A ausência de terapias eficazes para a caquexia permanece como um problema central para o tratamento do câncer no mundo. Em contrapartida, o treinamento de força (i.e. também conhecido como treinamento resistido) tem sido amplamente utilizado como uma estratégia não farmacológica anticatabólica, prevenindo a perda da massa e da função da musculatura esquelética. Entretanto, o papel terapêutico do treinamento de força na caquexia do câncer permanece apenas especulativo. Portanto, nesse estudo avaliamos se o treinamento de força poderia atenuar a perda da massa e da função da musculatura esquelética em um severo modelo de caquexia do câncer em ratos. Para isso, ratos machos da linhagem Wistar foram randomizados em quatro grupos experimentais: 1) ratos sedentários injetados com solução salina na medula óssea (Controle); 2) ratos injetados com solução salina na medula óssea e submetidos ao treinamento de força (Controle + T); 3) ratos sedentários injetados com células do tumor Walker 256 na medula óssea (Tumor); e 4) ratos injetados com células do tumor Walker 256 na medula óssea e submetidos ao treinamento de força (Tumor + T). Foram avaliados a massa e a área de secção transversa da musculatura esquelética, marcadores de disfunção metabólica e do turnover proteico, a função da musculatura esquelética in vivo e ex vivo, o consumo alimentar, o crescimento tumoral e a sobrevida dos grupos experimentais com tumor. O grupo Tumor apresentou atrofia muscular após quinze dias da injeção das células tumorais como pode ser observado pela redução na massa dos músculos Plantaris (- 20,5%) e EDL (-20%). A atrofia no músculo EDL foi confirmada por análises histológicas, demonstrando uma redução de 43,8% na área de secção transversa. Embora o treinamento de força tenha aumentado o conteúdo proteico da lactato desidrogenase e revertido totalmente o conteúdo da forma fosforilada de 4EBP-1 (i.e. repressor da transcrição de mRNA), ele não atuou na morfologia da musculatura esquelética nos animais com tumor. Além disso, o treinamento de força não atenuou a perda de função da musculatura esquelética, a anorexia, o crescimento tumoral ou a taxa de mortalidade. Contudo, a força muscular, avaliada pelo teste de 1RM, apresentou uma correlação negativa com a sobrevida dos animais (p = 0,02), sugerindo que a perda de força prediz a mortalidade nesse modelo experimental de caquexia do câncer. Em suma, a injeção de células do tumor Walker 256 na medula óssea induz caquexia do câncer em ratos. O treinamento de força não foi eficaz em atenuar a perda de massa e função da musculatura esquelética nesse modelo. Entretanto, a força muscular prediz a sobrevida dos animais, sugerindo que novos estudos são necessários para elucidar o possível efeito terapêutico do treinamento de força para atenuar a caquexia do câncer e a progressão tumoral / The lack of therapies for cachexia is a key problem in cancer treatment. In contrast, resistance exercise training (RET) has been adopted as nonpharmacological anti-catabolic strategy, preventing muscle wasting and muscle dysfunction. However, the role of RET to counteract cancer cachexia is still speculative. Presently, we test whether RET would counteract skeletal muscle wasting in a severe cancer cachexia rat model. Methods: Male Wistar rats were randomly assigned into four experimental groups; 1) untrained control rats injected with saline solution in the bone marrow (control), 2) rats injected with saline solution in the bone marrow and submitted to RET (control + RET), 3) untrained rats injected with Walker 256 tumor cells in the bone marrow (tumor) and 4) rats injected with Walker 256 tumor cells in the bone marrow and submitted to RET (tumor + RET). Skeletal muscle mass and fiber cross sectional area, markers of metabolic and protein turnover impairment, in vivo and ex vivo skeletal muscle function, food intake, tumor growth and mortality rate were assessed. Results: Tumor group displayed skeletal muscle atrophy fifteen days post tumor cells injection as assessed by Plantaris (-20.5%) and EDL (-20.0%) muscle mass. EDL atrophy was confirmed by histological analysis, showing 43.8% decline in the fiber cross sectional area. Even though RET increased the lactate dehydrogenase protein content and fully restored phosphorylated form of 4EBP-1 (i.e. a repressor of mRNA translation) to the control levels in skeletal muscle, it failed to rescue muscle morphology in tumorbearing rats. Indeed, RET has not mitigated loss of muscle function, anorexia, tumor growth or mortality rate. However, loss of strength capacity (assessed by 1-RM test performance) demonstrated a negative correlation with rats´ survival (p = 0.02), suggesting that loss of strength capacity predicts cancer mortality. Conclusions: Bone marrow injection of Walker 256 tumor cells in rats induces cancer cachexia. RET is ineffective to mitigate cancer-induced skeletal muscle wasting in this rat model. However, strength capacity predicts cancer survival, suggesting that new studies are needed to elucidate the putative therapeutic role of different exercise training regimens in counteracting cancer cachexia and tumor progression

Base Teórica: A artrite reumatoide (AR) é uma doença crônica e inflamatória que além de sintomas articulares pode levar à perda de massa muscular com peso estável ou aumentado, condição denominada caquexia reumatoide (CR). A CR está associada com pior prognóstico, mas ainda é negligenciada na prática clínica. Objetivo: Avaliar a prevalência de CR em um hospital público terciário de Porto Alegre e determinar sua correlação com características da AR, com níveis de atividade física e com as medicações em uso. Métodos: Estudo transversal com 91 pacientes com AR que foram submetidos à densitometria corporal total (DEXA) para medida total e regional de índice de massa gorda (IMG; Kg/m2), índice de massa magra (IMM; Kg/m2), conteúdo mineral ósseo (CMO) e índice de massa livre de gordura (IMLG; Kg/m2) para avaliar a prevalência de CR pelas duas definições mais recentemene utilizadas na literatura: IMLG < percentil 10 com IMG > percentil 25 e IMLG < percentil 25 com IMG > percentil 50. Foram exploradas as medidas de associação dos parâmetros de composição corporal com características da AR – idade, duração da doença, atividade de doença (através do DAS 28), capacidade funcional (através do HAQ), atividade inflamatória (através da proteína C reativa – PCR – e velocidade de hemossedimentação – VHS), nível de atividade física (através do questionário IPAQ) e medicações em uso. Resultados: A idade média dos participantes foi 56,8 ± 7,3, a duração de doença foi 9 anos (3-18), o DAS 28 3,65 ± 1,32, o HAQ 1,12 (0,25 – 1,87) e o tempo de uso entre os que usaram biológico foi de 25 meses (17,8 – 52,5). A CR foi evidenciada em 17,6% dos pacientes com AR de acordo com a definição mais rigorosa e em 33% de acordo com a classificação mais abrangente. O IMLG teve correlação negativa com idade (r= -0,219; p=0,037) e duração da doença (rs= -0,214; p=0,042). O IMG teve correlação positiva com PCR (rs=0,229; p=0,029), VHS (rs=0,235; p=0,025), DAS 28 (rs=0,273; p=0,009) e HAQ (rs=0,297; p=0,004). Na comparação de pacientes com e sem CR, de acordo com a definição mais rigorosa, dos 26 pacientes usando biológico apenas 1 tinha CR (3,8%), enquanto dos que não usavam, 15 (23%) tinham CR (p=0,033). Conclusão: A prevalência de CR foi considerável e, portanto, merece estudos adicionais. A composição corporal neste estudo, especialmente o IMLG, teve associação inversa com idade e tempo de diagnóstico. Além disso, pacientes em uso de biológico tiveram diferença significativa na prevalência de CR, sugerindo papel protetor do uso de biológico na CR. / Background: Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic and inflammatory disease that besides articular symptoms leads to loss of muscle mass in presence of stable or increased fat mass (FM), condition defined as rheumatoid cachexia (RC). RC is associated with a worse prognosis, but it is still overlooked in clinical practice. Objective: To evaluate the prevalence of rheumatoid cachexia (RC) in patients with rheumatoid arthritis (RA) and determine its correlation with the features of RA, the level of physical activity and with the current therapy. Methods: Ninety one RA patients in a cross-sectional study underwent total body dual-energy x-ray absorptiometry (DXA) for measurement of total and regional fat mass index (FMI; Kg/m2), lean mass index (LMI; Kg/m2), bone mineral content (BMC; Kg/m2) and fat free mass index (FFMI; Kg/m2) to assess the prevalence of RC. The associations of measures of body composition with RA features - age, diagnosis time, Health Assessment Questionnaire (HAQ), Disease Activity Score in 28 joints (DAS 28), C-reactive protein (CRP) and erythrocyte sedimentation rate (ESR) -, level of physical activity (measured by International Physical Activity Questionnaire – IPAQ) and current therapy were explored. Results: Mean age was 56,8 ± 7,3 , disease duration 9 years (3 – 18), DAS28 3,65 ± 1,32, HAQ 1,12 (0,25 – 1,87) and use duration of biological agents was 25 months (17,8 – 52,5). Seventeen per cent of the patients had FFMI below the 10th percentile and FMI above the 25th percentile of a reference population and 33% of the patients had FFMI below the 25th percentile and FMI above the 50th percentile, condition known as RC, according to the more recently used definitions. FFMI correlated negatively only with age (r=-0,219; p=0,037) and disease duration (rs=-0,214; p=0,042). FMI correlated positively with CRP (rs=0,229; p=0,029), ESR (rs=0,235; p=0,025), DAS 28 (rs=0,273; p=0,009) and HAQ (rs=0,297; p=0,004). Of the 26 patients using biological therapy, 25 were non cachetic (p=0,033) according to the stricter definition of RC. In another words, 3,8% (n=1) and 23% (n=15) of the patients receiving and not receiving biological agents had RC, respectively (p=0,033). Conclusion: The prevalence of RC was considerable and deserves additional research. Body composition, in this study, particularly FFMI is inversely associated with age and disease duration. Besides that, patients under biological therapy had lower prevalence of RC, suggesting a protective effect of biological agents.

Neste trabalho, avaliamos os efeitos da suplementação crônica de leucina e do treinamento de força sobre a miopatia diabética. 40 ratos machos da linhagem Wistar Hannover foram distribuídos em 5 grupos: controle, não diabético (C), diabético não tratado (D), diabético treinado (DT), diabético suplementado com leucina e treinado (DLT). O início das intervenções ocorreu na 4ª semana de vida dos animais, e perdurou por 8 semanas. Foram avaliados: massa corporal, consumo de ração e água, concentrações sanguíneas de glicose, insulina e perfil lipídico; capacidade funcional muscular voluntária através de testes de força de preensão e de ambulação; conteúdo intracelular de proteínas relacionadas à via anabólica mTOR e p70S6K, totais e fosforiladas, no músculo extensor longo dos dedos. Os ratos diabéticos não tratados (grupo D) apresentaram hiperglicemia e hipoinsulinemia moderada, menor massa corporal, maior consumo de ração e água, menor peso absoluto dos músculos extensor longo dos dedos e gastrocnêmio, menor força de preensão, menor capacidade de ambulação e menor atividade das proteínas mTOR e p70S6K comparado ao grupo C, o que caracteriza o quadro de miopatia diabética. O peso relativo do músculo gastrocnêmico (peso absoluto/100g de peso do animal) foi maior nos grupos DT e DLT comparado com o grupo D, e maior no grupo DLT comparado com o grupo DL (p < 0,05). Não houve diferença estatística entre os grupos DL e D sobre os pesos relativos dos músculos, ou seja, a suplementação crônica de leucina não afetou este parâmetro nos ratos diabéticos. Interessantemente, houve diferença estatística entre os grupos DL e D sobre a força muscular (p < 0,05), sem haver diferença entre grupos DL e C quanto à glicemia; ou seja, a dieta suplementada com leucina foi capaz de controlar a glicemia e atenuar a perda de força muscular. O treinamento de força também controlou a glicemia, recuperou a força muscular e melhorou a capacidade de ambulação, bem como a regulação da via mTOR-p70S6K. A fosforilação da via mTOR-p70S6K foi maior nos grupos DT e DLT comparado com o grupo D (p < 0,05), e sem diferença entre estes grupos treinados e o grupo C, sugerindo que o treinamento de força combinado com a suplementação de leucina recuperou a atividade da via do mTOR-p70S6K nos animais diabéticos, que pode refletir em maior síntese proteica muscular. O colesterol total do grupo D foi maior comparado com o do grupo C; e nos grupos diabéticos treinados (DT e DLT), este parâmetro foi menor do que no grupo D (p < 0,05). Adicionalmente, o HDL-c aumentou nos grupos treinados (DT e DLT) quando comparado com o grupo D, mas não alterou no grupo que recebeu apenas a suplementação de leucina (grupo DL). Portanto, neste estudo, a suplementação crônica de leucina por si só normalizou a glicemia e melhorou a força muscular dos animais diabéticos. Além disso, o treinamento de força foi responsável pelo maior aumento de força e da massa muscular, bem como pela normalização da glicemia, pela elevação da concentração de HDL-c e pela redução do colesterol total dos animais diabéticos e ambas foram capaz de recuperar a via mTOR-p70S6K. / In this study, we evaluated the effects of chronic supplementation with leucine and resistance training on diabetic myopathy. 40 Wistar Hannover rats were divided into 5 groups: control, non-diabetic (C), untreated diabetic (D), trained diabetic (DT), diabetic supplemented with leucine and trained (DLT). The beginning of the interventions occurred in the 4th week of life of the animals, and lasted for 8 weeks. Were evaluated: body weight, food and water intake, blood concentrations of glucose, insulin and lipid profile; voluntary muscle functional capacity through grip strength and ambulation test; intracellular content of proteins related to the anabolic mTOR and p70S6K pathway, total and phosphorylated in the extensor digitorum longus muscle. Diabetics untreated mice (group D) had hyperglycemia and moderate hypoinsulinemia, lower body mass, food and water intake, reduced absolute weights of the muscles of the long extensor digitorum, and gastrocnemius, the lower grip strength, lower ambulation capacity and lower activity of mTOR and p70S6K protein compared the C group, featuring diabetic myopathy. The relative weight of the gastrocnemius muscle (absolute weight / 100g of body weight) was greater in DT and DLT groups compared with group D, and higher in the DLT group compared to the DL group (P < 0.05). No statistical difference between the DL and D groups on the relative weights of the muscles, that is, chronic supplementation of leucine did not affect this parameter in diabetic rats. Interestingly, there was statistical difference between the DL and D groups on muscle strength (P < 0.05), with no difference between groups DL and C on the blood glucose; that is, the diet supplemented with leucine was able to control glycemia and avoid loss of muscle strength of diabetic animals. Resistance training also controlled glycemia, recovered muscle strength and improved the capacity of ambulation of diabetic animals and the regulation of the mTOR-p70S6K pathway. The phosphorylation of mTOR-p70S6K pathway was higher only in the DT and DLT groups compared with the D group (P < 0.05), and no difference between the DT and C groups, suggesting that the training recovered muscle mass in diabetic animals. Total cholesterol was greater in Group D compared to the group C; and trained diabetic groups (DLT and DT), this parameter was lower than that of the D group (P < 0.05). In addition, HDL-C increased in trained groups (DT and DLT) as compared to group D, but had no effect the group that received only leucine supplementation (DL group). Therefore, in this study, chronic supplementation of leucine alone normalized glucose and improved muscle strength of diabetic animals. In addition, resistance training was responsible for the largest increase in strength and muscle mass, as well as the normalization of glucose, elevated concentrations of HDL-C and reduction in total cholesterol of animals diabetics and both were able to recover mTOR- p70S6K pathway.

Orientador: Athanase Billis / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-11-07T16:10:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Worschech_Adriana_M.pdf: 2136837 bytes, checksum: e169d43b81c649e3dde44c36f7a96278 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: A atrofia parcial (AP) é uma lesão benigna que mais freqüentemente imita adenocarcinoma, particularmente a variante parcial. AP ocorre com maior freqüência no lobo posterior ou zona periférica e ganhou importância maior com o uso das biópsias por agulha na detecção do carcinoma prostático. A atrofia parcial e a hiperplasia pós-atrófica (atrofia hiperplásica) são as lesões benignas que mais freqüentemente são confundidas com adenocarcinoma. Uma das razões que contribuem para dificultar o diagnóstico da atrofia parcial está relacionada com a ausência de células basais em alguns ácinos. Mais recentemente a aplicação da molécula de AMACR (alfa-metilacil Co-enzima A racemase) como marcador de células neoplásicas através de imunoistoquímica tem auxiliado no diagnóstico diferencial com o adenocarcinoma. Entretanto, sua aplicação na rotina diagnóstica ainda não está estabelecida. A imunoexpressão da AMACR pode causar algumas dúvidas em sua interpretação. Na literatura existem poucos estudos que relatam a expressão da AMACR em atrofia parcial. Avaliamos através da imunoistoquímica a expressão da AMACR e do 34ßE12 (citoqueratina de alto peso molecular) através do coquetel P504S+34ßE12 em material proveniente de 74 biópsias por agulha de próstata correspondendo a 61 pacientes. Foram analisados um total de 1198 ácinos prostáticos (324 ácinos com adenocarcinoma, 213 ácinos normais, 190 ácinos com atrofia parcial, 298 ácinos com hiperplasia pós-atrófica, 139 ácinos com atrofia simples e 34 ácinos com atrofia esclerosante). Nos ácinos com adenocarcinoma a intensidade da marcação da AMACR foi forte em 251/324 (77.5%) e fraca 73/324 (22.5%). Não houveram casos negativos. Nos ácinos normais observou-se marcação para a AMACR forte em 13/213 (6.1%), fraca em 33/213 (15.5%) e negativa em 167/213 (78.4%). A atrofia parcial apresentou marcação para a AMACR fraca em 47/190 (24.7%) e negativa em 143/190 (75.3%). Não houve marcação forte em nenhum dos casos de atrofia parcial. Os ácinos normais mostraram expressão para AMACR negativo, fraco e forte onde os valores foram respectivamente 167/213 (78,4%), 33/213 (15,5%) e 13/213 (6,1%). A atrofia parcial mostrou-se negativa, e fraca para imunoexpressão da AMACR em 143/190 (75,3%) e 47/190 (24,7%) respectivamente. Não foi observada forte positividade em atrofia parcial, no entanto, a fraca positividade observada em cerca de 25% dos ácinos pode causar dificuldade para a interpretação correta no diagnóstico diferencial de câncer e atrofia parcial. A AMACR foi negativa em todos os ácinos da atrofia simples, hiperplásica (ou hiperplasia pós-atrófica) e esclerosante, por conseguinte, sem qualquer ajuda no diagnóstico diferencial de adenocar-cinoma. A distribuição das células basais, observadas na atrofia simples, hiperplásica e esclerosante foram descontínuas e as células do compartimento secretor mostraram imunoexpressão aberrante de 34ßE12 sugerindo um fenótipo intermédio. Analisando-se os estes resultados conclui-se que o diagnóstico diferencial do adenocarcinoma com atrofia parcial deve ser feito com cautela considerando-se que a expressão da AMACR, apesar de fraca em nosso estudo, pode ocorrer em cerca de 25% dos ácinos. Soma-se a este achado o fato de que em 23.2% dos ácinos de atrofia parcial as células basais estão ausentes. Estes dados impõem cautela no difícil diagnóstico diferencial de pequenos focos "suspeitos, mas não diagnósticos de adenocarcinoma da próstata", sendo que, em alguns casos, os critérios puramente morfológicos poderão ser os únicos na identificação da lesão. / Abstract: Prostatic atrophy (PA) is the benign lesion that most frequently mimicks adenocarcinoma particularly the partial variant. PA occurs more frequently in the peripheral zone and gained greater importance with the use of needle biopsies in detecting cancer of the prostate. Partial atrophy and post-atrophic hyperplasia (hyperplastic atrophy) are the benign lesions that most often are confused with adenocarcinoma. One of the reasons that contribute to make the diagnosis of partial atrophy difficult is related to the absence of basal cell in some acini. More recently the application of AMACR (alpha-metilacil Co-enzyme A racemase) as a marker of malignant cells through immunohistochemistry has helped in the differential diagnosis with prostate cancer. However, its application in routine diagnosis is not yet established. The immunoexpression of AMACR may cause some doubt in interpretation. In literature there are few studies that reported the expression of AMACR in partial atrophy. We evaluated by immunohistochemistry the expression of AMACR and 34ßE12 (cytokeratin high-molecular weight) using the cocktail P504S +34ßE12 in 74 needle prostatic biopsies corresponding to 61 patients. We analyzed a total of 1198 prostate acini (324 acini with adenocarcinoma, 213 normal acini, 190 acini with partial atrophy, 298 acini with post-atrophic hyperplasia, 139 acini with simple atrophy and 34 acini with sclerosing atrophy). In adenocarcinoma acini the staining of AMACR was strong in 251/324 (77.5%) and weak in 73/324 (22.5%). There were no negative acini. In normal acini AMACR was strong in 13/213 (6.1%), weak in 33/213 (15.5%) and negative in 167/213 (78.4%). In partial atrophy, acini showed weak AMACR in 47/190 (24.7%) and were negative in 143/190 (75.3%). There was no strong staining in partial atrophy. The immunoexpression of AMACR was negative in all variants of complete atrophy: simple atrophy, hyperplastic atrophy and sclerosing atrophy. Normal acini showed negative, weak, or strong expression in 167/213 (78.4%), 33/213 (15.5%), and 13/213 (6.1%) acini, respectively. Partial atrophy showed negative, and weak expression in 143/190 (75.3%), and 47/190(24.7%) acini, respectively. No strong positivity was seen in partial atrophy, however, the weak positivity seen in approximately 25% of the acini may be a pitfall for the correct interpretation in the differential diagnosis of cancer and partial atrophy. AMACR was negative in all acini of simple, postatrophic hyperplasia and sclerosing atrophy, therefore, with no help in the differential diagnosis of adenocarcinoma. The distribution of basal cells in simple, postatrophic hyperplasia and sclerotic atrophy was discontinuous and the cells of the secretory compartment showed aberrant expression of 34ßE12 suggesting an intermediate phenotype. Analyzing these results it is concluded that the differential diagnosis of prostate cancer with partial atrophy must be done carefully considering that the expression of AMACR, although weak in our study, can occur in about 25% of the acini. Furthermore, in 23.2% acini of partial atrophy the basal cells are absent. In some cases the microscopic identification of partial atrophy will rely only on morphologic criteria. / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Mestre em Ciências Médicas

Estudos preliminares através de microarray nos mostraram que a E3 ligase Mdm2 foi regulado positivamente no músculo de animais hipertireoideos. Dessa forma, nós inferimos uma possível relação de Mdm2 com a atrofia causada por T3. Para testar nossa hipótese, ratos foram induzidos ao hipertireoidismo para análises subsequentes. Concomitante com a perda de massa muscular foi confirmado um aumento da expressão de Mdm2 tanto no nível gênico (p<0.05) quanto protéico. Interessantemente, Mdm2 foi preferencialmente expresso em fibras tipo I, mostrando maior sensibilidade dessas fibras ao T3. Além disso, foi observado uma diminuição severa na expressão de Pax7/MyoD associado à superexpressão de Mdm2, sugerindo inatividade das células satélites. Surpreendentemente, a inibição de Mdm2 em miotubos cultivados provocou uma diminuição severa no diâmetro destes (~35%, p<0.05), ou seja, tal inibição foi incapaz de minimizar a proteólise muscular causada por T3. Portanto, nós concluímos que a responsividade de Mdm2 ao T3 agiria como um mecanismo compensatório numa tentativa de minimizar a proteólise muscular causada pelo hipertireoidismo. Esta conclusão é reforçada pela atrofia observada em miotubos durante a inibição de Mdm2 sem a presença de T3. / Previous studies in our lab through microarray assay observed Mdm2, an E3 ligase, up regulated in soleus muscle from hyperthyroid rats. In this sense, we inferred that Mdm2 could be related to muscle atrophy caused by T3. To test our hypothesis, rats were induced to experimental hyperthyroidism for subsequent analysis. Along the muscle mass loss, the increase on Mdm2 gene expression was confirmed (p<0.05) as well as protein expression by RT-PCR and Western Blot, respectively. Interestingly, Mdm2 was expressed predominantly in fiber I type during T3 treatment, demonstrating a higher sensibility when compared to type II fiber. Moreover, it was observed a severe decrease in Pax7/MyoD labeling, associated to an increase on Mdm2 labeling, suggesting that T3 could be associated with inactivation of satellite cells. Surprisingly, Mdm2 inhibition in myotubes have induced severe decrease on myotubes diameter (~35%, p<0.05), in other words, Mdm2 inhibition was not able to decrease muscle proteolysis during high levels of T3. Thus, the increase on Mdm2 levels could be a compensatory effect to reduce the muscle mass loss during T3 treatment. This conclusion is highlighted by the myotubes atrophy observed during the Mdm2 inhibition without T3 treatment.

Nosso objetivo foi investigar o efeito da suplementação de leucina na via intracelular acionada por miostatina, uma proteína reguladora negativa da massa muscular, em um modelo de atrofia gerada por imobilização em ratos. Nossa hipótese inicial contemplava que a expressão de miostatina se elevaria com a imobilização e que a leucina poderia atenuar esse aumento. Nossos resultados, entretanto, mostraram uma regulação gênica no sentido de suprimir a via da miostatina. A suplementação com leucina, associada à imobilização, também provocou queda da expressão gênica de miostatina. Em ambos os grupos a expressão proteica permaneceu inalterada. Em contrapartida, a folistatina, inibidor endógeno da miostatina, apresentou acentuado aumento de expressão no grupo imobilizado e imobilizado/suplementados com leucina. Nossos resultados mostraram que o efeito protetor da leucina no modelo atrófico utilizado não se dá através da sinalização da miostatina. Os dados também sugerem uma resposta biológica coordenada entre o ligante, miostatina, e seu inibidor endógeno, a folistatina. / Our purpose was to investigate the effect of leucine supplementation upon the intracellular pathway triggered by myostatin, a negative regulator of muscle mass, in an atrophic model driven by immobilization in rats. Our initial hypothesis contemplated that myostatin expression would be elevated under immobilization and that leucine supplementation would be able to attenuate this raise. However our results showed a strong downregulation of myostatin gene expression in atrophy induced by cast. The immobilization associated with leucine supplementation also caused mRNA myostatin downregulation. Protein levels were unchanged. On the other hand, follistatin, a myostatin endogenous inhibitor, was markedly upregulated in both immobilized and immobilized/supplemented groups. Our results revealed that leucine protective effect in this atrophic model is not through myostatin signailing. Furthermore, these data suggest a coordinated biological response between ligand, myostatin, and its endogenous inhibitor, follistatin.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:06:14Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2005 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Introdução: A diferenciação clínica dos parkinsonismos atípicos, incluindo a paralisia supranuclear progressiva (PSP) e a atrofia de múltiplos sistemas (AMS) em relação ao parkinsonismo idiopático ou doença de Parkinson (DP) nem sempre é possível. O objetivo deste trabalho é o de avaliar a importância da Ressonância Magnética (RM) na diferenciação entre as síndromes parkinsonianas atípicas e a doença de Parkinson e avaliar os principais achados nas síndromes parkinsonianas atípicas. Material e métodos: Foram avaliados vinte pacientes com parkinsonismo, segundo critérios atuais de diagnóstico, sendo seis pacientes com AMS (idade média de 57,5 anos) e cinco pacientes com PSP (idade média de 69,4 anos) e nove pacientes com DP (idade média de 58,2 anos). Todos os pacientes foram submetidos à RM de 1.5 Tesla, segundo protocolo pré-estabelecido, incluindo análise de alterações morfológicas e de sinal, bem como medidas através de aquisições volumétricas tridimensionais. Foram avaliados: presença ou não do halo putaminal e do sinal periaquedutal, dilatação do 111 ventrículo, diâmetro antero-posterior do mesencéfalo, espessura da lâmina quadrigêmea, medida dos ângulos interpedunculares, volumetrias do tronco cerebral e cerebelo e medidas volumétricas e lineares dos núcleos caudado e putâmen Resultados: Nos pacientes com PSP a presença da dilatação do 111 ventrículo (presente em 100 por cento dos casos) associada à diminuição do diâmetro antero- posterior do mesencéfalo (média de 13,28 mm) e a diminuição da espessura da lâmina quadrigêmea (média de 2,86 mm) pode auxiliar na diferenciação da PSP com a DP e AMS. Na AMS a diminuição do volume putaminal (pvol=0,36) associada à presença do halo putaminal (presente em 100 por cento dos casos) podem auxiliar na diferenciação entre a AMS e a DP Conclusão: A associação dos achados semiológicos e protocolos de RM específicos para os parkinsonismos atípicos pode aumentar a acurácia diagnóstica nos casos duvidosos. Porém a RM permanece apenas como método auxiliar no diagnóstico, não substituindo o diagnóstico clínico e anatomopatológico destas doenças. / Background: Clinical differentiation of atypical parkinsonism, which includes progressive supranuclear palsy (PSP), multiple system atrophy (MSA), in relation to the idiophatic parkinsonism or Parkinson´s disease (PD) is often difficult.The objective of this study is to differentiate atypical parkinsonism syndromes in relation to Parkinson´s disease through magnetic resonance imaging (MRI) and to evaluate its principal findings through this screening Methods: We studied 20 consecutive patients who fulfilled the diagnostic criteria for one of the following disease: PD, MSA, PSP. Five patients of these patients fulfilled the National Institute of Neurological Disorders and Stroke and Society for PSP (NINDS-SPSP) criteria for probable PSP. Six patients fulfilled the MSA criteria (possible and probable) according to Gilman and cols. There were nine patients with the clinical diagnosis of Parkinson disease, defined according to the United Kingdon PD Brain Bank criteria. The mean age and disease duration was not different between the groups at the time of MRI imaging. All these patients were submitted to MRI (1.5 T) screening according to pre-established ruling measures for atypical parkinsonism. These measures include dilatation of the third ventricle, midbrain diameter on axial scans, quadrigeminal plate thickness, presence of putaminal hyperintensity, volumetry of brainstem and cerebellum, volumetry of caudate and putamen, linear measurements of caudate and putamen and interpeduncular angle. All data were compared to previous published findings obtained from PD patients. Results: PSP patients presented dilatation of third ventricle (100%), lower midbrain diameter (mean 13,28 mm) and thinning of the quadrigeminal plate (mean 2,86 mm) in comparison with MSA and PD. MSA patients presented hyperintensive putaminal rim (100%) and lower putaminal volumetry in comparison with PD. This findings appears to be the most important in the difference of this diseases. Conclusions: Association of semiological findings and specific MRI ruling measures for atypical parkinsonism can increase the diagnostic accuracy; however, the gold standard still continues to be the anatomopathologic evaluation of the brain. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

A síndrome da dor patelofemoral (SDPF) é o diagnóstico mais comum em populações fisicamente ativas. A SDPF está relacionada com o mau alinhamento dos membros inferiores durante tarefas de descarga de peso, causando maior estresse e dor na articulação patelofemoral. Esse mau alinhamento está relacionado com um aumento da inclinação ipsilateral do tronco, adução do quadril, abdução do joelho e maior grau de rotação interna da tíbia durante atividades dinâmicas, como agachamento unipodal, corrida, salto e subir e descer escadas. Fatores anatômicos e biomecânicos estão relacionados a alterações ao redor da articulação femoropatelar, como menor força de extensão do joelho, atraso na ativação do vasto medial em relação ao vasto lateral e atrofia do músculo quadríceps. Recentemente, alterações do quadril (fatores proximais), tornozelo e pé (fatores distais) têm sido propostas como fatores contribuintes da SDPF. No entanto, as evidências sobre ativação e alteração da morfologia muscular dos membros inferiores, principalmente nos fatores proximais e distais, são escassas. Esta tese teve como objetivo verificar as alterações neuromusculares dos membros inferiores e determinar se algum parâmetro neuromuscular explicava a cinemática durante tarefas unipodais. Após a apresentação dos motivos para realização deste estudo (Capítulo I), no Capítulo II objetivamos verificar as alterações neuromusculares (ativação muscular e morfologia muscular) relacionadas aos fatores proximais e distais na SDPF por meio de uma revisão sistemática. As buscas foram realizadas nas bases de dados Medline (via PubMed), Scielo, Scopus, PEDro, Cochrane Central, Embase e ScienceDirect databases até abril de 2018 para estudos avaliando ativação muscular ou parâmetros de morfologia muscular das articulações do tronco, quadril e tornozelo/pé. Dois revisores independentes avaliaram cada trabalho para inclusão e qualidade. Dezenove estudos foram identificados (SDPF, n = 319; GC, n = 329). Três estudos investigaram os músculos ao redor das articulações do tronco e tornozelo/pé. Quinze estudos investigaram os músculos ao redor da articulação do quadril. As evidências foram inconclusivas sobre a ativação do transverso do abdome/oblíquo interno (TrA/OI) na SDPF durante atividades de alta velocidade. Os níveis de ativação, duração e atraso na ativação de Glúteo Médio (GMed), glúteo máximo (GMax), biceps femoral (BF) and semitendinoso (ST) foram inconclusivos nos estudos incluídos. Não foram observadas diferenças na ativação de gastrocnêmio lateral (GL), gastrocnêmio medial (GM), sóleo (SOL), tibial anterior (TA) e fibular longo (FIB). Apenas um estudo incluído avaliou parâmetros da morfologia muscular, sem alterações na espessura muscular e na intensidade do eco GMed e GMax. Com base na falta de evidências sobre alterações na ativação muscular em torno das articulações do quadril, tornozelo e pé durante tarefas dinâmicas, e no fato de que um único estudo avaliou os resultados da morfologia muscular (GMed e GMax) na SDPF, propusemos um artigo original (Capítulo III) que teve como objetivo comparar os parâmetros neuromusculares dos membros inferiores e a cinemática no plano frontal durante tarefas unipodais de descarga de peso em mulheres com SDPF e determinar se algum resultado neuromuscular explicava o índice dinâmico de valgo (IVD) durante as tarefas. As buscas foram realizadas nas bases de dados Medline (via PubMed), Scielo, Scopus, PEDro, Cochrane Central, Embase e ScienceDirect databases até abril de 2018 para estudos avaliando ativação muscular ou parâmetros de morfologia muscular das articulações do tronco, quadril e tornozelo/pé. Dois revisores independentes avaliaram cada trabalho para inclusão e qualidade. Dezenove estudos foram identificados (SDPF, n = 319; GC, n = 329). Três estudos investigaram os músculos ao redor das articulações do tronco e tornozelo/pé. Quinze estudos investigaram os músculos ao redor da articulação do quadril. As evidências foram inconclusivas sobre a ativação do transverso do abdome/oblíquo interno (TrA/OI) na SDPF durante atividades de alta velocidade. Os níveis de ativação, duração e atraso na ativação de Glúteo Médio (GMed), glúteo máximo (GMax), biceps femoral (BF) and semitendinoso (ST) foram inconclusivos nos estudos incluídos. Não foram observadas diferenças na ativação de gastrocnêmio lateral (GL), gastrocnêmio medial (GM), sóleo (SOL), tibial anterior (TA) e fibular longo (FIB). Apenas um estudo incluído avaliou parâmetros da morfologia muscular, sem alterações na espessura muscular e na intensidade do eco GMed e GMax. Com base na falta de evidências sobre alterações na ativação muscular em torno das articulações do quadril, tornozelo e pé durante tarefas dinâmicas, e no fato de que um único estudo avaliou os resultados da morfologia muscular (GMed e GMax) na SDPF, propusemos um artigo original (Capítulo III) que teve como objetivo comparar os parâmetros neuromusculares dos membros inferiores e a cinemática no plano frontal durante tarefas unipodais de descarga de peso em mulheres com SDPF e determinar se algum resultado neuromuscular explicava o índice dinâmico de valgo (IVD) durante as tarefas. Quinze mulheres com SDPF e quinze mulheres saudáveis pareadas por 5 idade (grupo controle - GC) foram comparadas com os seguintes testes: (1) questionário funcional; (2) espessura muscular ao redor do quadril (GMed e tensor da fáscia lata - TFL), joelho (VL e VM) e tornozelo/pé (TA e FIB); (3) IVD e ativação muscular durante agachamento e salto vertical unipodais; (4) torque isométrico máximo para abdução do quadril, extensão do joelho e eversão/ inversão do pé; e (5) ativação muscular durante testes isométricos e funcionais. Uma regressão linear múltipla (modelo Stepwise) foi usada para verificar se alguma variável neuromuscular explicava o IVD durante as tarefas unipodais. O tamanho de efeito (ES) foi usado para determiner a magnitude da diferença entre os grupos. Comparado ao GC, o grupo SDPF apresentou: (1) menor espessura do GMed (-10.02%; ES = -0.82) e maior espessura do TFL (+18.44%; ES = +0.92) e do FIB (+14.23%; ES = +0.87); (2) menor ativação do TA durante o agachamento unipodal (-59,38%; ES = -1.29); (3) menor ativação do GMed durante o salto vertical unipodal (-28.70%; ES = -1.35) e (4) maior ativação do GMed durante o teste isométrico de abdução de quadril (+34.40%; ES = +0.77). IVD durante o agachamento unipodal foi explicado pela ativação do VL durante a tarefa somente no GC, enquanto a espessura do TA no GC e o torque de eversores do pé no SDPF explicou o IVD durante o salto vertical unipodal. Com base em nossos resultados, as mulheres com SDPF apresentaram alterações neuromusculares significativas nas articulações do quadril e tornozelo/pé. No entanto, apenas fatores distais explicaram o IVD no grupo SDPF. / Patellofemoral pain syndrome (PFPS) is the most common diagnoses in physically active populations. PFPS is related with lower limbs poor alignment during weight-bearing tasks, causing higher patellofemoral joint stress and pain. This poor alignment is related with an increase of ipsilateral trunk lean, hip adduction, knee abduction and greater tibial internal rotation during dynamic activities such as single-leg squat, running, jumping, and stepping tasks. Anatomical and biomechanical factors are related with unwanted changes around the patellofemoral joint, such as lower knee extension strength, delayed onset of vastus medialis activation relative to vastus lateralis and quadriceps muscle atrophy (knee joint muscles intrinsic changes). Recently, hip (proximal), ankle and foot (distal) changes have been proposed as PFPS contributing factors. However, the evidences about lower limb muscle activation and morphology changes, mainly in proximal and distal factors, are scarce. This thesis aimed to create clinical subgroups based in lower limb neuromuscular changes and determine if some neuromuscular outcome explained kinematics during single-leg tasks. After displaying the reasons to perform this study (Chapter I), in Chapter II we aimed to verify neuromuscular changes (muscle activation and muscle morphology) related to proximal and distal factors in PFPS through a systematic review. Medline (via PubMed), Scielo, Scopus, PEDro, Cochrane Central, Embase and ScienceDirect databases were searched until April 2018 only for retrospective studies evaluating muscle activation or muscle morphology parameters of trunk, hip and ankle/foot joints. Two independent reviewers assessed each paper for inclusion and quality. Twenty retrospective studies were identified (PFPS, n=319; CG, n=329). Three studies investigated muscles around trunk and ankle/foot joints. Fifteen studies investigated muscles around the hip joint. Evidences were inconclusive about transversus abdominis/internal oblique (TrA/IO) activation in PFPS during high-speed activities. Gluteus medius (GMed), gluteus maximus (GMax), bíceps femoris (BF) and semitendinous (ST) activation level, activation duration and activation onset were inconclusive in the included studies. No differences were observed in gastrocnemius lateralis (GL), gastrocnemius medialis (GM), soleus (SOL), tibialis anterior (TA) and fibularis (FIB) muscle activation. Only one included study evaluated muscle morphology parameters, without changes in the GMed and GMax muscle thickness and echo intensity. Based in the lack of evidences about muscle activation changes in PFPS patients’ muscles around hip, ankle and foot joints during dynamic tasks, and in the fact that a single study evaluated muscle morphology outcomes (GMed), we proposed an original article (Chapter III) that aimed to compare lower limb neuromuscular parameters and frontal plane kinematics during single-leg tasks in women with PFPS, and determine if some neuromuscular outcome explained dynamic valgus index (DVI) during tasks. Fifteen PFPS women and fifteen healthy age-matched women (control group - CG) were compared with the following tests: (1) functional questionnaire; (2) hip (GMed and tensor fasciae latae - TFL), knee (VL and VM) and ankle/foot (TA and FIB) muscle thickness; (3) DVI and muscle activation during single-leg squat and vertical jump; (4) maximal isometric torque for hip abduction, knee extension and foot eversion/inversion; and (5) muscle activation during isometric and functional tests. A multiple- 7 stepwise regression analysis was used to test if neuromuscular outcomes explained DVI during single-leg tasks. Effect sizes (ES) were used to determine the magnitude of between-groups differences. Compared to the CG, PFPS showed: (1) smaller GMed (-10.02%; ES = -0.82) and greater TFL (+18.44%; ES = +0.92) and FIB muscle thickness (+14.23%; ES = +0.87); (2) lower TA muscle activation during single-leg squat (-59,38%; ES = -1.29); (3) lower GMed muscle activation during single-leg jump (-28.70%; ES = -1.35) and (4) greater GMed muscle activation during hip abduction isometric test (+34.40%; ES = +0.77). DVI during single-leg squat was explained by VL activation during this task only in CG, whereas lower TA muscle thickness in the CG and higher foot eversion torque in PFPS explained DVI during single-leg vertical jump. Based in our results, females with PFPS showed significant neuromuscular changes at the hip and ankle/foot joints. However, only distal factors explained DVI in the PFPS group.

Submitted by Tatiane Pereira Scarpelli (tati.scarpelli@gmail.com) on 2018-08-15T01:03:56Z No. of bitstreams: 1 Tatiane- dissertação final.pdf: 1984978 bytes, checksum: 95d87d58bd4bea79691e4ec03d530a18 (MD5) / Approved for entry into archive by Elza Mitiko Sato null (elzasato@ibilce.unesp.br) on 2018-08-15T12:42:09Z (GMT) No. of bitstreams: 1 scarpelli_tp_me_sjrp.pdf: 1984978 bytes, checksum: 95d87d58bd4bea79691e4ec03d530a18 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-15T12:42:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 scarpelli_tp_me_sjrp.pdf: 1984978 bytes, checksum: 95d87d58bd4bea79691e4ec03d530a18 (MD5) Previous issue date: 2018-08-07 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O consumo excessivo de lipídios na dieta constitui um problema na alimentação da sociedade atual, contribuindo para o desenvolvimento de doenças e de cânceres como o de mama, de próstata e de cólon. Se tratando da próstata, os lipídios podem ter ação direta, ou por mediadores celulares deles derivados e desequilibrar os níveis de esteroides sexuais. Contudo, alguns componentes dietéticos exercem papel benéfico para a saúde prostática ou mesmo propriedades terapêuticas, como a curcumina. Existe, portanto, interesse crescente na ação da curcumina sobre a próstata, e seus análogos sintéticos vem sendo testados para aplicação no tratamento de doenças prostáticas. Sabendo-se que componentes da dieta materna podem afetar a próstata masculina permanentemente, por programação do desenvolvimento, este estudo avaliou as consequências da dieta materna enriquecida com lipídios saturados da banha de porco, durante a gestação e lactação de ratos Wistar, associada ou não à suplementação alimentar com curcumina, além da ingestão do óleo de milho comercial, sobre a histofisiologia da próstata ventral da prole na idade adulta. Ratos Wistar foram divididos em cinco grupos (n=12 por grupo; 12 semanas de idade), segundo o regime alimentar ao qual as mães foram submetidas da 8ª sem. de idade até o desmame dos filhotes: C - dieta padrão; O- dieta padrão e óleo de milho (100µL em dias alternados, via gavagem); Cm - dieta padrão e óleo de milho contendo curcumina (100mg/kg de peso corporal, em dias alternados, via gavagem); L- dieta enriquecida com banha de porco (31% de banha de porco) e LCm - dieta enriquecida com banha de porco e óleo de milho/curcumina. Após eutanásia dos animais e realizada coleta dos materiais biológicos, como a próstata ventral e o sangue, realizaram-se análises das quais se obteve aumento nos depósitos de gorduras epididimal e visceral e, consequentemente, aumento no índice de adiposidade dos grupos L e O. Os animais dos grupos O e LCm tiveram aumento nos níveis de triglicerídeos e o grupo O apresentou aumento no nível de colesterol HDL. Os animais de O, L e LCm apresentaram atrofia epitelial, evidenciada tanto pela análise da frequência de ácinos atróficos, pela altura do epitélio e pela diminuição da frequência relativa do epitélio acinar. Ainda, os animais do grupo L apresentaram aumento da frequência relativa do compartimento luminal e de fibras colágenas. Não houve alterações nos níveis de proliferação celular. A expressão de receptores de andrógenos (AR) no epitélio foi maior no grupo L e um pouco menor para os grupos O e LCm. A incidência (número de animais acometidos/número total de animais) de focos inflamatórios aumentou nos grupos O e L (C- 29%; O – 40%; L – 78%) e foi reduzida pelo consumo de curcumina (Cm- 8%; LCm- 38%). Os dados obtidos indicam que, as dietas maternas enriquecidas com lipídios causam respostas na morfologia e na fisiologia da próstata ventral, em diferentes níveis. A banha pareceu alterar a estrutura e a expressão de AR de maneira acentuada, além de propiciar inflamação na glândula, enquanto o óleo de milho altera em menor grau. Além disso, a curcumina sozinha responde positivamente na próstata. / Excessive consumption of lipids in the diet is a problem in the feeding of current society, contributing to the development of diseases and cancers such as breast, prostate and colon. Lipids can have direct action on the prostate gland, or by cellular mediators derived from them and unbalance levels of sexual steroids. However, some dietary components play a beneficial role in prostate health or even therapeutic properties, such as curcumin. There is, therefore, growing interest in the action of curcumin on the prostate, and its synthetic analogues have been tested for application in the treatment of prostatic diseases. Knowing that components of the maternal diet can permanently affect the male prostate gland by developmental programming, this study evaluated the consequences of the maternal diet enriched with lard saturated lipids during gestation and lactation of Wistar rats, associated or not with dietary supplementation with curcumin, in addition to the commercial corn oil intake, on the histophysiology of the ventral prostate of the offspring in adulthood. Wistar rats were divided into five groups (n = 12 per group, 12 weeks old), according to the diet to which the mothers were submitted from the 8th week of age until the weaning of the pups: C - standard diet; O- standard diet and corn oil (100 μL on alternate days, via gavage); Cm - standard diet and corn oil containing curcumin (100mg / kg body weight, every other day, via gavage); L - diet enriched with lard (31% of lard) and LCm - diet enriched with lard and corn oil / curcumina. After the euthanasia of the animals and the collection of biological materials, such as the ventral prostate and blood, analyzes were carried out, which resulted in an increase in the deposits of epididimal and visceral fat and, consequently, an increase in the adiposity index of the L and O groups. The animals in the O and LCm groups had an increase in triglyceride levels and the O group had an increase in the level of HDL cholesterol. The O, L and LCm animals presented epithelial atrophy, evidenced both by the analysis of the atrophic acini frequency, by the height of the epithelium and by the decrease of the relative frequency of the acinar epithelium. Still, the animals in the L group presented increased relative frequency of the luminal compartment and collagen fibers. There were no changes in the levels of cell proliferation. The expression of receptor androgen (AR) in the epithelium was higher in the L group and somewhat lower in the O and LCm groups. The incidence (number of affected animals / total number of animals) of inflammatory foci increased in the O and L groups (C - 29%, O - 40%, L - 78%) and was reduced by the consumption of curcumin (C - 8% (LC-38%). The data obtained indicate that maternal diets enriched with lipids cause responses in the morphology and physiology of the ventral prostate at different levels. The lard appeared to alter the structure and expression of AR very markedly, in addition to providing inflammation in the gland, while the corn oil changes to a lesser degree. In addition, curcumin alone responds positively in the prostate.

Orientador: Amanda Martins Baviera / Banca: Luis Carlos Carvalho Navegantes / Banca: Marcelo Tadeu Marin / Banca: Iguatemy Lourenço Brunetti / Banca: Julio Cesar Batista Ferreira / Resumo: Considerando os avanços no conhecimento acerca dos mecanismos que controlam o metabolismo de proteínas na musculatura esquelética que permitiram a busca por novas opções para o tratamento das atrofias musculares, o presente estudo teve como objetivo a compreensão do potencial antiproteolítico de inibidores de fosfodiesterase, PDE (pentoxifilina, inibidor não-seletivo de PDE; rolipram, inibidor seletivo de PDE4) em músculos esqueléticos de ratos submetidos à atrofia muscular devido à insuficiência insulínica (diabetes mellitus experimental), com ênfase na elucidação da participação de componentes da sinalização do AMP cíclico (AMPc) nesta resposta. Ratos normais e diabéticos (60 mg/kg de estreptozotocina, administração intravenosa) foram tratados com salina (NS e DS) ou com 2 mg/kg de rolipram (NROL e DROL), ou com 25 mg/kg de pentoxifilina (NPTX e DPTX) durante 3 dias, por via intraperitoneal. Após três dias de tratamento, músculos soleus e extensor digitorum longus (EDL) foram removidos, pesados, congelados e processados para diversas análises: (i) conteúdo de AMPc (ensaio imunoenzimático); (ii) atividades das proteases proteassoma, calpaínas e caspase-3 (uso de substratos específicos fluorigênicos); (iii) níveis proteicos e/ou níveis de fosforilação de componentes das vias proteolíticas, efetores intracelulares sinalizatórios e fatores de transcrição (Western blotting); (iv) determinação dos níveis séricos de insulina e citocinas pró-inflamatórias. Foram realizados experime... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Considering the advances in the knowledge of the mechanisms controlling the protein metabolism in skeletal muscles that allowed the discover of new options for the treatment of muscle atrophies, the present study aimed to understand the antiproteolytic potential of phosphodiesterase (PDE) inhibitors (pentoxifylline, a non-selective PDE inhibitor; rolipram, a selective PDE 4 inhibitor), in skeletal muscles of rats submitted to muscle atrophy due to insulin insufficiency (experimental diabetes mellitus), with emphasis on the elucidation of the participation of cyclic AMP (cAMP) signaling components. Normal and diabetic rats (60 mg/kg streptozotocin, intravenous administration) were treated intraperitoneally with saline (NS and DS) or with 2 mg/kg rolipram (NROL and DROL) or with 25 mg/kg pentoxifylline (NPTX and DPTX) for 3 days. After three days of treatments, soleus and extensor digitorum longus (EDL) muscles were removed, weighed, frozen and processed for several analyzes: (i) cAMP content; (ii) activities of proteasome, calpain and caspase-3 (use of specific fluorigenic substrates); (iii) protein levels and/or phosphorylation levels of components of proteolytic pathways, intracellular signaling effectors and transcription factors (Western blotting); (iv) determination of serum insulin and proinflammatory cytokines levels. Ex vivo experiments were performed to verify the direct action of the drugs in the control of muscle proteolysis and activation of intracellular effectors, via muscle incubations in the presence of rolipram or agonists of EPAC (Exchange protein directly activated by cAMP) and PKA (cAMP-dependent protein kinase), intracellular effectors activated by cAMP. Experiments were also carried out in the Laboratory of Prof. Dr. Marco Sandri at the... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor