez les patients atteints d’artériopathie. / The incidence of critical limb ischemia increases with the ageing of the population. Often, revascularization decreases the rate of amputation. In some cases, infected wounds with exposure of the tendons, bones or articulations will not heal only with revascularization and local debridement. Surgery combining a distal venous bypass or recanalisation and a free flap can treat those wounds, the vascular bed added by the flap improve the hemodynamic and increases the flow in the bypass. We proposed a new surgical method based on the use of a single anatomical unit, the epiploic flow-through flap (FTF), the gastroepiploic artery (GEA) as the vascular substitute and the greater omentum as the flap. The aim of this work was to analyze the anatomical feasibility of an epiploic BF, and to validate CT scan for preoperative assessment of the suitability of the GEA. We also aimed to evaluate the hemodynamic effects of this technique and to analyze the first clinical experience. 100 anatomical dissections were performed in order to measure the diameters and the lengths of GEA and its branches. An extensive X-ray study was also carried out with injection of a radiopaque product. To evaluate preoperative feasibility of the omental FTF, we studied radiological properties of the GEA on 30 routine CT scans. Finally, we also explored the hemodynamic behavior of this artery and its related flap in porcine models. Our anatomical study confirms the feasibility of a FTF. The average available length of GEA is 245 mm. The average proximal diameter is 3 mm and the distal one is 1.5 mm. Data of radiological study show that CT scan can be used to indicate GEA suitability for an epiploic FTF. The hemodynamic measures showed that thanks to the flap, the blood flow increase in the bypass. Ultimately,we report our first clinical application of the omental FTF for distal lower limb revascularization combined to wound coverage, with successful outcome. Epiploic FTF is a surgical technique, which allows distal revascularization and a simultaneous cover of the limb extremity. This technique can be useful in patients requiring a distal revascularization associated with the coverage of large the wounds

Lorsqu’elle est comparée à la pression artérielle (PA) brachiale, la PA centrale est un meilleur reflet du stress hémodynamique infligé aux organes cibles. Les objectifs de ce mémoire sont de clarifier le rôle de la PA centrale pour la prédiction du risque cardiovasculaire (CV), de définir un seuil permettant le diagnostic d’une hypertension centrale et de définir l’effet sur la PA centrale de certains paramètres, tels que les statines et le cholestérol LDL. La base de données CARTaGENE comportant 20 004 sujets a été utilisée. La PA centrale était connue (mesurée à l’aide de l’appareil SphygmoCor Px qui utilise une calibration de type I), ainsi que les autres facteurs de risques CV. Des données prospectives permettant de connaître l’incidence d’événements CV majeurs étaient disponibles. Dans un premier temps, des modèles de régression de Cox et des mesures de discrimination et de reclassification ont permis de comparer la PA systolique centrale et brachiale pour la prédiction du risque CV. Un seuil permettant le diagnostic d’une hypertension centrale a aussi été déterminé à l’aide de l’index de Youden. L’association entre la PA centrale, le cholestérol LDL et les statines a été déterminée à l’aide de régressions linéaires et d’ANOVA. Une analyse de médiation a permis d’éclairer l’effet des statines sur la PA centrale, à savoir si celui-ci est médié par une baisse concomitante du cholestérol LDL. Ces analyses ont permis de déterminer que la PA centrale ne procure qu’une amélioration marginale dans la prédiction du risque cardiovasculaire lorsque comparé à celle de la PA brachiale. Une PA systolique centrale de 120 mmHg a été identifiée comme le meilleur seuil pour poser le diagnostic d’une hypertension centrale lorsqu’évaluée avec un appareil avec calibration de type I. De plus, la PA centrale est influencée par la prise de statines et son effet n’est que partiellement médié par une baisse concomitante du cholestérol LDL. / Compared to brachial blood pressure (BP), central BP is thought to be a better reflection of the hemodynamic strain on target organs. It is unclear though whether this translates into improved cardiovascular (CV) risk stratification when central BP is compared to brachial BP. The objectives of this thesis are to clarify the role of central BP in CV risk stratification, to define a threshold for the diagnosis of central hypertension and to determine what are the impacts of parameters, such as statins and LDL cholesterol, on central BP. The CARTaGENE database, which is comprised of 20,004 individuals, was used for these studies. The central BP (measured with the SphygmoCor Px device and type I calibration) as well as other CV risk factors were known. Prospective data for the incidence of major adverse cardiovascular events (MACE) was available. Cox proportional hazard models and measures of discrimination and reclassification were used to compare central systolic BP and brachial systolic BP in their ability to predict CV risk. A central hypertension threshold was determined using Youden’s index. The association between central BP, LDL cholesterol and statins were assessed using linear regression models and ANOVA. The interactions between central BP, statins and cholesterol LDL were assessed with a mediation analysis. Central BP was only marginally superior to brachial BP in CV risk prediction. A central hypertension threshold of 120 mmHg was identified. Statins reduced both brachial and central BP in a similar fashion, and cholesterol LDL was only partially responsible for the effect of statins on BP. To conclude, central BP, when assessed using type I calibration, is not superior to brachial BP in CV risk prediction. These studies also clarified the central hypertension threshold and the impact of statins and cholesterol LDL on central BP.

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Introduction: Il est bien établi que les maladies vasculaires, cérébrovasculaires et cardiovasculaires se manifestent différemment chez les hommes que chez les femmes. La rigidité artérielle (RA), un prédicteur indépendant de la maladie cardiovasculaire (MCV), a été associée à des changements de la réactivité cérébrovasculaire (RCV) et à un déclin cognitif lors du vieillissement. Plus précisément, les personnes âgées ayant une RA plus élevée présentent un déclin plus marqué au niveau des tâches exécutives. Une diminution des fonctions exécutives (FE) est également liée à une réduction de la RCV chez les personnes âgées. Cependant, il est important de noter que la relation entre la RA et la RCV est plus complexe. Certaines études montrent une diminution de la RCV associée avec une RA plus élevée, tandis que d’autres rapportent une RCV préservée avec une RA élevée. De plus, des travaux récents suggèrent que les différences de concentration en hématocrit (HCT) pourraient avoir une incidence sur les mesures de RA. Ici, nous avons étudié le rôle possible du sexe et de l'HCT sur ces relations hémodynamiques. Méthodes: Des acquisitions ont été effectuées chez 48 adultes âgés en bonne santé (31 femmes, 63 ± 5 ans) dans un scanneur d’imagerie par résonance magnétique (IRM) 3T. Des données de marquage de spin artériel pseudo-continu utilisant des lectures à double écho ont été collectées pendant un défi d'hypercapnie (changement de CO2 de 5mmHg, pendant deux blocs de 2 minutes). La RCV a été calculée comme étant le % de changement du signal de débit sanguin cérébral (% ∆CBF) par changement de mmHg dans le CO2 à la fin de l’expiration. Les données de vitesse d’onde de pouls (VOP) aortique ont été acquises à l’aide d’une série de contraste de phase cine encodée par la vitesse durant 60 phases cardiaques avec un encodage en vélocité de 180cm/s dans le plan. La VOP dans l'arcade aortique a été calculée entre l'aorte ascendante et descendante. Les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de SPSS. Résultats: Un test de modération contrôlant pour l’âge et le volume des hyperintensités de la matière blanche a révélé un effet direct significatif de la VOP sur la RCV (β = 1,630, IC à 95% [.654, 2,607), ainsi que de la VOP sur la FE (β = -. 998, IC 95% [-1,697, -,299]). Le sexe a modéré la relation entre VOP et RCV (β = -1,013, IC 95% [-1,610, -,4169]), et VOP et FE (β = .447, IC 95% [.020, .875]). En outre, il existait un effet significatif de l’HCT sur les différences de sexe observées dans l’effet de modération (VOP * SEXE) sur la FE (β = -0,7680, SE = 0,3639, IC 95% [-1,5047, -0,0314], p = 0,0414). Conclusion: Nos résultats indiquent que les relations entre la VOP, la RCV et la FE sont complexes et que le sexe et l’HCT modulentces relations. L’influence des variations hormonales (p. ex. la ménopause) sur ces relations devrait être étudiée dans le futur et pourrait permettre de personnaliser les stratégies de prévention des MCV. / Introduction: It is well established that sex differences exist in the manifestation of vascular, cerebrovascular and cardiovascular disease. Arterial stiffness (AS), an independent predictor of cardiovascular disease (CVD), has been associated with changes in cerebrovascular reactivity (CVR) and cognitive decline in aging. Specifically, older adults with increased AS show a steeper decline on executive function (EF) tasks. Decreased EF is also linked with reduction in CVR among older adults. Interestingly, the relationship between AS and CVR is more complex, where some works show decreased CVR with increased AS, and others demonstrate preserved CVR with higher AS. In addition, recent work suggests that measurements of AS may be affected by differences in the concentration of hematocrit (HCT). Here, we investigated the possible role of sex and HCT on these hemodynamic relationships. Methods: Acquisitions were completed in 48 healthy older adults (31 females, 63 ± 5 years) on a 3T MRI. Pseudo-continuous arterial spin labeling using dual-echo readouts were collected during a hypercapnia challenge (5mmHg CO2 change, during two, 2 min blocks). CVR was calculated as the %∆CBF signal per mmHg change in end-tidal CO2. Aortic PWV data was acquired using a cine phase contrast velocity encoded series during 60 cardiac phases with a velocity encoding of 180cm/s through plane. PWV in the aortic arch was computed between ascending and descending aorta. Statistical analyses were done using SPSS. Results: A moderation model test controlling for age and white matter hyperintensity volume revealed a significant direct effect of PWV on CVR (β=1.630, 95% CI [.654, 2.607), as well as PWV on EF (β=-.998, 95% CI [-1.697, -.299]). Sex moderated the relationship between PWV and CVR (β=-1.013, 95% CI [-1.610, -.4169]), and PWV and EF (β=.447, 95% CI [.020, .875]). In addition, there was a significant effect of HCT on the sex differences observed in the moderation effect (PWV*SEX) on EF (β=-0.7680, SE = 0.3639 ,95% CI [-1.5047, -0.0314], p=0.0414). Conclusion: Together, our results indicate that the relationships between PWV, CVR and EF is complex and in part mediated by sex and HCT. Future work should investigate the role of hormone variations (e.g., menopause) on these relationships to better personalize CVD prevention strategies.

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