Made available in DSpace on 2012-09-06T01:11:04Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 99.pdf: 2691977 bytes, checksum: 3fa2eff2b005ba0c1d8204b7a0ffaf2c (MD5) Previous issue date: 1998 / Descreve um estudo de Coorte Descritivo Retrospectivo, realizado com dados obtidos através de prontuários de pacientes internados no Instituto Estadual de Infectologia Säo Sebastiäo, no período de 11/96 a 06/97, que tiveram diagnóstico definitivo de meningite bacteriana ou viral. Procedeu-se às estimativas das gravidade e letalidade, de ambas as meningites, comparando-as entre si, bem como dos respectivos agentes etiológicos específicos. Com base nos 204 pacientes, 141 dos quais, portadores de meningite bacteriana e 63, de meningite viral, viu-se que as primeiras se apresentaram mais graves e mais letais que estas últimas, com excessos de risco de 17,6 e 7,8 por cento, respectivamente. Também evidenciou-se que, apesar de todas as infecçöes bacterianas apresentarem casos graves e incidência de óbitos, a que teve maior número destes desfechos foi a meningite pneumocócica, enquanto que, dentre as virais, a meningite por Herpes simples vírus, foi a única a apresentar tais eventos. Os maiores preditores para a gravidade foram a meningite pneumocócica, a meningite por Herpes simples vírus e a idade de 15 anos ou mais. Já para a letalidade, os preditores, além destes patógenos, foram os menores de 1 ano e evoluçäo clínica para o coma, na meningite bacteriana, e a idade de 15 anos ou mais e evoluçäo para torpor ou coma na viral. Ainda constatou-se que as características liquóricas seguem um padräo bem definido para cada uma das meningites em estudo. / This is a Retrospective Descriptive Cohort study, accomplished through reference book, with patients interned at the São Sebastião State Institute of Infectology, in Rio de Janeiro City, Brazil, in the period from 11/96 to 06/97, with definitive diagnosis of bacterial or viral meningitis. It was proceeded to the estimates of the severity and mortality, of both meningitis, comparing them to each other, as well as the respective pathogens. Based on the 204 patients, 141 of the which, carriers of bacterial meningitis and 63, of viral meningitis, the first ones came more severe and more lethal than these last ones, with excesses of risk of 17,6 and 7,8%, respectively. It was also evidenced that, in spite of all the bacterial infections they present severe cases and obits incidence, the one that had larger number of these was the pneumococcal meningitis, while, of the viral ones, the meningitis for Herpes simplex virus, was the only to present such events. The most importants predictores for the severity were pneumococcal meningitis, herpes simplex virus meningitis and the 15 years-old age or more. Already for the mortality, the predictores, besides these pathogens, was last then 1 year old and clinical evolution for the coma, in the bacterial meningitis, and the 15 years-old age or more and evolution for torpor or coma, in the viral one. It was still verified that the cerebrospinal fluid (CSF) characteristic follows a pattern very defined for each one of the meningitis in study.

Base teórica: A meningite bacteriana é uma causa importante de morbidade e mortalidade na infância. Análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) continua a ser a ferramenta de diagnóstico padrão ouro, porém novos biomarcadores para o diagnóstico e prognóstico ainda são necessários. Receptor Desencadeador Expresso nas Células Mielóides Tipo 1 (TREM-1) é um receptor transmembrana expresso em neutrófilos e monócitos, que desempenha um papel importante na modulação da resposta inflamatória. A sua fração solúvel (sTREM-1) também é aumentada na infecção, inflamação ou doenças imunológicas. Neste estudo nós avaliamos, prospectivamente, o valor do TREM-1 como um biomarcador de meningite bacteriana aguda em pacientes pediátricos e sua possível utilização como uma ferramenta de prognóstico neste cenário. Objetivos: O objetivo primário do presente estudo é caracterizar os níveis líquóricos solúveis de TREM-1 (sTREM-1) em pacientes admitidos por suspeita clínica de meningite. Analisamos também os níveis de sTREM-1 nos casos de meningite bacteriana e viral, além de medir a sensibilidade e especificidade deste biomarcador no LCR e estudar se esse biomarcador pode ser um fator associado ao prognóstico em meningite bacteriana aguda. Métodos: Sessenta e um pacientes pediátricos, de 0 a 10 anos foram avaliados quanto à meningite e foram prospectivamente incluídos neste estudo. Na admissão, após a suspeita clínica de meningite foram submetidos à análise do LCR para o diagnóstico e uma amostra do LCR inicial foi utilizado também para análise do sTREM-1. Os pacientes foram acompanhados durante a sua internação com o registro de seu tratamento e desfecho clínico para posterior análise dos dados. Resultados: Dentre os 61 pacientes, 38 (62%) foram negativos para a meningite, 7 (11%) pacientes foram diagnosticados com meningite viral e 16 (27%) pacientes foram diagnosticados com meningite bacteriana aguda e recebeu tratamento direcionado. Sexo (p = 0,15), presença de fatores de risco identificados (p = 0,17), presença de convulsões (p = 0,31), outras complicações clínicas (p = 0,11) e mortalidade (p = 0,66) não diferiram entre os grupos. Anormalidades sensoriais (p <0,0001) e presença de cefaléia (p = 0,003) foram mais prevalentes em pacientes com meningite. Como esperado, a contagem de leucócitos, glicose e proteína no LCR foram significativamente diferentes entre pacientes com meningite e pacientes sem meningite. As concentrações de sTREM-1 no LCR de pacientes com meningite bacteriana foi superior quando comparada com pacientes com meningite viral e com controles (1204,67 pg/ml, 39,34 pg/ml e 12,09 pg/ml, respectivamente; p <0,0001). Quando sTREM-1 foi usado como um determinante de diferenciação entre pacientes com ou sem meningite bacteriana, a análise da área sob a curva ROC foi de 0,95 (IC de 95% = 0,89-1,00; p <0,0001). A presença de fatores de risco para a meningite bacteriana (p = 0,04), anormalidades sensoriais (p <0,0001), contagem de leucócitos no LCR (p = 0,01), níveis de glicose no LCR (p = 0,002), níveis de proteína no LCR (p = 0,032) e os níveis de sTREM-1 no LCR (p = 0,004) foram associados com meningite bacteriana, incluindo os níveis sTREM-1 acima do ponto de corte estabelecido de 68,0 pg/ml (p <0,0001). A meningite bacteriana (p = 0,02) e os valores de sTREM-1 maior do que o ponto de corte (68,0 pg/ml) (p = 0,04) foram associados com sequelas neurológicas graves e morte neste grupo de pacientes. Conclusão: Avaliamos os níveis sTREM-1 de crianças com suspeita clínica de meningite. Os níveis de s-TREM-1 foram aumentados nos casos de meningite bacteriana e correlacionados com o prognóstico. Os nossos resultados sugerem que níveis elevados de sTREM-1 no LCR podem ser utilizados como um biomarcador para o diagnóstico de meningite bacteriana aguda em crianças e que pode ser útil na determinação do prognóstico do paciente nesse cenário. / Background: Bacterial meningitis is an important cause of morbidity and mortality in infancy. Cerebrospinal fluid (CSF) analysis remains the gold standard diagnostic tool, however new biomarkers for diagnosis and prognosis are still required. Triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) is a transmembrane receptor expressed on neutrophils and monocytes that plays an important role on the immune response. Its soluble fraction (sTREM-1) is also increased in infection, inflammation or immune diseases. In this study we evaluate the value of sTREM-1 as a biomarker of acute bacterial meningitis in pediatric patients and its possible use as a prognostic tool prospectively. Methods: Sixty-one pediatric patients, from 0 to 10 years of age were evaluated for meningitis and were prospectively included in this study. At admission, following clinical hypothesis of meningitis patients were submitted to CSF analysis for diagnosis and a sample of initial CSF was also used for TREM-1 analysis. Patients were followed during hospitalization and clinical evaluation and treatment outcome were recorded for posterior analysis. Results: Thirty-eight (62%) out of 61 patients were negative for meningitis, 7 (11%) patients were diagnosed with viral meningitis and 16 (27%) patients were diagnosed with and received treatment for acute bacterial meningitis. Sex (p = 0.15), presence of identified risk factors (p = 0.17), presence of seizures (p = 0.31), other clinical complications (p = 0.11), and mortality (p = 0.66) did not differ among groups. Sensorial abnormalities (p<0.0001) and presence of headache (p= 0.003) were more prevalent in patients with meningitis. As expected, leukocyte count, glucose, and protein levels were significantly different between patients with meningitis and patients without meningitis. Concentrations of sTREM-1 in CSF from patients with bacterial meningitis was higher when compared to patients with viral meningitis and with controls (1204.67 pg/ml, 39.34 pg/ml and 12.09 pg/ml, respectively; p<0.0001). When sTREM-1 was used as a determinant to differentiate between patients with or without bacterial meningitis, the analysis of the area under the ROC curve (AUC) was 0.95 (95% CI=0.89-1.00; p<0.0001). Presence of risk factors for bacterial meningitis (p = 0.04), sensorial abnormalities (p<0.0001), CSF leukocyte count (p = 0.01), CSF glucose levels (p = 0.002), CSF protein levels (p = 0.032) and CSF sTREM-1 levels (p = 0.004) were all associated with bacterial meningitis, including sTREM-1 levels above the established cut-off point of 68.0 pg/ml (p<0.0001). Bacterial meningitis (p = 0.02) and values of sTREM-1 higher than the cut-off point (68.0 pg/ml) (p = 0.04) were associated with death and severe neurological disabilities in this patient cohort. Conclusion: We evaluated sTREM-1 levels in CSF of children with clinical hypothesis of meningitis. The sTREM-1 levels were increased in bacterial meningitis and correlated with prognosis. Our results suggest that CSF sTREM- 1 levels can be used as a biomarker for diagnosis of acute bacterial meningitis in children and it might be useful in determining patient’s prognosis in this scenario.

Base teórica: A meningite bacteriana é uma causa importante de morbidade e mortalidade na infância. Análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) continua a ser a ferramenta de diagnóstico padrão ouro, porém novos biomarcadores para o diagnóstico e prognóstico ainda são necessários. Receptor Desencadeador Expresso nas Células Mielóides Tipo 1 (TREM-1) é um receptor transmembrana expresso em neutrófilos e monócitos, que desempenha um papel importante na modulação da resposta inflamatória. A sua fração solúvel (sTREM-1) também é aumentada na infecção, inflamação ou doenças imunológicas. Neste estudo nós avaliamos, prospectivamente, o valor do TREM-1 como um biomarcador de meningite bacteriana aguda em pacientes pediátricos e sua possível utilização como uma ferramenta de prognóstico neste cenário. Objetivos: O objetivo primário do presente estudo é caracterizar os níveis líquóricos solúveis de TREM-1 (sTREM-1) em pacientes admitidos por suspeita clínica de meningite. Analisamos também os níveis de sTREM-1 nos casos de meningite bacteriana e viral, além de medir a sensibilidade e especificidade deste biomarcador no LCR e estudar se esse biomarcador pode ser um fator associado ao prognóstico em meningite bacteriana aguda. Métodos: Sessenta e um pacientes pediátricos, de 0 a 10 anos foram avaliados quanto à meningite e foram prospectivamente incluídos neste estudo. Na admissão, após a suspeita clínica de meningite foram submetidos à análise do LCR para o diagnóstico e uma amostra do LCR inicial foi utilizado também para análise do sTREM-1. Os pacientes foram acompanhados durante a sua internação com o registro de seu tratamento e desfecho clínico para posterior análise dos dados. Resultados: Dentre os 61 pacientes, 38 (62%) foram negativos para a meningite, 7 (11%) pacientes foram diagnosticados com meningite viral e 16 (27%) pacientes foram diagnosticados com meningite bacteriana aguda e recebeu tratamento direcionado. Sexo (p = 0,15), presença de fatores de risco identificados (p = 0,17), presença de convulsões (p = 0,31), outras complicações clínicas (p = 0,11) e mortalidade (p = 0,66) não diferiram entre os grupos. Anormalidades sensoriais (p <0,0001) e presença de cefaléia (p = 0,003) foram mais prevalentes em pacientes com meningite. Como esperado, a contagem de leucócitos, glicose e proteína no LCR foram significativamente diferentes entre pacientes com meningite e pacientes sem meningite. As concentrações de sTREM-1 no LCR de pacientes com meningite bacteriana foi superior quando comparada com pacientes com meningite viral e com controles (1204,67 pg/ml, 39,34 pg/ml e 12,09 pg/ml, respectivamente; p <0,0001). Quando sTREM-1 foi usado como um determinante de diferenciação entre pacientes com ou sem meningite bacteriana, a análise da área sob a curva ROC foi de 0,95 (IC de 95% = 0,89-1,00; p <0,0001). A presença de fatores de risco para a meningite bacteriana (p = 0,04), anormalidades sensoriais (p <0,0001), contagem de leucócitos no LCR (p = 0,01), níveis de glicose no LCR (p = 0,002), níveis de proteína no LCR (p = 0,032) e os níveis de sTREM-1 no LCR (p = 0,004) foram associados com meningite bacteriana, incluindo os níveis sTREM-1 acima do ponto de corte estabelecido de 68,0 pg/ml (p <0,0001). A meningite bacteriana (p = 0,02) e os valores de sTREM-1 maior do que o ponto de corte (68,0 pg/ml) (p = 0,04) foram associados com sequelas neurológicas graves e morte neste grupo de pacientes. Conclusão: Avaliamos os níveis sTREM-1 de crianças com suspeita clínica de meningite. Os níveis de s-TREM-1 foram aumentados nos casos de meningite bacteriana e correlacionados com o prognóstico. Os nossos resultados sugerem que níveis elevados de sTREM-1 no LCR podem ser utilizados como um biomarcador para o diagnóstico de meningite bacteriana aguda em crianças e que pode ser útil na determinação do prognóstico do paciente nesse cenário. / Background: Bacterial meningitis is an important cause of morbidity and mortality in infancy. Cerebrospinal fluid (CSF) analysis remains the gold standard diagnostic tool, however new biomarkers for diagnosis and prognosis are still required. Triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) is a transmembrane receptor expressed on neutrophils and monocytes that plays an important role on the immune response. Its soluble fraction (sTREM-1) is also increased in infection, inflammation or immune diseases. In this study we evaluate the value of sTREM-1 as a biomarker of acute bacterial meningitis in pediatric patients and its possible use as a prognostic tool prospectively. Methods: Sixty-one pediatric patients, from 0 to 10 years of age were evaluated for meningitis and were prospectively included in this study. At admission, following clinical hypothesis of meningitis patients were submitted to CSF analysis for diagnosis and a sample of initial CSF was also used for TREM-1 analysis. Patients were followed during hospitalization and clinical evaluation and treatment outcome were recorded for posterior analysis. Results: Thirty-eight (62%) out of 61 patients were negative for meningitis, 7 (11%) patients were diagnosed with viral meningitis and 16 (27%) patients were diagnosed with and received treatment for acute bacterial meningitis. Sex (p = 0.15), presence of identified risk factors (p = 0.17), presence of seizures (p = 0.31), other clinical complications (p = 0.11), and mortality (p = 0.66) did not differ among groups. Sensorial abnormalities (p<0.0001) and presence of headache (p= 0.003) were more prevalent in patients with meningitis. As expected, leukocyte count, glucose, and protein levels were significantly different between patients with meningitis and patients without meningitis. Concentrations of sTREM-1 in CSF from patients with bacterial meningitis was higher when compared to patients with viral meningitis and with controls (1204.67 pg/ml, 39.34 pg/ml and 12.09 pg/ml, respectively; p<0.0001). When sTREM-1 was used as a determinant to differentiate between patients with or without bacterial meningitis, the analysis of the area under the ROC curve (AUC) was 0.95 (95% CI=0.89-1.00; p<0.0001). Presence of risk factors for bacterial meningitis (p = 0.04), sensorial abnormalities (p<0.0001), CSF leukocyte count (p = 0.01), CSF glucose levels (p = 0.002), CSF protein levels (p = 0.032) and CSF sTREM-1 levels (p = 0.004) were all associated with bacterial meningitis, including sTREM-1 levels above the established cut-off point of 68.0 pg/ml (p<0.0001). Bacterial meningitis (p = 0.02) and values of sTREM-1 higher than the cut-off point (68.0 pg/ml) (p = 0.04) were associated with death and severe neurological disabilities in this patient cohort. Conclusion: We evaluated sTREM-1 levels in CSF of children with clinical hypothesis of meningitis. The sTREM-1 levels were increased in bacterial meningitis and correlated with prognosis. Our results suggest that CSF sTREM- 1 levels can be used as a biomarker for diagnosis of acute bacterial meningitis in children and it might be useful in determining patient’s prognosis in this scenario.

O Câncer colorretal (CCR) é um problema de saúde importante devido a sua incidência e mortalidade elevadas. O rastreamento e o diagnóstico precoce são a principal estratégia para diminuir a mortalidade pelo CCR. A colonoscopia convencional (CC), constitui o melhor método para o diagnóstico precoce do CCR e para o diagnóstico e tratamento das lesões precurssoras. Entretanto a CC apresenta taxas de falha de detecção não desprezíveis. A colonoscopia com magnificação de imagem (CM), vem sendo utilizada com o intuito de melhorar a performance da CC. A sua principal vantagem é a possibilidade de diferenciar lesões neoplásicas de não-neoplásicas, de maneira que apenas lesões neoplásicas seriam retiradas, diminuindo custos e riscos relacionados ao rastreamento por colonoscopia. O objetivo deste estudo é determinar a acurácia da CM para o diagnóstico diferencial entre lesões neoplásicas e não-neoplásicas do intestino grosso por meio da comparação entre o diagnóstico endoscópico e o fornecido pelo exame histopatológico convencional. Entre abril de 2002 e outubro de 2003, cento e vinte pacientes foram incluídos no estudo, tendo-se encontrado 200 lesões. Todas as lesões foram classificadas endoscopicamente através da CM com alta magnificação (até 200X), associada a cromoscopia com índigo carmim, de acordo com a classificação proposta por Kudo, e em seguida excisadas ou biopsiadas para estudo histopatológico. A acurácia da determinação do diagnóstico diferencial endoscópico em relação à histopatologia entre lesões neoplásicas e não-neoplásicas foi de 78,5%. A diferença da CM em relação ao exame histopatológico foi estatisticamente significativa (p<0,0001). Conclui-se que, no atual estágio de desenvolvimento, a CM, pela sua acurácia, não permite excluir o exame histopatológico para o diagnóstico diferencial entre as lesões neoplásicas e não-neoplásicas do intestino grosso. / Bacterial meningitis in the neonatal period is a severe disease, associated to elevated mortality and sequelae in around 12 to 29% of the survivors. Newborns whose birth weight is < 2,500g have a 3-fold increase in the risk of acquiring meningitis when compared to those whose weight is > or = 2,500; among those with very low birth weight (< 1,500g), the risk increases 17-fold. Objectives: General: to describe the clinical picture and the complications of bacterial meningitis in two groups of newborns, considered according to birth weight (< 2,500g or > or = 2,500g). Specific: to describe and compare the etiological agents, the frequency of neurological signs and symptoms and complications, mortality rate and duration of treatment in both groups. Methods: Observational study of 87 newborns with bacterial meningitis, admitted at the Neonatal Intensive Care Unit (NICU) of Instituto da Criança of Hospital das Clínicas of the University of São Paulo School of Medicine, during an 11-year period (January 1994 to December 2004). The data were obtained through the analysis of hospital files. Statistical analysis was carried out with Fisher\'s exact test and the non-parametric Mann Whitney test. Results: Bacteria were identified in the cerebrospinal fluid (CSF) of 39% of the patients, with 50% of them being Gram-positive and 50%, Gram-negative. Most neonates presented unspecific signs and symptoms: fever (63.2%), irritability (31%), and lethargy (26.4%). The neurological findings occurred in 35.3% of the cases. Complications occurred in 48.2% of the neonates, and were mainly seizures (23%), intracranial hemorrhage (14.9%) and hydrocephalus (13.8%) with a mortality rate of 11.5%. At the comparison between clinical evolution and birth weight, associations between weight > or = 2,500g and seizures (p=0.047), weight > or = 2,500g and concave fontanel (p=0.019), bacteria in the CSF and complications (p=0.008) and bacteria in the CSF and death (p=0.043) were observed. Conclusions: The etiological agents most often identified in the CSF were enterobacteria (41%), followed by B Streptococcus (17.5%), non-B Streptococcus (17.5%), Staphylococcus aureus (11.7%), Neisseria meningitidis (8.8%) and Enterococcus faecalis (3.0%), with no statistical difference between the type of bacteria and birth weight. The predominant signs and symptoms were unspecific, with neurological findings in 35% of the cases. The higher frequency of neurological signs and symptoms in newborns with birth weight > or = 2,500g suggest a higher degree of central nervous system maturity in these infants. Although the mortality was lower than that observed in previous studies at the same Service, the frequency of complications was high, regardless of birth weight. The presence of bacteria in the CSF was associated to a higher frequency of seizures and mortality. The need for prolonged treatment in newborns with low birth weight suggests higher disease severity in this group of neonates.

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:30:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Jane Marcia B Neves.pdf: 259135 bytes, checksum: 6ec2b8f41daaf92ac8b5bca6c06457b5 (MD5) Previous issue date: 2005-11-26 / Objetive: To identify possible risk factors associate with poor prognosis among children and teenagers with acute bacterial meningitis Methods: Prevalence study with casecontrol analysis by review of medical records of patients aged 1 month to 19 years admitted to Tropical Disease Hospital in Goiânia Goiás with acute bacterial meningitis from 1 january 1998 to 31 december 2001 Patients who died or had one or more neurological sequelae at discharge were cosidered cases and patients with the same diagnosis but discharged with healthy recoveries as controls Risk factors for adverse outcome such as age sex proceeding area period between onset of symptoms and hospital admission history of antibiotic use etiologic agent meningeous signs level of consciousness convulsion circulatory and respiratory distress and laboratory values including peripheral white blood cels counts cerebrospinal fluid (CSF) protein level CSF glucose level and CSF white blood cels count were analysed Univariate analysis and logistics regression was used to evaluate the association between death or neurologic sequelae (depedents variables) and each risk factors (independent variable) Results: Of the 409 children and 117 teenagers admitted during the period of study 430 discharged with healthy recoveries 43 (8,2%) died and 53 (10,1%) had at least one sequelae at discharge (motor deficit, seizure hydrocephalus hearing impairment, cranial nerve deficits cerebral palsy and ataxia) Age < 24 months circulatory and respiratory distress torpor or coma seizure absence of meningeous signs proceeding area and peripheral white blood cels count < 5000/ mm³ were associated with poor prognosis However, age <24 months respiratory distress and torpor or coma were independently associated with adverse outcome Conclusion: Age < 24 months respiratory distress and torpor or coma were the main risk factors independently associated with poor prognosis Early identification of the all risk factors is very important to select the patients who need special care during of stay in hospital and after discharge at least until school age / Objetivo: Identificar os possíveis fatores de risco associados à evolução desfavorável em crianças e adolescentes com meningite bacteriana aguda (MBA) Casuística e métodos: Estudo de prevalência com análise tipo caso-controle mediante revisão dos prontuários de pacientes com idade de 1 mês a 19 anos internados com MBA no Hospital de Doenças tropicais (HDT) em Goiânia-Goiás durante o período de janeiro de 1998 a dezembro de 2001 Foram considerados casos os pacientes que faleceram ou apresentaram seqüelas evidentes na alta atribuíveis a MBA (n = 96) e controles os pacientes que receberam alta aparentemente com total recuperação (n = 430) Como possíveis fatores de risco para evolução desfavorável foram analisadas as variáveis: idade sexo procedência tempo de doença até a internação uso prévio de antibiótico agente etiológico sinais meníngeos nível de consciência ocorrência de convulsão de disfunção cardiorrespiratória e de alterações laboratoriais referentes a leucometria glicorraquia proteinorraquia e celularidade liquórica A análise univariada e a de regressão logística foram utilizadas para avaliar a associação entre evolução fatal e seqüela neurológica diagnosticada na alta (variáveis dependentes) e cada fator considerado como de risco (variáveis independentes) Resultados: Das 409 crianças e 117 adolescentes com MBA que participaram do estudo 430 evoluíram para cura (81,7%) sem seqüelas aparentes 43 (8,2%) faleceram e 53 (10,1%) apresentaram pelo menos uma seqüela evidente na alta: déficit motor em 23 (43,4%) convulsão em 21 (39,6%) hidrocefalia em 9 (17%) hipoacusia em 7 (13,2%) ptose palpebral em 4 (7,5%), estrabismo em 3 (5,7%) diplopia em 2 (3,8%) ataxia paralisia cerebral, e paralisia facial em 1 (2%) paciente Idade < 2 anos disfunção cardiorrespiratória torpor ou coma convulsão ausência de sinais meníngeos procedência e leucopenia foram os fatores de risco associados a mau prognóstico No entanto idade < 2 anos disfunção respiratória e torpor ou coma mostraram-se independentemente associados com óbito e seqüelas Conclusões: Idade < 2 anos disfunção respiratória e torpor ou coma foram os principais fatores de risco associados independentemente a mau prognóstico A identificação precoce de todos fatores de risco associados a óbito ou seqüelas é importante para a seleção de pacientes que necessitam de cuidados especiais para sustentação das funções vitais durante a internação bem como de acompanhamento após a alta sobretudo até a idade escolar

Hintergrund: Die bakterielle Meningitis hat eine Letalität von 10-20%. Das Hirnödem stellt bei ca. 14 % der Erkrankten eine prognosebestimmende Komplikation dar. Ein aktueller Forschungsansatz umfasst die Bedeutung der Aquaporine für die Entwicklung, Aufrechterhaltung und Resorption der verschiedenen Hirnödemformen, insbesondere des zytotoxischen und des vasogenen Hirnödems. In dieser Arbeit wird untersucht, ob Aquaporin 1 und Aquaporin 4 im Liquor von Patienten mit bakterieller und viraler Meningitis, im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe, nachweisbar sind. Zudem sollte geklärt werden, ob sich hieraus eine differenzialdiagnostische Einordnung ergibt und sich Rückschlüsse auf das Ausmaß eines Hirnödems und das Outcome schließen lassen. Methode: Aquaporin 1 und 4 wurde im Liquor und im Serum von Patienten mit bakterieller (nCSF = 35 , nSerum = 20) und viraler  (nCSF = 22) Meningitis sowie in einer Kontrollgruppe (nCSF = 27 , nSerum = 12) mittels eines (kommerziell erhältlichen) ELISAs bestimmt. Klinische Daten und Routinelaborparameter wurden verglichen und in Korrelation zu den Aquaporinkonzentrationen gesetzt. Ergänzend wurde bei einer Untergruppe der Patienten mit bakterieller Meningitis (n = 8) eine neuropsychologische Testung durchgeführt. Ergebnisse: Aquaporin 1 und 4 ließen sich in allen Gruppen nachweisen, ca. 40% der Aquaporin 4 Konzentrationen lagen unterhalb der Nachweisgrenze des ELISAs. Im Gruppenvergleich aller drei Gruppen unterschieden sich die Aquaporin 1-Konzentrationen (p = 0,0001) und die Aquaporin 4-Konzentrationen (p = 0,035) im Liquor signifikant voneinander. In der Gruppe der Patienten mit bakterieller Meningitis ließ sich eine negative Korrelation zwischen Aquaporin 1 und 4 im Liquor feststellen (r = - 0,519, p = 0,002). Aussagekräftige Korrelationen der klinischen Daten, der liquor- und laborchemischen Parameter sowie der neuropsychologischen Testergebnisse zu den Aquaporin 1- und Aquaporin 4-Konzentrationen fanden sich nicht.  Diskussion: In dieser Arbeit konnte erstmalig gezeigt werden, dass Aquaporin 1 und Aquaporin 4 im Liquor (und Serum) von Patienten mit einer bakteriellen und viralen Meningitis sowie in einer Kontrollgruppe nachweisbar sind. Für Aquaporin 1 und Aquaporin 4 im Liquor fanden sich signifikante Unterschiede im Vergleich aller Gruppen im Kruskal-Wallis-Test. Rückschlüsse bezüglich einer differenzial-diagnostischen Einordnung zur viralen Meningitis konnten nicht gezogen werden. Aussagen zur Schwere eines Hirnödems und zur Prognose können mit den vorliegenden Daten nicht getroffen werden. Der Ursprung der gemessenen Aquaporine bei Patienten mit Meningitis lässt sich in dieser Arbeit nicht abschließend klären und bedarf weiterer Grundlagenforschung.

Die bakterielle Meningitis ist trotz der Anwendung modernster Antibiotika mit einer hohen Letalität und neurologischen Spätkomplikationen verbunden. Ein entscheidendes Ereignis ist dabei der Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke (BHS). Die genauen Mechanismen, die zu ihrer Schädigung führen, sind bis heute unklar. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob lebende Pneumokokken in einem Zellkulturmodell der BHS zu einer apoptotischen Zellschädigung von zerebralen Endothelzellen, als wichtigstem zellulären Bestandteil der BHS, führen und damit zu ihrer strukturellen Schädigung beitragen. Mittels verschiedener Detektionsmethoden (TUNEL, Fluoreszenzmikroskopie, Elektronenmikroskopie) konnte nachgewiesen werden, daß Streptococcus pneumoniae zu einem apoptotischen endothelialen Zelltod führt. Eine Beteiligung von Caspasen konnte weder mit direkter Aktivitätsmessung noch mittels Inhibitionsexperimenten oder dem Nachweis von Caspase-spezifischen Substraten gezeigt werden. Insgesamt sind die Morphologie der Zellkerne und die spezifische Degradation der endothelialen DNS hinweisend für einen Apoptosis-Inducing-Factor-vermittelten Zelltod ohne Caspasenbeteiligung. Diese Form des Zelltodes ist bereits in anderen Zellmodellen, bisher jedoch nicht bei zerebralen Endothelzellen beschrieben worden. Auf Seiten des Bakteriums konnten Wasserstoffperoxid und Pneumolysin als Auslöser der Apoptose identifiziert werden. Die zytotoxische Potenz des Pneumolysins ist dabei an dessen Poren-formende Aktivität gebunden. Die Ergebnisse sind von potentieller klinischer Relevanz, da es bei einer Bakteriämie und während der Invasion der Pneumokokken in das ZNS zu einem direkten Kontakt zwischen Bakterien und zerebralen Endothelzellen kommt und sich daraus eine Möglichkeit zur Entwicklung adjuvanter Therapien ergeben könnte. / Despite sufficient antibiotic treatment, pneumococcal meningitis has remained a disease associated with high mortality and neurological sequelae. The disruption of the blood brain barrier (BBB) is regarded a key event in the initial phase of pneumococcal meningitis. However, the exact molecular mechanisms involved in this process are still unknown. The aim of this study was to determine if living pneumococci are able to induce apoptosis in cerebral endothelial cells - the main cellular component of BBB - and therefore might contribute to its damage. Using several different detection methods (TUNEL, fluorescence and electron microscopy), induction of apoptotic cell death of endothelial cells by pneumococci could be verified. An accompanying activation of caspases was not detectable, despite the use of specific detection techniques such as inhibition experiments, direct enzyme measurements and detection of caspase-specific protein cleavage. These results as well as the specific nuclear morphology and degradation of endothelial DNA suggest an involvement of the mitochondrial protein Apoptosis inducing factor (AIF). This is the first time this specific form of apoptotic, AIF-driven cell death has been described to be engaged in endothelial cells. On the part of the bacterium, pneumolysin and hydrogen peroxide were identified as the two main inducers of apoptosis. The cytotoxic potency of pneumolysin is related to its pore-forming activity. These results are of clinical relevance since pneumococci are known to reside in close proximity to cerebral endothelial cells during bacteriemia and their entry into the CNS. These findings could contribute to the development of adjuvant treatment of bacterial meningitis.

Toll-like Rezeptoren (TLR) und Nod-like Rezeptoren (NLR) sind Muster-erkennende Rezeptoren des angeborenen Immunsystems, die bakterielle Zellwandbestandteile erkennen können. Interleukin (IL)-1beta ist ein streng reguliertes Zytokin. Durch eine erste Stimulation wird der TLR-Rezeptor ausgelöst und führt zur Expression des Vorläuferproteins proIL-1beta. Durch einen zweiten Stimulus wird ein zytoplasmatischer NLR-Rezeptor zur Caspase1-Aktivierung angeregt. Dies führt zur post-translationalen Reifung von proIL-1beta zu reifem IL-1beta und zur Aktivierung weiterer Mechanismen der Pathogen-Eliminierung während einer bakteriellen Meningitis. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die synergistische Beziehung zwischen TLRs und NOD2 in Bezug auf die IL-1beta-Sekretion in Astrozyten und Mikroglia untersucht. Primäre murine WT-Astrozyten und eine humane Zelllinie, die mit Lipopolysaccharid (LPS) oder Lipopeptid sowie Muramyldipeptid (MDP) stimuliert wurden, zeigten signfikant erhöhte IL-1beta-Werte. IL-1beta war in NOD2-/- Astrozyten nicht erhöht. NOD2 trägt demnach als MDP-ausgelöster Rezeptor in Astrozyten, vermutlich zusammen mit dem Inflammasom-Komplex, zur Caspase-1-Aktivierung bei. In Mikrogliazellen lässt sich der bei Astrozyten gezeigte Effekt nicht reproduzieren. Zum ersten Mal wurde gezeigt, dass die TLR-abhängige IL-1beta-Antwort durch NOD2-Beteiligung in murinen und humanen Astrozyten synergistisch erhöht wird. In einem weiteren Versuchsteil wurde in primären murinen Peritonealmakrophagen von adulten Mäusen der TLR/NLR-Synergismus untersucht. Es stellte sich überraschenderweise heraus, dass weibliche NOD2-/- Mäuse zu einer synergistisch erhöhten IL-1beta-Sekretion fähig waren. SiRNA-Versuche mit in Östrogen vorinkubierten RAW264.7-NOD2-/- Zellen zeigten eine eindeutige Synergie der TLR4- und NOD2-Rezeptoren in der IL-1beta-Ausschüttung. Östrogen scheint weiblichen Individuen einen protektiven Vorteil vor Infektionen bei NOD2-Defizienz zu verschaffen. / Toll-like receptors (TLR) and nod-like receptors (NLR) are pattern-recognition receptors that recognize lipopolysaccharide (LPS), lipopeptides and myramyldipeptide (MDP) derived from bacterial cell wall. We focus our question on the regulation of the pro-inflammatory cytokine interleukin (IL)-1beta during bacterial meningitis in primary murine astrocytes and microglia as well as cell lines and the synergism of TLR4 or TLR2 and NOD2 to amplify IL-1beta-expression. ProIL-1beta is expressed by TLR-stimulation and activation of NF-kB signal transduction. Through the activation of Caspase-1, possibly through NOD2 and the inflammasome, proIL-1beta is cleaved on post-translational level and obtains its activated status, leading to pathogen elimination during bacterial meningitis. Primary murine WT-astrocytes and a human cell line primed with LPS or lipopeptide and stimulated with MDP show significantly increased IL-1beta levels in the supernatant. NOD2-/- astrocytes do not show elevated IL-1beta levels. After screening of cytoplasmic proCaspase-1 and activated Caspase-1 by Western blot it became clear, that stimulation of NOD2 with MDP led to Caspase-1 activation and thus to IL-1beta maturation in primary murine WT-astrocytes. We demonstrate for the first time that the synergism between TLR4 and NOD2 leads to significantly elevated IL-1beta levels and that NOD2 is capable of activating caspase-1 in primary murine astrocytes. Another part of the work was to test the TLR/NLR-synergism on primary peritoneal macrophages from adult mice. Surprisingly, female NOD2-/- mice showed significantly elevated IL-1beta levels. SiRNA- and stimulation-experiments with RAW264.7-NOD2-/- cells pre-incubated in estrogen show a clear synergy in IL-1beta secretion through TLR4 and NOD2 receptors. Estrogen seems to protect females from infection when having a NOD2 deficiency.

A meningite bacteriana no período neonatal é uma doença grave, associada à mortalidade elevada e seqüelas em cerca de 12 a 29% dos sobreviventes. Nos recém-nascidos com peso ao nascimento < 2500 g, o risco de adquirir meningite é três vezes superior àqueles com peso >= 2500 g e, entre neonatos de muito baixo peso (< 1500 g), o risco é 17 vezes maior. Objetivo: Geral: descrever o quadro clínico e as complicações da meningite bacteriana em dois grupos de recém-nascidos, considerados de acordo com o peso de nascimento (= 2500 g). Específico: descrever e comparar os agentes etiológicos, a freqüência de sinais e sintomas neurológicos e de complicações, a mortalidade e a duração do tratamento nos dois grupos. Métodos: Estudo observacional de 87 recém-nascidos com meningite bacteriana, admitidos na Unidade de Cuidados Intensivos Neonatais do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, no período de 11 anos (janeiro de 1994 a dezembro de 2004). Os dados foram obtidos através da análise de prontuários. Na análise estatística foram utilizados o teste exato de Fisher e teste não paramétrico de Mann Whitney. Resultados: Foram identificadas bactérias no líquor em 39% dos pacientes, sendo 50% bactérias Gram-positivas e 50% Gram-negativas. A maioria dos neonatos apresentou sinais e sintomas inespecíficos: febre (63,2%), irritabilidade (31%), letargia (26,4%). Os achados neurológicos ocorreram em 35,3% dos casos. As complicações ocorreram em 48,2% dos neonatos, principalmente convulsões (23%), hemorragia intracraniana (14,9%) e hidrocefalia (13,8%) com mortalidade de 11,5 %. Na comparação entre evolução clínica e peso de nascimento observou-se associação entre peso >= 2500 g e convulsão (p=0,047), peso >= 2500 g e fontanela abaulada (p=0,019), bactéria no LCR e complicações (p=0,008) e bactéria no LCR e óbitos (p=0,043). Conclusões: Os agentes etiológicos mais freqüentemente identificados no LCR foram as enterobactérias (41%), seguidas de Streptococcus B (17,5%), Streptococcus não B (17,5%), Staphylococcus aureus (11,7%), Neisseria meningitidis (8,8%) e Enterococcus faecalis (3,0%), não havendo diferença entre tipo de bactérias e peso de nascimento. Os sinais e sintomas predominantes foram inespecíficos, com achados neurológicos em 35% dos casos. A freqüência maior de sintomas neurológicos nos recém-nascidos com peso >= 2500 g, sugere maior grau de maturidade do sistema nervoso central nestas crianças. Embora a mortalidade tenha sido inferior à observada em estudos anteriores no mesmo Serviço, a freqüência de complicações foi alta, independentemente do peso de nascimento. A presença de bactéria no LCR associou-se à maior freqüência de convulsões e mortalidade. A necessidade de manutenção do tratamento por tempo mais prolongado nos recém-nascidos de baixo peso sugere maior gravidade da doença neste grupo de neonatos. / Bacterial meningitis in the neonatal period is a severe disease, associated to elevated mortality and sequelae in around 12 to 29% of the survivors. Newborns whose birth weight is < 2,500g have a 3-fold increase in the risk of acquiring meningitis when compared to those whose weight is >= 2,500; among those with very low birth weight (< 1,500g), the risk increases 17-fold. Objectives: General: to describe the clinical picture and the complications of bacterial meningitis in two groups of newborns, considered according to birth weight (< 2,500g or >= 2,500g). Specific: to describe and compare the etiological agents, the frequency of neurological signs and symptoms and complications, mortality rate and duration of treatment in both groups. Methods: Observational study of 87 newborns with bacterial meningitis, admitted at the Neonatal Intensive Care Unit (NICU) of Instituto da Criança of Hospital das Clínicas of the University of São Paulo School of Medicine, during an 11-year period (January 1994 to December 2004). The data were obtained through the analysis of hospital files. Statistical analysis was carried out with Fisher\'s exact test and the non-parametric Mann Whitney test. Results: Bacteria were identified in the cerebrospinal fluid (CSF) of 39% of the patients, with 50% of them being Gram-positive and 50%, Gram-negative. Most neonates presented unspecific signs and symptoms: fever (63.2%), irritability (31%), and lethargy (26.4%). The neurological findings occurred in 35.3% of the cases. Complications occurred in 48.2% of the neonates, and were mainly seizures (23%), intracranial hemorrhage (14.9%) and hydrocephalus (13.8%) with a mortality rate of 11.5%. At the comparison between clinical evolution and birth weight, associations between weight >= 2,500g and seizures (p=0.047), weight >= 2,500g and concave fontanel (p=0.019), bacteria in the CSF and complications (p=0.008) and bacteria in the CSF and death (p=0.043) were observed. Conclusions: The etiological agents most often identified in the CSF were enterobacteria (41%), followed by B Streptococcus (17.5%), non-B Streptococcus (17.5%), Staphylococcus aureus (11.7%), Neisseria meningitidis (8.8%) and Enterococcus faecalis(3.0%), with no statistical difference between the type of bacteria and birth weight. The predominant signs and symptoms were unspecific, with neurological findings in 35% of the cases. The higher frequency of neurological signs and symptoms in newborns with birth weight >= 2,500g suggest a higher degree of central nervous system maturity in these infants. Although the mortality was lower than that observed in previous studies at the same Service, the frequency of complications was high, regardless of birth weight. The presence of bacteria in the CSF was associated to a higher frequency of seizures and mortality. The need for prolonged treatment in newborns with low birth weight suggests higher disease severity in this group of neonates.

A meningite bacteriana no período neonatal é uma doença grave, associada à mortalidade elevada e seqüelas em cerca de 12 a 29% dos sobreviventes. Nos recém-nascidos com peso ao nascimento < 2500 g, o risco de adquirir meningite é três vezes superior àqueles com peso >= 2500 g e, entre neonatos de muito baixo peso (< 1500 g), o risco é 17 vezes maior. Objetivo: Geral: descrever o quadro clínico e as complicações da meningite bacteriana em dois grupos de recém-nascidos, considerados de acordo com o peso de nascimento (= 2500 g). Específico: descrever e comparar os agentes etiológicos, a freqüência de sinais e sintomas neurológicos e de complicações, a mortalidade e a duração do tratamento nos dois grupos. Métodos: Estudo observacional de 87 recém-nascidos com meningite bacteriana, admitidos na Unidade de Cuidados Intensivos Neonatais do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, no período de 11 anos (janeiro de 1994 a dezembro de 2004). Os dados foram obtidos através da análise de prontuários. Na análise estatística foram utilizados o teste exato de Fisher e teste não paramétrico de Mann Whitney. Resultados: Foram identificadas bactérias no líquor em 39% dos pacientes, sendo 50% bactérias Gram-positivas e 50% Gram-negativas. A maioria dos neonatos apresentou sinais e sintomas inespecíficos: febre (63,2%), irritabilidade (31%), letargia (26,4%). Os achados neurológicos ocorreram em 35,3% dos casos. As complicações ocorreram em 48,2% dos neonatos, principalmente convulsões (23%), hemorragia intracraniana (14,9%) e hidrocefalia (13,8%) com mortalidade de 11,5 %. Na comparação entre evolução clínica e peso de nascimento observou-se associação entre peso >= 2500 g e convulsão (p=0,047), peso >= 2500 g e fontanela abaulada (p=0,019), bactéria no LCR e complicações (p=0,008) e bactéria no LCR e óbitos (p=0,043). Conclusões: Os agentes etiológicos mais freqüentemente identificados no LCR foram as enterobactérias (41%), seguidas de Streptococcus B (17,5%), Streptococcus não B (17,5%), Staphylococcus aureus (11,7%), Neisseria meningitidis (8,8%) e Enterococcus faecalis (3,0%), não havendo diferença entre tipo de bactérias e peso de nascimento. Os sinais e sintomas predominantes foram inespecíficos, com achados neurológicos em 35% dos casos. A freqüência maior de sintomas neurológicos nos recém-nascidos com peso >= 2500 g, sugere maior grau de maturidade do sistema nervoso central nestas crianças. Embora a mortalidade tenha sido inferior à observada em estudos anteriores no mesmo Serviço, a freqüência de complicações foi alta, independentemente do peso de nascimento. A presença de bactéria no LCR associou-se à maior freqüência de convulsões e mortalidade. A necessidade de manutenção do tratamento por tempo mais prolongado nos recém-nascidos de baixo peso sugere maior gravidade da doença neste grupo de neonatos. / Bacterial meningitis in the neonatal period is a severe disease, associated to elevated mortality and sequelae in around 12 to 29% of the survivors. Newborns whose birth weight is < 2,500g have a 3-fold increase in the risk of acquiring meningitis when compared to those whose weight is >= 2,500; among those with very low birth weight (< 1,500g), the risk increases 17-fold. Objectives: General: to describe the clinical picture and the complications of bacterial meningitis in two groups of newborns, considered according to birth weight (< 2,500g or >= 2,500g). Specific: to describe and compare the etiological agents, the frequency of neurological signs and symptoms and complications, mortality rate and duration of treatment in both groups. Methods: Observational study of 87 newborns with bacterial meningitis, admitted at the Neonatal Intensive Care Unit (NICU) of Instituto da Criança of Hospital das Clínicas of the University of São Paulo School of Medicine, during an 11-year period (January 1994 to December 2004). The data were obtained through the analysis of hospital files. Statistical analysis was carried out with Fisher\'s exact test and the non-parametric Mann Whitney test. Results: Bacteria were identified in the cerebrospinal fluid (CSF) of 39% of the patients, with 50% of them being Gram-positive and 50%, Gram-negative. Most neonates presented unspecific signs and symptoms: fever (63.2%), irritability (31%), and lethargy (26.4%). The neurological findings occurred in 35.3% of the cases. Complications occurred in 48.2% of the neonates, and were mainly seizures (23%), intracranial hemorrhage (14.9%) and hydrocephalus (13.8%) with a mortality rate of 11.5%. At the comparison between clinical evolution and birth weight, associations between weight >= 2,500g and seizures (p=0.047), weight >= 2,500g and concave fontanel (p=0.019), bacteria in the CSF and complications (p=0.008) and bacteria in the CSF and death (p=0.043) were observed. Conclusions: The etiological agents most often identified in the CSF were enterobacteria (41%), followed by B Streptococcus (17.5%), non-B Streptococcus (17.5%), Staphylococcus aureus (11.7%), Neisseria meningitidis (8.8%) and Enterococcus faecalis(3.0%), with no statistical difference between the type of bacteria and birth weight. The predominant signs and symptoms were unspecific, with neurological findings in 35% of the cases. The higher frequency of neurological signs and symptoms in newborns with birth weight >= 2,500g suggest a higher degree of central nervous system maturity in these infants. Although the mortality was lower than that observed in previous studies at the same Service, the frequency of complications was high, regardless of birth weight. The presence of bacteria in the CSF was associated to a higher frequency of seizures and mortality. The need for prolonged treatment in newborns with low birth weight suggests higher disease severity in this group of neonates.