Les travaux de cette thèse ont pour but de mettre en œuvre des outils de modélisation et de simulation numériques de mécanismes sous-tendant l’activité neuronale, afin de promouvoir la découverte de médicaments pour le traitement des maladies du système nerveux. Les modèles développés s’inscrivent à différentes échelles : 1) les modèles dits « élémentaires » permettent de simuler la dynamique des récepteurs, des canaux ioniques, et les réactions biochimiques des voies de signalisation intracellulaires ; 2) les modèles de neurones permettent d’étudier l’activité électrophysiologique de ces cellules ; et 3) les modèles de microcircuits permettent de comprendre les propriétés émergentes de ces systèmes complexes, tout en conservant les mécanismes élémentaires qui sont les cibles des molécules pharmaceutiques. À partir d’une synthèse bibliographique des éléments de neurobiologie nécessaires, et d’une présentation des outils mathématiques et informatiques mis en œuvre, le manuscrit décrit les différents modèles développés ainsi que leur processus de validation, allant du récepteur de neurotransmetteur au microcircuit. D’autre part, ces développements ont été appliqués à trois études visant à comprendre : 1) la modulation pharmacologique de la potentialisation à long terme (LTP) dans les synapses glutamatergiques de l’hippocampe, 2) les mécanismes de l'hyperexcitabilité neuronale dans l'épilepsie mésio-temporale (MTLE) à partir de résultats expérimentaux in vitro et in vivo, et 3) la modulation cholinergique de l'activité hippocampique, en particulier du rythme thêta associé à la voie septo-hippocampique. / The work of this thesis aims to apply modeling and simulation techniques to mechanisms underlying neuronal activity, in order to promote drug discovery for the treatment of nervous system diseases. The models are developed and integrated at different scales: 1) the so-called "elementary models" permit to simulate dynamics of receptors, ion channels and biochemical reactions in intracellular signaling pathways; 2) models at the neuronal level allow to study the electrophysiological activity of these cells; and 3) microcircuits models help to understand the emergent properties of these complex systems, while maintaining the basic mechanisms that are the targets of pharmaceutical molecules. After a bibliographic synthesis of necessary elements of neurobiology, and an outline of the implemented mathematical and computational tools, the manuscript describes the developed models, as well as their validation process, ranging from the neurotransmitter receptor to the microcircuit. Moreover, these developments have been applied to three studies aiming to understand: 1) pharmacological modulation of the long-term potentiation (LTP) of glutamatergic synapses in the hippocampus, 2) mechanisms of neuronal hyperexcitability in the mesial temporal lobe epilepsy (MTLE), based on in vitro and in vivo experimental results, and 3) cholinergic modulation of hippocampal activity, particularly the theta rhythm associated with septo-hippocampal pathway.

La complexité du vivant est omniprésente à toutes les échelles : des interactions entre molécules individuelles aux réseaux d'interactions permettant à la cellule d'assurer ses fonctions vitales et de répondre aux stimuli. Cette thèse se veut être une application des outils de l'Automatique et de l'Informatique à certaines questions de la Biologie et Biochimie.<br />Pour cela, nous avons abordé le problème via deux aspects : le premier concerne la modélisation des interactions moléculaires en vue de prédire les modes de fixation et les affinités entre molécules. Puisque ces estimations nécessitent de considérer la flexibilité des acteurs, nous avons abordé, en premier lieu, la prédiction des conformations moléculaires qui reste un challenge majeur, caractérisé par ses aspects multimodal et de grandes dimensions. Nous avons alors développé une suite d'heuristiques autour d'un algorithme génétique central. Les paramètres de contrôle et les stratégies d'hybridation sont pilotés par un méta-algorithme permettant d'optimiser la recherche. En outre, des stratégies innovantes de parallélisation sur grilles d'ordinateurs ont été validées afin de réduire les temps de calculs. Enfin, pour entreprendre l'étude des conformations de plusieurs molécules, nous avons développé des algorithmes de criblage rapides basés sur la comparaison d'indices topologiques.<br />Nous avons également étudié un autre aspect en modélisant formellement certains graphes d'interactions, ceci à une toute autre échelle : celle des concentrations des molécules. Nous avons alors mis en évidence l'impact des modes d'interactions moléculaires sur la dynamique globale.

Dans cette thèse, nous explorons la complexité algorithmique de plusieurs problèmes issus de la génomique comparative, et nous apportons des solutions à certains de ces problèmes sous la forme d'algorithmes d'approximation ou paramétrés. Le dénominateur commun aux problèmes soulevés est la mise en commun d'informations génomiques provenant de plusieurs espèces dans le but de tirer des conclusions pertinentes pour l'étude de ces espèces. Les problèmes de tri par transpositions et de tri par inversions pré xes permettent de retrouver l'histoire évolutive des deux espèces. Les problèmes de distance exemplaire et de plus petite partition commune ont pour but de comparer deux génomes dans les cas algorithmiquement di ciles où chaque gène apparait avec plusieurs copies indistinguables dans le génome. En n, les problèmes d'extraction de bandes et de linéarisation visent à préciser ou corriger l'information génomique a n qu'elle soit plus pertinente pour des traitements ultérieurs. Les résultats principaux que nous présentons sont la NP-di culté des problèmes de tri (par transpositions et par inversions pré xes) dont la complexité est restée longtemps une question ouverte; une étude complète de la complexité du calcul des distances exemplaires; un algorithme paramétré pour le calcul de plus petite partition commune (avec un unique paramètre étant la taille de la partition); une étude à la fois large et approfondie des problèmes d'extraction de bandes et en n une nouvelle structure de données permettant de résoudre plus e cacement le problème de linéarisation.

The mathematical analysis of dynamical systems covers a wide range of challenging problems related to the time evolution, transient and asymptotic behavior, or regulation and control of physical systems. A large part of my work has been motivated by new mathematical questions arising from biological systems, especially signaling and genetic regulatory networks, where the classical methods usually don't directly apply. Problems include parameter estimation, robustness of the system, model reduction, or model assembly from smaller modules, or control of a system towards a desired state. Although many different formalisms and methodologies can be used to study these problems, in the past decade my work has focused on discrete and hybrid modeling frameworks with the goal of developing intuitive, computationally amenable, and mathematically rigorous, methods of analysis. Discrete (and, in particular, Boolean) models involve a high degree of abstraction and provide a qualitative description of the systems' dynamics. Such models are often suitable to represent the known interactions in gene regulatory networks and their advantage is that a large range of theoretical analysis tools are available using, for instance, graph theoretical concepts. Hybrid (piecewise affine) models have discontinuous vector fields but provide a continuous and more quantitative description of the dynamics. These systems can be analytically studied in each region of an appropriate partition of the state space, and the full solution given as a concatenation of the solutions in each region. Here, I will introduce the two formalisms and then, using several examples, illustrate how a combination of different formalisms permits comparison of results, as well as gaining quantitative knowledge and predictive power on a biological system, through the use of complementary mathematical methods.

Les réactions biochimiques sous-jacentes au fonctionnement des cellules sont des processus intrinsèquement stochastiques. En conséquence, le fonctionnement de la cellule, considérée comme un système, est aléatoire en raison des fluctuations de ses composantes fondamentales. Parmi ces dernières se trouvent les protéines, qui jouent un rôle majeur dans les cellules. Le caractère stochastique des protéines est tel qu'il est même responsable des différences observées dans le phénotype et ce même dans le cas de cellules clonées exposées à des conditions environnementales identiques. Dans ce travail de thèse nous avons mis en place un nouveau cadre mathématique basé sur les Processus Ponctuels de Poisson Marqués (MPPP) pour décrire les principales étapes de la production d'une protéine spécifique. Avec ce cadre, nous avons réussi à surmonter l'hypothèse fondamentale et restrictive des modèles classiques, ce qui exige une durée exponentielle de toutes les étapes. La description non-markovienne de l'expression génétique obtenue a permis de proposer un modèle plus réaliste comprenant l'étape d'élongation de la protéine et de la dilution des protéines en raison de la croissance du volume. Nous avons également proposé une première modélisation de la production de plusieurs protéines en considérant les interactions comme le résultat de la compétition pour des ressources communes. Le système de production est étudié par une approche de champ moyen. En conclusion, la thèse a porté sur l'étude de la nature stochastique de l'expression génétique, en développant différents modèles afin de progresser vers une description plus réaliste des phénomènes.

Je présente dans ce mémoire de HDR le travail pionnier de la bio-informatique pour les peptides non-ribosomiques (PNR). Ces recherches ont été initiées sur Lille en 2006 et ont abouti à l'unique plate-forme d'analyse bio-informatique des PNR appelée Norine, dont je suis un des membres fondateurs. Les peptides non-ribosomiques font partie des petites molécules produites par les micro-organismes, bactéries et fungi, pour coloniser leur milieu. Ces peptides particuliers ont l'avantage d'avoir une grande variété de structures. En effet, ils peuvent être linéaires, mais aussi contenir des cycles et/ou des branchements et sont composés de plus de 500 briques de base différentes. Cette variété provient de leur synthèse réalisée par de gros complexes enzymatiques, les synthétases peptidiques non-ribosomiques (PNRS). Ceux-ci sélectionnent les acides aminés et d'autres composés, appelés monomères, puis les assemblent en formant des liaisons peptidiques et d'autres liaisons. Ainsi, les peptides non-ribosomiques présentent une grande diversité d'activités telles que antibiotique, anti-cancéreux ou immuno-suppresseur. Certains, comme la pénicilline, sont des médicaments employés fréquemment. Dans une première partie, je propose un regard différent sur les synthétases en associant les particularités des peptides aux fonctions enzymatiques nécessaires à les réaliser. Puis, je décris les principales étapes nécessaires à la conception d'un outil d'analyse des séquences protéiques de PNRS en précisant les particularités des outils existants. Ensuite, je présente ma contribution à l'exploration du potentiel de synthèse de PNR à partir de séquences génomiques ou protéiques à travers ma participation à la mise au point d'un protocole d'analyses bio-informatiques et à l'annotation de plusieurs génomes. Dans une seconde partie, je commence par préciser les apports de la plate-forme Norine sur la compréhension de la diversité des peptides non-ribosomiques, complétés par une étude de la chimie de ces molécules. Ensuite, je présente les quelques bases de données et outils en relation avec ces peptides, qui sont développés par ailleurs. Puis, je présente la plate-forme Norine en exposant mes contributions et en proposant la modernisation du processus de collecte des données et l'évolution des fonctionnalités d'interrogation via les structures peptidiques. Je termine par la présentation d'une nouvelle perspective : la chémo-informatique dédiée aux peptides non-ribosomiques avec pour objectif la prédiction d'une ou plusieurs synthétases capables de produire un peptide ayant une activité cible.

L'émergence des expériences dites à haut débit permet l'acquisition rapide de données concernant un système biologique. Les biologistes disposent ainsi, aujourd'hui, d'un nombre important de données de natures hétérogènes qu'ils cherchent à structurer et analyser. Les méthodes dites intégratives proposent de répondre à cette demande, mais la création d'une méthode générale et satisfaisant les requêtes précises des biologistes constitue une tâche ardue. Ce mémoire s'inscrit dans cette problématique. Nous y abordons diverses méthodes d'intégration des aspects omiques (métaboliques, génomiques, transcriptomiques...) d'un système bactérien et nous proposons la nôtre, nommée SIPPER, qui est une méthode générique et flexible. SIPPER permet de retrouver de l'information biologique cohérente entre les différents aspects étudiés grâce à la construction d'un modèle intégratif et l'utilisation d'une distance reposant sur des propriétés ou hypothèses biologiques choisies. Nous avons appliqué SIPPER deux fois sur les données métaboliques et génomiques d'E. coli. La première application teste l'hypothèse "les chaînes de réactions successives du réseau métabolique sont catalysées à l'aide d'enzymes produites par des gènes proches sur le génome", et la seconde teste l'hypothèse "les chaînes de réactions successives sont catalysées par des gènes dont l'expression est similaire". Nous avons découvert, par ces expériences, des mesures caractérisant certaines entités biologiques comme la densité génomique qui permet l'identification d'opérons métaboliques. L'apport de l'intégration de données supplémentaires aux approches n'utilisant traditionnellement qu'un seul type d'information a également été illustré au travers de la génomique comparative. Nous avons ainsi élaboré M&W-IISCS_M, une méthode qui calcule des intervalles communs maximaux ayant un fort intérêt omique.

La donnée de séquences nucléotidiques permet d'inférer des arbres phylogénétiques, ou phylogénies, qui décrivent leurs liens de parenté au cours de l'évolution. Associer à ces séquences leur date de prélèvement ou leur pays de collecte, permet d'inférer la localisation temporelle ou spatiale de leurs ancêtres communs. Ces données et procédures sont très utilisées pour les séquences de virus et, notamment, celles du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), afin d'en retracer l'histoire épidémique à la surface du globe et au cours du temps. L'utilisation de séquences échantillonnées à des moments différents (ou hétérochrones) sert aussi à estimer leur taux de substitution, qui caractérise la vitesse à laquelle elles évoluent. Les méthodes les plus couramment utilisées pour ces différentes tâches sont précises, mais lourdes en temps de calcul car basées sur des modèles complexes, et ne peuvent traiter que quelques centaines de séquences. Devant le nombre croissant de séquences disponibles dans les bases de données, souvent plusieurs milliers pour une étude donnée, le développement de méthodes rapides et efficaces devient indispensable. Nous présentons une méthode de distances, Ultrametric Least Squares , basée sur le principe des moindres carrés, souvent utilisé en phylogénie, qui permet d'estimer le taux de substitution d'un ensemble de séquences hétérochrones, dont on déduit ensuite facilement les dates des spéciations ancestrales. Nous montrons que le critère à optimiser est parabolique par morceaux et proposons un algorithme efficace pour trouver l'optimum global. L'utilisation de séquences échantillonnées en des lieux différents permet aussi de retracer les chaînes de transmission d'une épidémie. Dans ce cadre, nous utilisons la totalité des séquences disponibles (~3500) du sous-type C du VIH-1, responsable de près de 50% des infections mondiales au VIH-1, pour estimer ses principaux flux migratoires à l'échelle mondiale, ainsi que son origine géographique. Des outils novateurs, basés sur le principe de parcimonie combiné avec différents critères statistiques, sont utilisés afin de synthétiser et interpréter l'information contenue dans une grande phylogénie représentant l'ensemble des séquences étudiées. Enfin, l'origine géographique et temporelle de ce variant (VIH-1 C) au Sénégal est précisément explorée lors d'une seconde étude, portant notamment sur les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes.

La réponse cellulaire aux dommages de l'ADN provoqués par l'irradiation (IR) est relativement bien étudiée mais de nombreuses observations montrent l'implication de l'expression de nombreux gènes. Nous souhaitons identifier les différentes formes de la réponse transcriptionnelle à l'IR et reconstruire un réseau de régulation génique impliqué dans son contrôle. La problématique réside dans l'exploitation de dynamiques d'expression de gènes dans des conditions de perturbations génétiques et dans l'intégration d'informations biologiques systémiques. Nous définissons une approche constituée d'une étape automatisée de déduction de régulations à partir de perturbations et de deux étapes d'induction qui permettent d'analyser la dynamique d'expression des gènes et d'extraire des régulations des données additionnelles. Cela nous a permis d'identifier, chez la levure, une réponse complexe à l'IR et de proposer un modèle de régulation dont certaines relations ont été validées expérimentalement.

La modélisation des systèmes biologiques, particulièrement à l'échelle moléculaire, est une problématique nouvelle, issue de l'apport des techniques à haut débit. Le défi en modélisation mathématique est de pouvoir analyser le comportement de ces systèmes dynamiques de très grande dimension. L'enjeu est de taille, car la compréhension du fonctionnement normal et pathologique des cellules au niveau moléculaire, ouvre la voie aux thérapies ciblés pour des maladies systémiques telles que le cancer. Pour s'affranchir des problèmes liés à l'imprécision des valeurs des paramètres, cette thèse propose de travailler avec des ordres, plutôt qu'avec des valeurs précises de paramètres. Ceci conduit naturellement à l'utilisation de l'analyse tropicale pour obtenir des modèles réduits et hybrides. Ces développements ouvrent des nouvelles perspectives sur le plan mathématique, concernant l'étude de systèmes dynamiques. Cette étude propose quelques résultats concernant la tropicalisation des systèmes d'équations différentielles. Une autre partie de la thèse est consacrée à l'étude numérique des systèmes hybrides. La question ici est comment construire un modèle hybride qui reproduit un comportement expérimental donné, aussi comment identifier un modèle hybride à partir de séries temporelles. Cette thèse propose un algorithme original d'identification. Cet algorithme sépare le problème en deux sous-problèmes, notamment l'identification des paramètres des modes et l'identification des paramètres de commande des modes. Des applications à relativement grande échelle sont abordées par cette approche, notamment un modèle de cycle cellulaire chez les mammifères.