INTRODUÇÃO: Manifestações auto-imunes são frequentes na infecção pelo vírus da hepatite C (VHC). Apesar da associação com doenças auto-imunes de tireóide (DAIT) ser controversa, sabe-se que distúrbios tireoidianos podem surgir ou piorar com tratamento com IFN e ribavirina. Os objetivos deste estudo foram avaliar a função tireoidiana em pacientes infectados pelo VHC, caracterizar distúrbios tireoidianos antes, durante e após tratamento com IFN e estudar as frequências dos genótipos dos polimorfismos do gene CTLA4, correlacionando-os com características clínicas e laboratoriais, presença de disfunção tireoidiana e evolução durante tratamento com IFN. MÉTODOS: Avaliação prospectiva de 112 indivíduos com infecção crônica pelo VHC, 30 tratados com IFN, e 183 controles. Realizaram-se avaliações clínica, hormonal e de auto-imunidade tireoidiana e ultra-sonografia de tireóide no início e durante tratamento. Avaliações de globulina transportadora de hormônios tireoidianos (TBG), de CXCL10 e de biópsia hepática foram feitas pré-tratamento. Análises dos polimorfismos do gene CTLA4 -318C>T, A49G e CT60 foram realizadas por PCR-RFLP e de AT(n) por análise de fragmento através de eletroforese capilar. RESULTADOS: A frequência de DAIT entre infectados por VHC não diferiu dos controles (10,7 vs 13,5%, p=0,585). Os limites de distribuição dos níveis de T3 (T3T) e T4 (T4T) totais foram superiores aos de referência (T3T 112-246 ng/dL; T4T 7,8-15,2 g/dL), assim como de TBG (17-47 mg/L). TBG correlacionou-se com T3T (r=0,654, p<0,001) e T4T (r=0,741, p<0,001). Heterogeneidade (p=0,027) e hipoecogenicidade de parênquima (p=0,002) foram mais frequentes nos pacientes com DAIT. Aumento de vascularização esteve presente em 49,2% dos infectados sem distúrbio tireoidiano. CXCL10 esteve aumentada nos infectados (p=0,006), mas não se relacionou com disfunção tireoidiana. Sua elevação correspondeu ao grau de atividade necro-inflamatória na biópsia hepática (p=0,006) e correlacionou-se com T3T (r=0,388, p=0,003), T4T (r=0,444, p=0,001) e TBG (r=0,551, p<0,001). Dezenove por cento dos pacientes desenvolveram tireoidites auto-imunes por IFN e 16% não auto-imunes. Em 14 pacientes sem alteração tireoidiana durante o uso de IFN, T3T diminuiu ao longo de 12 meses (p=0,038) concomitante à queda de ALT (p=0,055). T4T diminuiu com 3 (p=0,039) e 12 meses (p=0,008), T4 livre e TSH permaneceram estáveis. Encontrou-se maior frequência de oito repetições AT na região 3UTR do gene CTLA4 nos infectados por VHC (p=0,019). O alelo C do polimorfismo -318C>T esteve relacionado com infecção pelos genótipos 1 (p=0,020, OR 0,19) e 3 (p=0,008, OR 9,13), assim como o alelo G do polimorfismo A49G (p=0,002, OR 0,38 e p=0,004, OR 2,49, respectivamente). Não se identificou relação dos polimorfismos do gene CTLA4 com distúrbios tireoidianos, antes ou após tratamento com IFN. CONCLUSÕES: Não foi encontrada associação entre infecção por VHC e doenças tireoidianas. Indivíduos infectados por VHC têm maiores níveis de T3T e T4T, correlacionados com TBG. Aumento de CXCL10 não se associou com disfunção tireoidiana, mas se correlacionou com TBG, T3T e T4T. IFN provocou tireoidites auto-imunes e não auto-imunes, além de reduzir T3T e T4T coincidente com melhora de lesão hepática. Não se encontrou relação dos polimorfismos do gene CTLA4 com características clínicas e laboratoriais ou presença de disfunção tireoidiana prévia ou induzida por IFN / INTRODUCTION: Autoimmune disorders are frequent in patients infected by the hepatitis C virus (HCV). Although the association with autoimmune thyroid diseases (AITD) is controversial, thyroid disturbance could occur or worsen with IFN and ribavirin treatment. The aims of the study were evaluate thyroid function in HCV-infected patients, characterize thyroid disturbance prior and after IFN treatment and analyze the frequency of the genotypes of the polymorphisms of CTLA4 gene, and their relation to clinical and laboratorial features, presence of thyroid dysfunction and disturbance along IFN treatment. METHODS: Prospective evaluation of 112 chronically HCV-infected subjects, 30 treated with IFN, and 183 controls. Clinical, hormonal, thyroid autoimmunity and ultrasound exams were performed before and during treatment. Thyroxine-binding globulin (TBG), CXCL10 and hepatic biopsies were also evaluated before treatment. Analysis of polymorphisms of CTLA4 gene -318C>T, A49G and CT60 were made by PCR-RFLP and AT(n) polymorphism analysis by capillary electrophoresis in automatic sequencer. RESULTS: The frequency of AITD among HCV-infected subjects was similar to the rate among controls (10.7 vs 13.5%, p=0.585). Total T3 (T3T) and T4 (T4T) distributions were right shifted (T3T 112-246 ng/dL; T4T 7.8-15.2 g/dL), as was TBG (17-47 mg/L). TBG correlated to both T3T (r=0.654, p<0.001) and T4T (r=0.741, p<0.001). Thyroid heterogeneity (p=0.027) and hipoechogenicity (p=0.002) were associated with AITD and, most notably, increased vascularization was present in 49.2% of HCV-infected patients without thyroid disturbance. CXCL10 was higher in HCV-infected group (p=0.006) but was not related to thyroid dysfunction. Increase in CXCL10 levels were consistent with hepatic necroinflammatory activity (p=0.006) and correlated to T3T (r=0.388, p=0.003), T4T (r=0.444, p=0.001) and TBG (r=0.551, p<0.001). Nineteen percent of subjects treated with IFN presented autoimmune thyroiditis and 16% had non-autoimmune thyroiditis. In 14 subjects without IFN-induced thyroid dysfunction, T3T decreased along 12 months of follow-up (p=0.038) concomitant to ALT decrease (p=0.055). T4T decreased within 3 (p=0.039) and 12 months (p=0.008), while both free T4 and TSH remained stable. Eight AT repetitions in 3UTR site of the CTLA4 gene were more frequent among HCV-infected subjects. The C allele of -318C>T polymorphism was associated with genotype 1 (p=0.020, OR 0.19) and 3 infections (p=0.008, OR 9.13), similar to allele G of A49G polymorphism (p=0.002, OR 0.38 and p=0.004, OR 2.49, respectively). No association of the polymorphisms of CTLA4 gene and thyroid disorders, prior or induced by IFN treatment, was found. CONCLUSIONS: No association between HCV-infection and thyroid diseases was found. HCV-infected subjects had higher T3T and T4T which were correlated to TBG. Increased CXCL10 was not associated to thyroid dysfunction, but correlated to TBG, T3T and T4T. IFN induced autoimmune and non-autoimmune thyroiditis. IFN also reduced T3T and T4T levels commensurately with liver improvement. The polymorphisms of CTLA4 gene were not associated with clinical and laboratorial features or presence of thyroid dysfunction, prior or induced by IFN

INTRODUÇÃO: 50-86% dos pacientes recidivam a hepatite autoimune (HAI) após a suspensão do tratamento imunossupressor. A manutenção da imunossupressão em longo prazo diminui o risco de recidiva, entretanto é necessário ajuste da dose/suspensão do tratamento em 10-30%, em razão do maior risco de neoplasias e infecções. O difosfato de cloroquina (CQ) é droga imunomoduladora que foi utilizada anteriormente em monoterapia para manutenção da remissão da HAI com diminuição da recidiva quando comparada com controle histórico. O objetivo desse estudo foi investigar a eficácia e segurança do CQ na manutenção da remissão em estudo duplo cego e randomizado e avaliar se há um subgrupo com maior benefício ao seu uso. METODOLOGIA: 61 pacientes com diagnóstico provável ou definitivo de HAI em remissão histológica, 90,1% HAI tipo 1; 23% com reatividade do anti-SLA/LP, 56,6% com fibrose avançada (F3/4) à inclusão no estudo, mas com doença hepática compensada, foram randomizados de forma duplo cego e aleatória para receber CQ 250 mg/d ou placebo, durante 36 meses ou até recidiva da doença. No primeiro mês a droga foi utilizada em combinação com a imunossupressão que induziu remissão; com posterior desmame semanal da prednisona, suspensão imediata da azatioprina e manutenção do CQ/placebo até 36 meses. As curvas de sobrevida livre de recidiva foram estimadas pelo método de Kaplan-Meyer e comparadas pelo teste de Log-Rank; as razões de risco e seus respectivos intervalos de confiança foram estimados por regressão simples de Cox. Na regressão múltipla foram avaliadas co-variáveis clinicamente relevantes para recidiva. Para investigar o subgrupo com maior benefício, as interações entre a droga e reatividade de autoanticorpos e perfil de HLA foram analisadas por regressão múltipla de Cox. As variáveis categóricas foram comparadas pelo teste exato de Fisher e as quantitativas pelo teste-t ou teste de Mann-Whitney. Foi considerado estatisticamente significante um valor de p < 0,05. RESULTADOS: 31 pacientes receberam CQ e 30 placebo. Não houve diferenças entre os grupos em relação aos achados clínicos, laboratoriais, histológicos e perfil de HLA. A sobrevida livre de recidiva foi significativamente maior no grupo CQ quando comparada ao placebo (59,3% X 19,9%, p=0,039). Após a suspensão da medicação ao término do estudo, houve 41,6% de recidiva no grupo CQ e 0% no placebo. Na regressão simples de Cox, os fatores associados com recidiva da HAI foram uso placebo, reatividade do anticorpo anti-SLA/LP, perfil de HLA DR3 e DR8. Na regressão múltipla, o uso de placebo (razão de risco de 2,4[IC 95%:1,05- 5,5], p=0,039) e reatividade do anticorpo anti-SLA/LP (razão de risco= 5.4 [IC 95%:1,91-15,3], p=0,002) associaram-se a maior risco de recidiva. Não foi possível definir subgrupo de maior benefício com uso de CQ no que se refere à reatividade do anti-SLA/LP ou perfil de HLA, embora a recidiva tenha ocorrido em 100% dos pacientes anti-SLA/LP(+) no grupo placebo e 50% no grupo CQ. No grupo CQ, 54,8% apresentaram efeitos colaterais, com suspensão da droga em 19,3%. Os efeitos colaterais mais comuns foram prurido e hiperpigmentação cutânea. CONCLUSÕES: O CQ reduziu com segurança o risco de recidiva de HAI, mas não foi possível definir subgrupo com maior benefício com essa medicação / INTRODUCTION: 50-86% of patients relapse autoimmune hepatitis (AIH) after immunosuppressive treatment withdrawal, with a higher risk of progression to liver cirrhosis, death due to liver disease and liver transplantation. The maintenance of long-term immunosuppression decreases the risk of relapse, however, treatment dose adjustment and/or interruption is required in 10-30%, with increased risk of neoplasias and infections. Chloroquine diphosphate (CQ) is an immunomodulatory drug used previously in monotherapy to maintain AIH remission with a decrease risk in relapse rates when compared to a historical control. The aims of this study were to investigate the efficacy and safety of CQ in the maintenance of remission in a double-blind and randomized study, and to evaluate if there is a subgroup with a greater benefit of its use. METHODS: 61 patients with probable or definitive diagnosis of AIH in histological remission, 90.1% type 1; 23% with anti-SLA / LP seropositivity, 56.6% with advanced fibrosis [F3 / 4] at inclusion in the study and with compensated liver disease were randomized double-blindly to receive either CQ 250 mg/day or placebo for 36 months or until relapse. In the first month, the drug was used in combination with the immunosuppressive regimen that induced the remission; with subsequent weekly weaning of prednisone, immediate withdrawal of azathioprine and maintenance of CQ/placebo for up to 36 months. Recurrence-free survival curves were estimated by the Kaplan-Meyer method and compared by the Log-Rank test; the hazard ratios and their respective confidence intervals were estimated by simple Cox regression. Clinically relevant covariables for relapse were re-evaluated bymultiple Cox regression. To investigate the existence of a subgroup with a greater benefit, interactions between the drug and autoantibody reactivity and HLA profile were analyzed by the Cox multiple regression. Categorical variables were compared by Fisher\'s exact test and the quantitative by the t-test or Mann- Whitney test. A p value of < 0.05 was considered statistically significant. RESULTS: 31 patients received CQ and 30 placebo. There were no differences between the two groups in relation to clinical, laboratory, histological and HLA profiles. Relapse-free survival was significantly higher in the CQ group when compared to placebo (59.3% X 19.9%, p=0.039). After antimalarial withdrawal at the end of the study, there was 41.6% relapse in the CQ group and 0% in the placebo. In the Cox simple regression, factors associated with AIH relapse were placebo use, anti-SLA/LP seropositivity, and HLA DR3 and DR8 profiles. In multiple regression, placebo use (Hazard Ratio = 2.4 [95% CI: 1.05-5.5], p = 0.039) and anti-SLA/LP seropositivity (Hazard Ratio = 5.4 [95% CI: 1.91-15.3], p = 0.002) were associated with a higher risk of relapse. It was not possible to define a subgroup with a greater benefit of CQ with respect to anti-SLA/LP positivity or HLA profile, although all anti-SLA/LP(+) patients in placebo group relapsed, compared to 50% in CQ group. In the CQ group, 54.8% had side effects, but 19.3% had drug withdrawal. The most common side effects were pruritus and cutaneous hyperpigmentation. CONCLUSIONS: Chloroquine safely reduced the risk of relapse of AIH, but it was not possible to define a subgroup with greater benefit with medication use

Objetivos. Alta prevalência de síndrome metabólica (SM) tem sido descrita recentemente em diferentes miopatias inflamatórias idiopáticas, mas não em síndrome antissintetase (SAS). Portanto, avaliamos a frequência de SM em SAS e a associação de SM com os fatores de risco de doenças cardiovasculares e as características da doença relacionada à SAS. Métodos. Trata-se de um estudo transversal, único centro, no qual 42 pacientes consecutivos com SAS foram pareados por sexo, idade, etnia e índice de massa corporal com 84 indivíduos saudáveis, no período de 2012 a 2015. Todos os pacientes apresentavam pelo menos quatro dos cinco itens dos critérios de Bohan e Peter (1975) e também os seguintes sinais e/ou sintomas no início da doença: artrite, acometimento pulmonar, fenômeno de Raynaud, febre, \"mãos de mecânico\" e autoanticorpos antissintetases. O status da SAS foi avaliado, baseando-se nos questionários de International Myositis Assessment and Clinical Studies Group (IMACS). Os dados clínicos, laboratoriais e terapêuticos foram coletados por meio de um protocolo padronizado. A SM foi definida de acordo com a Joint Interim Statement de 2009. A análise de adipocitocinas séricas (adiponectina, leptina e resistina) foi feita através de método padronizado, enquanto que a análise de resistência insulínica foi realizada através do método de Homeostatic Model Assessment (HOMA). Resultados. A idade mediana dos pacientes com SAS foi de 41,1 anos, com predominância de etnia branca e de sexo feminino. Os pacientes apresentaram prevalência maior de SM (42,9% vs. 13,1%; P < 0,001) e valor maior de resistência insulínica, quando comparados ao grupo controle. Além disso, os pacientes apresentaram maior nível sérico de resistina, em contraste com um menor nível de leptina e similar de adiponectina, quando comparado ao grupo controle. Em uma análise adicional, quando foram comparados os pacientes com SM (N=18) e sem (N=24) SM, os primeiros apresentavam maior idade (48,7 vs. 35,4 anos; P < 0,001), com duração semelhante da doença, status da doença, esquema terapêutico, resistência insulínica e nível sérico de adipocitocinas. Conclusões. Maior frequência de SM e maior valor de resistência insulínica foram observados em pacientes com SAS, com alto nível sérico de resistina e baixo nível de leptina. Além disso, os pacientes de SAS com SM apresentavam idade mais avançada, a exemplo do que ocorrem com outras miopatias inflamatórias idiopáticas com SM / Objectives. A high frequency of metabolic syndrome (MetS) has been recently described in different idiopathic inflammatory myopathies, but not for antisynthetase syndrome (ASS). Therefore, we determined the prevalence of MetS in ASS and the association of MetS with the risk factors of cardiovascular diseases and with ASS-related disease characteristics. Methods. A cross-sectional single center study of 42 consecutive patients with ASS was conducted from 2012 to 2015. For the control group, 84 healthy individuals were matched with patients for gender, age, ethnicity and body mass index-matched, in the same period. All patients had at least four of five items of Bohan and Peter\'s criteria (1975) and also the follow signal and/or symptoms at onset of disease: arthritis, pulmonary involvement, Raynaud\'s phenomenon, fever, \"mechanics\' hands\" and antisynthetase autoantibodies. The disease status was defined, basing on the International Myositis Assessment and Clinical Studies Group (IMACS) questionnaires. Clinical, laboratory and treatment data were collected using a standardized protocol. MetS was defined according to the 2009 Joint Interim Statement. The serum adipocytokine analysis (adiponectin, leptin and resistin) was performed by standardized method, whereas the insulin resistance was performed by Homeostatic Model Assessment (HOMA) method. Results. ASS patients had a median age of 41.1 years and were predominantly female and of white ethnicity. The patients had a higher frequency of MetS (42.9% vs. 13.1%; P < 0.001) and of insulin resistance than controls. Moreover, patients had higher resistin, lower leptin and similar adiponectin levels in serum than controls. Further analysis of the ASS patients with (N=18) and without (N=24) MetS revealed that individuals with the syndrome were older (48.7 vs. 35.4 years; P < 0.001) age at disease onset and had similar disease duration, disease status, treatment, insulin resistance and serum adipocytokine levels. Conclusions. The prevalence of MetS was high in patients with ASS, who also had serum resistin and low leptin levels. Moreover, ASS patients with MetS were older at disease onset, mirroring findings seen in other idiopathic inflammatory myopathies

O diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) é uma doença autoimune caracterizada pela destruição das células b pancreáticas, por citocinas (IFN-g, IL-1b, e TNF-a) produzidas por macrófagos e linfócitos Th1. A participação de TLRs no desenvolvimento desta doença tem sido demonstrada, porém os mecanismos envolvidos são poucos elucidados. Neste trabalho avaliamos o papel de TLR-2, TLR-4 e molécula adaptadora MyD88 no desenvolvimento do DMT1 experimental induzido por múltiplas doses de estreptozotocina. Foi observada maior severidade do DMT1 em animais TLR-2 KO, elevada glicemia e acentuada perda de peso. Um maior infiltrado celular inflamatório, aumento da expressão de bax, caspase-3 e diminuição no número de ilhotas foram observados no grupo de animais TLR-2 KO. Interessantemente, uma diminuição significante na frequência de células T reguladoras foi verificada no baço dos animais TLR-2 KO diabéticos. A deficiência do TLR-2 resultou no desenvolvimento exacerbado do DMT1, sugerindo um importante papel dos TLR-2 na modulação da resposta imune desenvolvida nesta doença. / Type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune disease characterized by pancreatic beta cell destruction by activated macrophages and Th1 lymphocytes. The role of TLRs has been demonstrated in this disease, however the mechanisms involved in this process have not yet been fully explained. We evaluated the role of TLR-2, TLR-4 and MyD88 adaptor molecule in the development of experimental autoimmune diabetes induced by multiple low-doses of streptozotocin in C57Bl/6 mice. TDM1 was more severe in TLR-2 KO mice, with higher blood glucose levels and weight loss. Increased cellular infiltrate, bax and caspase-3 expression was detected in the pancreatic islets of the diabetic TLR-2 KO group suggesting a greater destruction of pancreatic cells. Interestingly, a decreased number regulatory T cells was observed in the spleen of diabetic TLR-2 KO animals. Hence, TLR-2 receptor deficiency resulted in exacerbated development of experimental autoimmune diabetes, thereby suggesting an important role for this receptor in the modulation of the immune response developed in this disease.

Diss. (sammanfattning) Umeå : Umeå universitet, 2009. / Härtill 4 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol inst., 2003. / Härtill 5 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Linköping : Linköpings universitet, 2005. / Härtill 4 uppsatser.

Thesis (Ph.D. in Immunology) -- University of Colorado Denver, 2007. / Typescript. Includes bibliographical references (leaves 177-196). Free to UCD affiliates. Online version available via ProQuest Digital Dissertations;

Thesis (Ph.D.)--University of Alabama at Birmingham, 2009. / Title from PDF title page (viewed on July 16, 2010). Includes bibliographical references.

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