Made available in DSpace on 2016-06-02T20:06:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 3137.pdf: 2333509 bytes, checksum: 17d0f072d443263a81b8c895dc712a3b (MD5) Previous issue date: 2010-03-05 / Financiadora de Estudos e Projetos / In this work, we brie_y introduce the concepts of long-term survival analysis. We dedicated ourselves exclusively to the standard mixture cure model from Boag (1949) and Berkson & Gage (1952), showing its deduction and presenting the imunes probability function, which is taken from the model itself and we investigated the identi_ability issues of the mixture model. Motivated by the possibility that a experiment design can lead to a biased sample selection, we studied the weighted probability distributions, more speci_cally the weighted exponential distributions family and its properties. We studied two distributions that belong to this family; namely, the length biased exponential distribution and the beta exponential distribution. Using the GAMLSS package in R, we made some simulation studies intending to evidence the bias that occur when the possibility of a weighted sample is ignored. / Neste trabalho apresentamos brevemente os conceitos que de_nem a análise de sobreviv ência de longa duração. Dedicamo-nos exclusivamente ao modelo de mistura padrão de Boag (1949) e Berkson & Gage (1952), sendo que nos preocupamos com sua formulação, apresentamos a função probabilidade de imunes, que é derivada do próprio modelo e investigamos a questão da identi_cabilidade. Motivados pela possibilidade de que um planejamento experimental leve a uma seleção viciada da amostra, estudamos as distribui ções ponderadas de probabilidade, mais especi_camente a família das distribuições exponenciais ponderadas e suas propriedades. Estudamos duas distribuições pertencentes a essa família, a distribuição exponencial length biased e a distribuição beta exponencial. Fazendo uso do pacote GAMLSS em R, realizamos alguns estudos de simulação com o intuito de evidenciar o erro cometido quando se ignora a possibilidade de que a amostra seja proveniente de uma distribuição ponderada.

This study provides a historical-educational evaluation of the teaching of vocational subjects at the Indian secondary school. The Indian secondary school curriculum is examined and evaluated and recommendations are made based on these findings for the vocational Africa. education future development of in contemporary South The study is structured in the following manner: * Chapter One Examines the concept of vocational education. * Chapter Two Traces the development of Indian education since 1860. * Chapter Three Retrospective look at the development of vocational education in the Indian education system. * Chapter Four Provides an exposition of the vocational education curriculum at the Indian secondary school. * Chapter Five Evaluates the vocational education curriculum. * Chapter Six Recommendations for the future of vocational education in South Africa. / Educational Studies / M. Ed. (History of Education)

Behavioral adaptation and cognitive control are crucial for goal-reaching behaviors. Every creature is ubiquitously faced with choices between behavioral alternatives. Common sense suggests that errors are an important source of information in the regulation of such processes. Several theories exist regarding cognitive control and the processing of undesired outcomes. However, most of these models focus on the consequences of an error, and less attention has been paid to the mechanisms that underlie the commissioning of an error. In this article, we present an integrative review of neuro-cognitive models that detail the determinants of the occurrence of response errors. The factors that may determine the likelihood of committing errors are likely related to the stability of task-representations in prefrontal networks, attentional selection mechanisms and mechanisms of action selection in basal ganglia circuits. An important conclusion is that the likelihood of committing an error is not stable over time but rather changes depending on the interplay of different functional neuro-anatomical and neuro-biological systems. We describe factors that might determine the time-course of cognitive control and the need to adapt behavior following response errors. Finally, we outline the mechanisms that may proof useful for predicting the outcomes of cognitive control and the emergence of response errors in future research.

Des souris aux baleines en passant par les humains, la diversité écologique des mammifères placentaires est des plus fascinantes. Bien qu'il s'agisse là d'un des groupes les plus étudiés, leur origine fait pourtant l'objet de bien des mystères. Leurs relations de parenté les plus basales restent en effet incertaines, et l'on ignore encore beaucoup du mode de vie qu'avaient nos ancêtres du Crétacé, ces mammifères placentaires qui auraient côtoyé les dinosaures pendant plus de 30 millions d'années.Afin d'aborder ces questions, cette thèse a utilisé l'outil de la génomique comparative. L'une de ses principales originalités est la prise en compte d'un distorteur majeur de notre évolution moléculaire: la conversion génique biaisée. Truquant la loterie génétique, ce mécanisme associé à la recombinaison méiotique avantage les nucléotides G et C au détriment des nucléotides A et T. Façonnés par son influence, nos paysages nucléotidiques présentent ainsi ponctuellement des taux de GC anormalement élevés.Jusque là, ce phénomène n'avait été étudié que chez une poignée d'organismes modèles. Son analyse chez plus d'une trentaine de génomes mammaliens a mis en évidence une série de résultats clés. En particulier, l'évolution du contenu en GC des gènes s'est avéré dépendre de la masse corporelle et la longévité des espèces. E nreliant ainsi évolution moléculaire et traits d'histoire de vie, des reconstructions de séquences ancestrales ont permis d'estimer la durée de vie des premiers mammifères placentaires à plus de 25 ans. Cette longévité va bien au delà de ce que peuvent espérer atteindre les souris ou musaraignes actuelles, des animaux au mode de vie pourtant jusqu'ici supposé comme étant proche de celui de nos ancêtres.Parallèlement à ces résultats, une tendance à produire des phylogénies inexactes a été détectée chez les gènes les plus GC-riches. Moins soumis à la conversion génique biaisée, les gènes AT-riches se sont montrés plus fiables, tout en soutenant que les espèces originaires d'Afrique sont situés à la base de l'arbre des placentaires. Ce résultat suggère ainsi la possible résolution d'un des noeuds les plus controversés de notre histoire évolutive.Du simple nucléotide à la naissance d'une infraclasse de plus de 4000espèces, ce travail révèle comment l'évolution moléculaire peut porter un nouveau regard sur nos origines les plus profondes. / From mice to whales through humans, placental mammals present astunning diversity. Despite being one of the most studied group ever,mysteries persist about their origin. Indeed, their most basalrelationships still remain uncertain, and nothing is really knownabout the lifestyle of our cretaceous ancestors, these placentalmammals which lived side by side with non-avian dinosaurs during 30My.To answer these evolutionnary questions, comparative genomic studiesof placental mammals have been conducted. One of its originalities isto take into account biased gene conversion. Rigging the geneticlottery, this recombination-associated mechanism involves a reparationbias favouring the G and C nucleotides over the A and T ones, whichmark the mammalian genomic landscapes by inducing localized peaks ofGC-content.This phenomenon has been so far studied in few model species. Theexploration of biased gene conversion in more than 30 mammal genomesled to several key results. In particular, GC content evolution hasproved to be correlated to the longevity and the body mass of species.By linking together molecular evolution and life history traits, thereconstruction of ancestral sequences allowed us to estimate alife-span above 25 years for early placental mammals. This value ismarkedly different from that of mice or shrews, although our mammalianancestors have often been represented as such. In addition to these results, GC-rich genes were found to be prone toproduce false phylogenies. Less affected by recombination associatedartifacts, AT-rich genes are shown to be more reliable, and to supportspecies of African origin as the sister group of all other placentalmammals - perhaps resolving one of the most controversial nodes of themammalian tree.From nucleotide to the birth of a 4,000 species infraclass, this workreveals how molecular evolution can shed new light onour deepest origins.

Cette thèse a pour l’objet l’étude des pressions de sélection qui s’appliquent sur les îlots CpG, courtes séquences génomiques qui échappent à la méthylation chez les mammifères. Nous avons tout d’abord étudié les caractéristiques génomiques des îlots CpG, notamment leurs liens avec l’initiation de transcription des gènes et les origines de réplication de l’ADN, en utilisant des jeux de données récemment publiés. Nous avons ensuite déterminé si les caractéristiques de séquence des îlots CpG (richesse en dinucléotides CpG et richesse en GC) étaient sous pression de sélection et pouvaient jouer un rôle dans les fonctions des îlots CpG. Nous avons montré que la richesse relative en dinucléotides CpG des îlots CpG résulte uniquement de la faible méthylation de ces séquences. De plus, la richesse en bases GC des îlots CpG n’est pas soumise à pression de sélection mais semble résulter d’un mécanisme neutre, la conversion génique biaisée vers GC. Nous discutons également du devenir des îlots CpG chez les primates, qui et avons montré que si le taux de GC de ces séquences est en train de diminuer, la richesse relative en CpG quant à elle reste stable / This thesis analyses selective pressures applying on CpG islands, short sequences which escape methylation in mammalian genomes. We first studied genomic characteristics of CpG islands. We namely studied their relationships with gene transcription start, and with DNA replication origins, using recently published data. We then determined wether base peculiar composition of CpG islands (high number of CpG dinucleotides, high GC content) may be under (negative or positive) selective pressures, and thus play a role in their function, or not. We showed that the relative CpG-richness of CpG islands is the mere consequence of the low methylation of these genomic regions. Moreover, we showed that the high GC content of CpG islands is not under selective pressures, and seem to result from a neutral mechanism, biased gene conversion toward GC. We also discussed the future of CpG islands and primates. We showed that the GC content of CpG islands is decreasing, while the relative CpG content remains constant

We study skill- and income-related differences in the access to health care as drivers of longevity inequality from a theoretical life-cycle as well as from a macroeconomic perspective. To do so, we develop an overlapping generations model populated by heterogeneous agents subject to endogenous mortality. We model two groups of individuals for whom differences in skills translate into differences in income and in the ability to use medical technology effectively in curbing mortality. We derive the skill- and age-specific individual demand for health care based on the value of life, the level of medical technology and the market prices. Calibrating the model to the development of the US economy and the longevity gap between the skilled and unskilled, we study the impact of rising effectiveness of medical care in improving individual health and examine how disparities in health care utilisation and mortality emerge as a consequence. In so doing, we explore the role of skill-biased earnings growth, skill-bias in the ability to access state-of-the art health care and to use it effectively, and skill-related differences in health insurance coverage. We pay attention to the macroeconomic feedback, especially to medical price inflation. Our findings indicate that skill-bias related to the effectiveness of health care explains a large part of the increase in the longevity with earnings-related differences in the utilisation of health care taking second place. Both channels tend to be reinforced by medical progress.

De par leurs propriétés d’autorenouvellement et de multipotentialité, les cellules souches hématopoïétiques (CSH) présentent un intérêt médical majeur et sont au cœur de nombreuses thérapies génique et cellulaire. Cependant, leur utilisation en clinique est encore limitée par leur rareté, leur hétérogénéité fonctionnelle, et leur perte durant l’étape de manipulation in vitro qui précède la transplantation.Dans ce contexte, nous avons mis au point une stratégie de marquage cellulaire par des codes-barres moléculaires afin d’évaluer simultanément et quantitativement les capacités de repopulation des CSH in vivo. Cette stratégie nous a permis de cribler 1200 composés chimiques afin d’identifier des molécules capables (1) d’améliorer l’efficacité de transduction des CSH par un vecteur lentiviral, (2) de maintenir voire d’expandre, lors de l’étape de culture in vitro, les CSH capables de repopulation à long terme. Plusieurs molécules candidates sont en cours de validation.Par ailleurs, grâce au marquage par des codes-barres, nous avons révélé l’hétérogénéité des CSH en comparant leur capacité d’autorenouvellement, la taille de la descendance qu’elles génèrent et leur capacité de différenciation. Notre technique nous a permis non seulement de confirmer l’existence de CSH biaisées vers le lignage myéloïde ou vers le lignage lymphoïde, mais aussi de quantifier leur fréquence.L’application de cette stratégie à un autre système cellulaire nous a permis d’étudier l’influence de facteurs environnementaux et génétiques sur la croissance cellulaire de populations exprimant différentiellement l’-synucléine, une protéine impliquée dans la maladie de Parkinson et certains cancers. / Considerable hope is placed on the use of hematopoietic stem cells (HSC) in engineered gene- and cell- based therapy protocols. Their clinical utilization is, however to some extent, limited by their scarce representation, their heterogeneity and their loss during the ex vivo manipulation procedure. Within this context, we developed a barcode tagging strategy to simultaneously evaluate in vivo the repopulating capacity of HSC cultured in vitro. Barcode deconvolution demonstrated that our strategy constitute a powerful tool for tracking HSC quantitatively even using several dozens of different conditions. Using this strategy, we screened 1200 chemical compounds in order to identify molecules acting (1) on HSC transduction efficiency using a lentiviral vector, (2) on maintenance or even amplification during the in vitro culture step of long-term repopulating HSC. Several candidate molecules are currently under validation. In addition, using this barcoding strategy, we reveal heterogeneous behaviour of HSC examining their proliferation capacity, self-renewal ability and their differentiation lineage option. Our technique allowed us not only to confirm the occurrence of myeloid- and lymphoid-biased HSC, but also to quantify their frequency.We apply this strategy to another cell system to address the effect of different genetic and environmental factors on proliferation of cells expressing -synuclein, a protein involved in Parkinson disease and some cancers.

Comprendre les déterminants du taux d’adaptation est une question primordiale en évolution moléculaire. En particulier, l’influence de la taille efficace de population sur la sélection positive, ainsi que la nature des changements d’acides aminés qui mènent à de l’adaptation sont des questions encore débattues. Pour y répondre, la méthode DFE-α, dérivée du test fondateur de McDonald & Kreitman, est un outil puissant pour mesurer le taux de substitution adaptatif. Elle est néanmoins sensible à certains biais. Au cours de cette thèse, nous avons identifié deux biais majeurs de cette méthode, les fluctuations de long-terme du régime de sélection-dérive via des fluctuations démographiques, et la conversion génique biaisée vers GC (gBGC). Via des simulations, nous avons montré que divers scénarios plausibles de fluctuations démographiques peuvent mener à une sur-estimation du taux de substitution adaptatif. Nous avons aussi obtenu des indications empiriques que le régime de sélection-dérive récent ne reflète pas le régime de sélection-dérive de long-terme chez diverses espèces animales, ce qui représente une violation d’une hypothèse forte de la méthode DFE-α. D’autre part, nous avons montré que la gBGC entraîne une sur-estimation du taux de substitution adaptatif chez les primates et les oiseaux. Via un jeu de données de neuf taxons de métazoaires et un total de 40 espèces, nous avons d’une part initié une analyse visant à identifier la nature des changements d’acides aminés qui mènent à l’adaptation, et montré que les changements radicaux sont soumis à une plus forte sélection purificatrice que les changements conservatifs. D’autre part, nous avons pu évaluer le lien entre la taille efficace et le taux de substitution adaptatif tout en prenant en compte les deux sources de biais explorées précédemment. Nous avons mis en évidence pour la première fois une relation négative entre le taux de substitution adaptatif et des traits d’histoire de vie représentatifs de la taille de population de long-terme. Ce résultat va à l’encontre de l’hypothèse canonique d’une adaptation plus efficace en grandes populations. / Understanding the determinants of the adaptive substitution rate is a central question inmolecular evolution. In particular, the influence of the effective population size N e on positiveselection as well as the nature of amino acid changes that lead to adaptation are still debated. TheDFE-α method, which was derived from the seminal McDonald & Kreitman test, is a powerful toolfor estimating the adaptive substitution rate. However, it is sensitive to various sources of bias. Inthis thesis, we identified two major sources of bias of this test, long-term fluctuations of theselective-drift regime through demographic fluctuations, and GC-biased gene conversion (gBGC).Using simulations, we showed that under plausible scenarios of fluctuating demography, the DFE-αmethod can lead to a severe over-estimation of the adaptive substitution rate. We also showed thatpolymorphism data reflect a transient selective-drift regime which is unlikely to correspond to theaverage regime experienced by genes and genomes during the long-term divergence betweenspecies. This violates an important assumption of the DFE-α method. Our results also indicate thatgBGC leads to an over-estimation of the adaptive substitution rate in primates and birds. Using adataset of nine metazoan taxa for a total of 40 species, we started an analysis aiming at identifyingthe type of amino acid changes that are more prone to adaptation, and evaluated the link between N eand the adaptive substitution rate while accounting for the two sources of bias previously explored.We reveal for the first time a negative relationship between the adaptive substitution rate and life-history traits representative of long-term N e . This result is in contradiction with the widespreadhypothesis that adaptation is more efficient in large populations.

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