Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2007. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 112-123).

Orientador: Laura Sterian Ward / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-15T03:45:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Santos_LuisEduardoMurgeldeCastro_D.pdf: 684034 bytes, checksum: 23d763337837e7c15426a84955a7074e (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Vários estudos já investigaram a associação do polimorfismo do códon 72 de P53 (P53 Arg72Pro) a um risco aumentado para desenvolver câncer de bexiga, com resultados controversos. Aproveitando a diversidade étnica da população brasileira, nós genotipamos 94 indivíduos com câncer de bexiga (76 homens e 18 mulheres; idade 21 - 96 anos; 67 ±13 anos; 79 fumantes e 15 não fumantes), que foram cuidadosamente pareados com 159 indivíduos controle (104 homens e 55 mulheres; idade 20 - 100 anos; 65 ±21 anos; 33 fumantes e 126 não fumantes). A avaliação levou em conta exposição ambiental, fatores alimentares, história ocupacional, tabagismo, condições gerais de saúde e doenças prévias. O genótipo Arg/Pro foi menos frequente na população de pacientes e conferiu um risco 44% menor de câncer de bexiga. A análise de regressão logística univariada também identificou sexo masculino (OR = 6,87, 95% CI = 3,78 - 12,5; P < 0,001), idade acima de 65 anos (OR = 4,44, 95% CI = 2,56 - 7,71; P < 0,001), e tabagismo (OR = 18,61, 95% CI = 9,62 - 36,03; P < 0,001) como importantes fatores de risco para câncer vesical. No entanto, o genótipo P53 Arg72Pro desapareceu como um fator de susceptibilidade numa análise de regressão multivariada e univariada ajustada para sexo, idade e tabagismo, sugerindo que estava conectada a um destes fatores na predisposição ao câncer de bexiga. Além disto, uma análise mais detalhada revelou que o alelo Pro foi menos frequente em pacientes com >=65 anos (23, 88%) do que nos com <65 anos (51,85%) (P = 0,009; P = 0,029). Todos os pacientes e controles apresentaram o tipo selvagem Pro no códon 47. Nós concluímos que P53 Arg72Pro pode não constituir fator independente, mas sim ligado à idade na susceptibilidade ao câncer vesical / Abstract: Several studies have investigated the association between P53 Arg72Pro and an increased risk of developing bladder tumors, with controversial results. Taking advantage of the high admixture rates in the Brazilian population, we genotyped 94 bladder cancer patients (76 males and 18 females; aged 21 - 96 years old; 67 ± 13 years old; 79 smokers and 15 nonsmokers) carefully paired with 159 controls (104 males and 55 females; aged 20 - 100 years old; 65 ± 21 years old; 33 smokers and 126 nonsmokers) with respect to environmental exposure, diet routine, lifetime occupational history, smoking history, general health conditions, and previous diseases. Arg/Pro genotype was under-represented in the patient population, and conferred a 44% lower risk of bladder cancer. Univariate logistic regression analysis also identified male sex (OR = 6,87, 95% CI = 3,78 -12,50; P < 0,001), age over 65 years (OR = 4,44, 95% CI = 2,56 - 7,71; P < 0,001), and smoking habits (OR = 18,61, 95% CI = 9,62 - 36,03; P < 0,001) as important risk factors for bladder cancer. However, the P53Arg72Pro genotype disappeared as a susceptibility factor both in the multivariate regression analysis and in an univariate regression analysis adjusted for gender, age, and smoking, suggesting that it was connected with one of these factors in the predisposition to bladder cancer. Indeed, a further analysis demonstrated that both alleles and genotype variants of P53Arg72Pro are less frequent in older patients (P = 0,029). All the patients and control presented the wild-type Pro genotype at codon 47. We concluded that the effect of P53Arg72Pro, described in some studies as an important risk factor, may not be an independent, but an age-related factor of susceptibility to bladder cancer / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica

Introdução: Um dos principais obstáculos para compreensão dos eventos biológicos envolvidos no câncer é a falta de modelos adequados para o estudo in vitro em especial em relação ao câncer de próstata (CaP) e ao câncer de bexiga (CaB). Há um número limitado de linhagens celulares de CaP e de CaB sendo a maioria proveniente de tumores invasivos e metastáticos. Sabe-se ainda, que existem diferenças étnicas entre as populações quanto ao comportamento de neoplasias. Desta forma, a pesquisa baseada em linhagens de uma população homogênea seria fonte de resultados limitados, não contemplando a diversidade que sabidamente ocorre entre os diferentes grupos. Além desse aspecto, as linhagens celulares comerciais são na sua maioria adquiridas na Coleção Americana de Culturas de Tecido (ATCC, do inglês American Tissue Cell Culture) que apesar de serem bem padronizadas, requerem processos de importação com aumento do custo e demandas burocráticas que dificultam a pesquisa. Portanto, consideramos vital para a compreensão dos fenômenos relacionados à carcinogênese, assim como estudos de resistência a drogas, quimioprevenção e novas estratégias terapêuticas, o desenvolvimento de linhagens tumorais derivadas de tumores primários que acometem a nossa população, peculiarmente miscigenada. No presente trabalho, fragmentos de carcinoma urotelial da bexiga e de adenocarcinoma da próstata foram obtidos durante cirurgia para remoção de tumores primários de pacientes tratados e acompanhados na Divisão de Urologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) e no Hospital Sírio Libanês. As linhagens estabelecidas a partir destes fragmentos foram caracterizadas através da análise da cinética de crescimento, análises imunocitoquímicas e anormalidades cromossômicas incluindo cariótipo e hibridização in situ por fluorescência (FISH). Além disso, as linhagens obtidas foram submetidas a estudos de quimiossensibilidade com o uso dos compostos curcumin e Prima-1. Avaliamos ainda, a tumorigenicidade de nossas linhagens em camundongos atímicos. Os resultados deste trabalho demonstram o desenvolvimento de três linhagens de CaB e três linhagens de CaP sendo as mesmas não tumorigênicas em camundongos atímicos. Além disso, demonstramos que o curcumin na concentração de 50 M induziu morte celular em todas as linhagens estudadas, sendo seu efeito mais evidente nas linhagens de CaP. Por fim, Prima-1 reduziu a viabilidade celular independente do status de p53 nas linhagens de CaB / Introduction: One of the main obstacles for understanding biological events involved in cancer is the lack of appropriated models for in vitro studies especially for prostate cancer (PC) and bladder cancer (BC). There are a limited number of PC and BC cell lines being the majority originated from metastatic and invasive tumors. Also it is well known that there are ethnic differences between populations concerning the behavior of tumors. In such a way, the research based on cell lines derived from a homogenous population should be source of limited results, not contemplating the diversity known to occur among different groups. In addition the commercial cell lines are generally acquired at American Tissue Cell Culture (ATCC) that although wellestablished requires importation processes with cost increase and bureaucratic demands that difficult the research. Therefore we consider vital to the comprehension of the carcinogenesis phenomena, as well as drug resistance studies, chemoprevention and new therapeutic strategies, the development of tumor lineages derived from primary tumors that assail our miscigenated population. At the present work, fragments of bladder urothelial carcinoma and prostate adenocarcinoma were obtained by surgical resection of primary tumors from patients treated and followed in the Division of Urology of the Clinical Hospital of the São Paulo University (FMUSP) and Syrian Lebanese Hospital. The cell lines established from these fragments were characterized through growth kinetic, immunocytochemistry and chromosome abnormalities including karyotyping and Fluorescence in situ hybridization (FISH). Moreover, the cell lines were submitted to chemosensitivity studies using curcumin and Prima-1 and analyzed regarding their tumorigenicity in athymic mice. The results of this work show the development of three BC and three PC cell lines that were not tumorigenic in athymic mice. Curcumin at 50 M concentration induced cell death in all studied lineages, being more effective in PC cell lines. Finally, PRIMA-1 reduced the cellular viability independent of the p53 status in BC cell lines

Introdução: O câncer de bexiga é a segunda neoplasia maligna mais frequente do trato urinário, com 386.000 casos estimados e 150.000 mortes para 2011 no mundo. Noventa e cinco por cento são carcinomas uroteliais (CUB) papilíferos não músculo-invasivos de baixo grau, que apresentam altas taxas de recidiva, mas raramente progridem. Tumores invasivos de alto grau representam 10-20% dos diagnósticos, são altamente agressivos levando à mortalidade elevada. O conhecimento das vias moleculares envolvidas na carcinogênese dessa neoplasia é importante para a identificação de novos marcadores para diagnóstico, acompanhamento, prognóstico e desenvolvimento de novas terapias alvo. Micro RNA (miRNA) são pequenas sequências não codificantes de RNA que regulam a expressão dos genes inibindo a tradução da proteína ou promovendo a degradação do RNA mensageiro, estando atualmente envolvidos em vários processos celulares fisiológicos e patológicos, incluindo o câncer. Objetivos: Caracterizar o perfil de expressão de miRNA no CUB, relacionando-o com os parâmetros prognósticos clássicos para a doença: grau histológico e estadiamento. Além disso, relacionar esse padrão de comportamento dos miRNA com a recidiva tumoral e sobrevida câncer-específica em pacientes tratados cirurgicamente para CUB. Material e Métodos: Catorze miRNA (miR-100, miR-10a, miR-21, miR-205, miR-let7c, miR- 125b, miR-143, miR-145, miR-221, miR-223, miR-15a, miR-16-1, miR-199a e miR- 452) foram isolados de espécimes cirúrgicos de 60 pacientes divididos em 2 grupos: 30 pacientes com CUB não invasivo (pTa) de baixo grau submetidos à RTU de bexiga, 30 com CUB invasivo (pT2-3) de alto grau submetidos à cistectomia radical. O grupo controle é representado por cinco pacientes portadores de bexiga normal sem CUB que realizaram tratamento cirúrgico aberto para tratamento da hiperplasia prostática benigna (HPB). O processamento dos miRNA envolveu três fases: (1) extração do miRNA com kit específico, (2) geração do DNA complementar e (3) amplificação do miRNA por PCR quantitativo em tempo real (qRT-PCR). A expressão de cada miRNA foi obtida através do cálculo 2- CT e os RNU-43 e RNU-48 foram utilizados como controles endógenos. Testes estatísticos foram aplicados para estudar as variáveis envolvidas e curvas de Kaplan-Meyer foram usadas para avaliar a sobrevida livre de recidiva (SLR) e sobrevida câncer-específica (SCE). Resultados: Dos 14 miRNA estudados a maioria apresentou subexpressão nos dois grupos de tumor analisados, com exceção do miR-10a para o grupo pTa de baixo grau e do miR-100, 21 e 205 para os tumores pT2/pT3 de alto grau, onde demonstraram-se superexpressos. Essas diferenças de expressão de miRNA entre os dois grupos foram estatisticamente. Quando estudamos a relação entre expressão de miRNA e a evolução dos pacientes através de curvas de sobrevida, observamos que maiores níveis de expressão do miR-21 relacionou-se com menor SLR para tumores pTa. Ainda, maiores concentrações de miR-10a e miR-145 se associaram com menor SLR e maiores níveis de miR-10a com menor SCE para tumores pT2-3. Conclusões: Demonstramos um predomínio de subexpressão de miRNA em xv carcinomas de bexiga. Os miR-100, miR-10a, miR-21 e miR-205 demonstraram diferenças no perfil de expressão para grau e estadiamento dentro dos dois grupos de tumor, sendo capazes de diferenciá-los. Maiores níveis de miR-21 se relacionaram com menor SLR para tumores pTa de baixo grau, enquanto maiores concentrações de miR-10a estiveram associadas com menor SLR e SCE para tumores pT2/pT3 de alto grau / Introduction: Bladder cancer (BC) is the second most common malignancy of the urinary tract, with 386,000 cases estimated and 150,000 deaths in 2011. Urothelial carcinomas (UC) represent 95% of BC cases, and knowledge of the molecular pathways associated with BC carcinogenesis is crucial to identify new diagnostic and prognostic biomarkers, and development of new target molecular therapies. MicroRNAs (miRNAs) are short non-coding RNA molecules that play important roles in the regulation of gene expression by acting directly on mRNAs, leading to either mRNA degradation or inhibition of translation, involved in many physiological and pathological processes, including cancer. Objectives: To characterize miRNAs expression profiles in UC, associating with classic prognostic factors: grade and stage. Moreover, correlate miRNA expression with tumor recurrence and survival. Material and Methods: Fourteen miRNAs (miR-100, miR-10a, miR-21, miR-205, miR-let7c, miR-125b, miR-143, miR-145, miR-221, miR-223, miR-15a, miR-16-1, miR- 199a e miR-452) were isolated from surgical specimens from 60 patients classified in two groups: 30 patients with low-grade non-invasive pTa UC that underwent TURB, 30 with high-grade invasive pT2/pT3 UC underwent radical cystectomy. The control group consists in five normal bladder tissue taken from patients that underwent retropubic prostatectomy to treat benign prostatic hyperplasia (BPH). miRNA processing involved three phases: (1) miRNA extraction by specific kits, (2) cDNA generation (3) miRNA amplification through qRT-PCR. Expression profiles were obtained by relative quantification determined by 2-ct method. Endogenous control were RNU-43 and RNU-48. Statistic tests were used to study the prognostic variables and Kaplan-Meyer curves were constructed to analyze disease-free (DFS) and disease-specific (DSS) survivals. Results: All miRNAs were underexpressed in both groups, except miR-10a in pTa and miR-100, 21 and 205 in pT2/pT3 tumors, that where over-expressed. miR-100, miR-21, miR-10a and miR-205 differentialy expressed in both groups and this differences were statistically significant. The Kaplan-Meyer survival curves showed that higher levels of miR-21 were related to shorter DFS for pTa group. Also, higher levels of miR-10a and miR-145 were associated with shorter DFS and higher levels of miR-10a were also related to shorter DSS in pT2/pT3 group. Conclusions: The majority of miRNA were shown to be underexpressed in bladder UC. miR-100, miR-10a, miR-21 and miR-205 were differentially expressed considering tumor grade and stage. The miRNA profile was able to distinguish pTa low grade and pT2-3 high grade tumors. Higher levels of miR- 21 were related to shorter DFS in pTa, while higher levels of miR-10a were associated with shorter DFS and DSS in pT2-3, high grade UC

Introdução: Ocupação foi identificada como o segundo fator de risco mais importante para o câncer de bexiga depois de fumar sendo responsável por até 20% de todos os cânceres de bexiga em países industrializados. Apesar dos esforços consideráveis para investigar ocupações em relação ao risco de câncer de bexiga, muitas não foram encontrados de forma consistente. Material e Métodos: Foram incluídos 200 pacientes com diagnóstico de câncer de bexiga entre os anos de 2009 e 2013. Foi aplicado um questionário para obter informações sobre a profissão, tempo de exposição e hábitos diários, sintomas, e também dados de doenças incluindo estágio, grau e número e tamanho de lesões. Os pacientes do Grupo 1 foram aqueles sem emprego previamente associados com o risco de câncer de bexiga. Grupo 2 representado pacientes em risco devido a profissões. Resultados: Os pacientes do Grupo 2 apresentaram uma proporção significativamente maior de pT2 CaB (P = 0,037), enquanto que os pacientes do grupo 1 apresentaram significativamente mais pTa (p = 0,002) da doença. Analisando preditores de pT2, a presença de ocupação aumento de alto risco por 2,80 vezes a chance de desenvolver uma doença invasiva. Ao analisar o grau do tumor descobriram que um tempo de exposição de 10 anos ou mais aumenta o risco de tumores de alto grau em 4,28 vezes (p = 0,001). Conclusão: Pacientes com história de exposição a agentes cancerígenos devido à sua atividade profissional podem estar em maior risco de desenvolvimento de tumores invasivos e aqueles que estão expostos a estes agentes para mais de 10 anos podem desenvolver doença de alto grau com mais freqüência. População em risco pode, portanto, beneficiar de rastreamento para o câncer de bexiga / Occupation was identified as the second most important risk factor for bladder cancer after smoking accounting for up to 20% of all bladder cancers in industrialized countries. Despite considerable efforts to investigate occupation against the risk of bladder cancer, many have not been found consistently. We included 200 patients diagnosed with bladder cancer between 2009 and 2013. A questionnaire was applied to obtain information about the profession, exposure time and daily habits, symptoms, and also diseases of data including stage, grade and number and lesion size. Patients in Group 1 were those without jobs previously associated with the risk of bladder cancer. Group 2 represented patients at risk because of professions. Group 2 patients had a significantly higher proportion of pT2 CaB (P = 0.037), whereas patients in group 1 had significantly more pTa (p = 0.002) of the disease. Analyzing predictors of pT2, the presence of high-risk occupation increases by 2.80 times the chance of developing invasive disease. In considering the degree of tumor found that a time of 10 or more years of exposure increases the risk of high-grade tumors in 4.28 times (p = 0.001). Patients with a history of exposure to carcinogens because of their duties may be at greater risk of developing invasive tumors and those who are exposed to these agents for more than 10 years can develop high-grade disease more often. Population at risk can therefore benefit from screening for bladder cancer

O diagnóstico de câncer e a necessidade de passar por vários tratamentos geram impactos e transformações na vida da pessoa. A reação individual para lidar com o itinerário da doença sofre influência do contexto sociocultural e repercute no modo de lidar com os sentimentos existenciais da experiência. Esses sentimentos podem ser expressos por termos diversos, entre eles, a depressão. O objetivo deste estudo foi interpretar os significados da depressão atribuídos pelos pacientes com câncer de bexiga em seguimento terapêutico, construídos com base em dados narrativos. Empregou-se a abordagem metodológica qualitativa, embasado pelo referencial teórico-metodológico da antropologia médica e do método da narrativa. Após aprovação ética para a pesquisa e consentimento das chefias da instituição coparticipante, foram convidados 12 participantes com câncer de bexiga, sem diagnóstico de depressão, em seguimento terapêutico no Ambulatório de Urologia Oncológica de um serviço de saúde de alta complexidade do interior do Estado de São Paulo, para participar do estudo. A coleta de dados ocorreu no período de janeiro 2014 a fevereiro de 2015, por meio de entrevistas semiestruturadas gravadas, observação direta e registros no diário de imersão, realizadas nos domicílios dos participantes e no serviço de saúde. Obteve-se uma amostra representativa do grupo, não intencional, homogênea quanto ao sexo, sendo a maioria acima de 60 anos, casados, com mais de sete anos de estudos e aposentados. Para tratamento, todos realizaram RTU com associação da BCG para a maioria, e houve três cistectomizados. A análise dos dados narrativos apoiou-se nos pressupostos da análise temática pelo processo indutivo. Identificaram-se as categorias com as quais elaboramos as unidades de sentidos do processo vivido com o câncer de bexiga e a depressão, compondo os modelos explanatórios dos pacientes. As unidades de sentidos serviram de guia para a construção de duas sínteses narrativas e seus significados: \"O paradoxo da vida com câncer de bexiga\" e \"A depressão como emoção no câncer de bexiga em seguimento terapêutico\". A primeira síntese aborda as dificuldades com o processo da doença e tratamento enquanto rupturas na vida, futuro incerto pela possibilidade de recidiva da doença, necessidade de continuidade do tratamento para o controle da doença e a lógica compensatória de controle emocional, relacionando-se com as ponderações contraditórias da vida atual. Assim, o significado desta síntese narrativa é de paradoxo. A segunda síntese aborda a incorporação do termo depressão ao senso comum, o qual revela a dimensão sociocultural da condição de ser sobrevivente oncológico em seguimento terapêutico. O seu significado revela a depressão no câncer como prática social e expressão de subjetividade, por meio da emoção de tristeza. Esta investigação permitiu-nos interpretar os significados da depressão atribuídos pelos adoecidos com câncer de bexiga segundo suas experiências. Como considerações finais, destacamos a importância dos enfermeiros em darem atenção à saúde mental do adoecido pelo câncer, pela escuta das suas subjetividades para promoveram intervenções adequadas, objetivando a integralidade do cuidado / The diagnosis of cancer and the need to undergo several treatments cause impact and change in the people\'s life. The personal reaction in coping with the itinerary of the disease suffers influence of the sociocultural context affecting the way of dealing with existential feelings from experience. These feelings can be related through different terms, among them, depression. The aim of study was to interpret the meanings of the depression attributed by patients with bladder cancer under therapeutic follow-up, based on their narratives. It was used the qualitative methodological approach, supported by theoretical-methodological referential of medical anthropology and narrative method. After ethical approval for the research and agreement of the heads of institutions, as coparticipants, 12 individuals were invited to participate of the study, they all with bladder cancer, without depression diagnosis, under therapeutic follow-up at the Oncological Urology Clinic that provide health service of high complexity in the countryside of São Paulo state . The data collection occurred from January 2014 to February 2015, through recorded semi-structured interviews, direct observations and it were registered in the immersion diary. These activities were held at the patients´ residences and in the health service. It was obtained a representative sample of the group, non-intentional, homogeneous regard to sex, being the most part of the patients over 60 years old, married, with more seven years of schooling and retired. For treatment, they all were submitted to TUR, with BCG association for the greater part and three of them by cystectomy. The analysis of narratives data was supported on the assumptions of thematic analysis by inductive process. The categories were identified and used to elaborate the units of senses of the experienced process by bladder cancer and depression as well as built the explanatory models of the patients. These units of senses served as guide for construction of two narratives syntheses and their meanings: \"The paradox of life with bladder cancer\" and \"The depression as emotion with bladder cancer under therapeutic follow-up\". The first synthesis addresses the difficulties with disease process and treatment as rupture of life, an uncertain future on the possibility of recurrence of the disease, the need of continuous treatment to control the disease and compensatory logic of the emotional control relating to contradictories considerations of the current life. Thus, the meaning of this narrative synthesis is paradox. The second synthesis approaches the incorporation of the depression term to common sense, which exposes the sociocultural dimension of the condition of being cancer survivor under therapeutic follow-up; its meaning reveals depression in cancer as social practice and subjectivity expression through emotion of sadness. This research allowed us to interpret the meanings of depression attributed by patients with bladder cancer according to their experiences. As final consideration, we emphasize the importance of the nurses to give attention to the mental health of the patients with cancer, by listening to their subjectivities to promote appropriate interventions, aiming care completeness

O diagnóstico de câncer e a necessidade de passar por vários tratamentos geram impactos e transformações na vida da pessoa. A reação individual para lidar com o itinerário da doença sofre influência do contexto sociocultural e repercute no modo de lidar com os sentimentos existenciais da experiência. Esses sentimentos podem ser expressos por termos diversos, entre eles, a depressão. O objetivo deste estudo foi interpretar os significados da depressão atribuídos pelos pacientes com câncer de bexiga em seguimento terapêutico, construídos com base em dados narrativos. Empregou-se a abordagem metodológica qualitativa, embasado pelo referencial teórico-metodológico da antropologia médica e do método da narrativa. Após aprovação ética para a pesquisa e consentimento das chefias da instituição coparticipante, foram convidados 12 participantes com câncer de bexiga, sem diagnóstico de depressão, em seguimento terapêutico no Ambulatório de Urologia Oncológica de um serviço de saúde de alta complexidade do interior do Estado de São Paulo, para participar do estudo. A coleta de dados ocorreu no período de janeiro 2014 a fevereiro de 2015, por meio de entrevistas semiestruturadas gravadas, observação direta e registros no diário de imersão, realizadas nos domicílios dos participantes e no serviço de saúde. Obteve-se uma amostra representativa do grupo, não intencional, homogênea quanto ao sexo, sendo a maioria acima de 60 anos, casados, com mais de sete anos de estudos e aposentados. Para tratamento, todos realizaram RTU com associação da BCG para a maioria, e houve três cistectomizados. A análise dos dados narrativos apoiou-se nos pressupostos da análise temática pelo processo indutivo. Identificaram-se as categorias com as quais elaboramos as unidades de sentidos do processo vivido com o câncer de bexiga e a depressão, compondo os modelos explanatórios dos pacientes. As unidades de sentidos serviram de guia para a construção de duas sínteses narrativas e seus significados: \"O paradoxo da vida com câncer de bexiga\" e \"A depressão como emoção no câncer de bexiga em seguimento terapêutico\". A primeira síntese aborda as dificuldades com o processo da doença e tratamento enquanto rupturas na vida, futuro incerto pela possibilidade de recidiva da doença, necessidade de continuidade do tratamento para o controle da doença e a lógica compensatória de controle emocional, relacionando-se com as ponderações contraditórias da vida atual. Assim, o significado desta síntese narrativa é de paradoxo. A segunda síntese aborda a incorporação do termo depressão ao senso comum, o qual revela a dimensão sociocultural da condição de ser sobrevivente oncológico em seguimento terapêutico. O seu significado revela a depressão no câncer como prática social e expressão de subjetividade, por meio da emoção de tristeza. Esta investigação permitiu-nos interpretar os significados da depressão atribuídos pelos adoecidos com câncer de bexiga segundo suas experiências. Como considerações finais, destacamos a importância dos enfermeiros em darem atenção à saúde mental do adoecido pelo câncer, pela escuta das suas subjetividades para promoveram intervenções adequadas, objetivando a integralidade do cuidado / The diagnosis of cancer and the need to undergo several treatments cause impact and change in the people\'s life. The personal reaction in coping with the itinerary of the disease suffers influence of the sociocultural context affecting the way of dealing with existential feelings from experience. These feelings can be related through different terms, among them, depression. The aim of study was to interpret the meanings of the depression attributed by patients with bladder cancer under therapeutic follow-up, based on their narratives. It was used the qualitative methodological approach, supported by theoretical-methodological referential of medical anthropology and narrative method. After ethical approval for the research and agreement of the heads of institutions, as coparticipants, 12 individuals were invited to participate of the study, they all with bladder cancer, without depression diagnosis, under therapeutic follow-up at the Oncological Urology Clinic that provide health service of high complexity in the countryside of São Paulo state . The data collection occurred from January 2014 to February 2015, through recorded semi-structured interviews, direct observations and it were registered in the immersion diary. These activities were held at the patients´ residences and in the health service. It was obtained a representative sample of the group, non-intentional, homogeneous regard to sex, being the most part of the patients over 60 years old, married, with more seven years of schooling and retired. For treatment, they all were submitted to TUR, with BCG association for the greater part and three of them by cystectomy. The analysis of narratives data was supported on the assumptions of thematic analysis by inductive process. The categories were identified and used to elaborate the units of senses of the experienced process by bladder cancer and depression as well as built the explanatory models of the patients. These units of senses served as guide for construction of two narratives syntheses and their meanings: \"The paradox of life with bladder cancer\" and \"The depression as emotion with bladder cancer under therapeutic follow-up\". The first synthesis addresses the difficulties with disease process and treatment as rupture of life, an uncertain future on the possibility of recurrence of the disease, the need of continuous treatment to control the disease and compensatory logic of the emotional control relating to contradictories considerations of the current life. Thus, the meaning of this narrative synthesis is paradox. The second synthesis approaches the incorporation of the depression term to common sense, which exposes the sociocultural dimension of the condition of being cancer survivor under therapeutic follow-up; its meaning reveals depression in cancer as social practice and subjectivity expression through emotion of sadness. This research allowed us to interpret the meanings of depression attributed by patients with bladder cancer according to their experiences. As final consideration, we emphasize the importance of the nurses to give attention to the mental health of the patients with cancer, by listening to their subjectivities to promote appropriate interventions, aiming care completeness

Background: Transurethral resection leads to characteristic histological changes of tissue repair (’TUR cystitis‘), which also cause non-specific cytological changes. The aim of this study was to investigate the diagnostic sensitivity and specificity of conventional exfoliative urinary cytology in diagnosing residual urothelial carcinoma after differential transurethral resection. Patients and Methods: 417 urinary cytology specimens of all 374 patients undergoing primary (n = 326) or secondary (n = 91) transurethral resection of urothelial carcinoma of the bladder at our institution between June 1996 and December 1997 were examined. The cytology specimens were stained according to Papanicolaou’s method. The sensitivity and specificity of the cytologic diagnosis and of the tumour grading were compared with histological findings. Results: The overall sensitivity of urine cytology in tumour detection was 77.6% for primary lesions and 74.5% in the detection of residual carcinoma after transurethral resection. The diagnostic specificity was 77% and 84.3% respectively. The degree of sensitivity was dependent on tumour grade and was lower for well differentiated tumours. After transurethral resection, the sensitivity for grade 1 residual tumours was 11%, whereas it was 54% for grade 1 tumours before primary transurethral resection. Conclusions: The inflammatory changes following transurethral resection of primary bladder carcinoma cause reactive cytologic changes that make the diagnosis of well differentiated residual carcinoma more difficult. However, urinary cytology after transurethral resection has the same diagnostic accuracy for medium and poorly differentiated tumours as before primary resection and thus remains a very useful diagnostic tool. / Hintergrund: Transurethrale Resektionen von Blasentumoren führen zu histologischen Veränderungen («TUR Zystitis») im Sinne regenerativer Veränderungen, welche urinzytologisch zu diagnostischen Fehleinschätzungen führen können. Das Ziel unserer Untersuchung war der Vergleich der diagnostischen Sensitivität und Spezifität der Urinzytologie vor transurethraler Resektion mit der bei der Diagnose von Residualtumoren nach transurethraler Resektion. Patienten und Methoden: Untersucht wurden 417 urinzytologische Präparate von allen 374 Patienten, die in unserer Einrichtung zwischen Juni 1996 und Dezember 1997 einer primären (n = 326) oder sekundären (n = 91) transurethralen Resektion von Urothelkarzinomen der Harnblase unterzogen wurden. Die zytologischen Präparate wurden nach Papanicolaou gefärbt. Sensitivität und Spezifität der zytologischen Diagnostik und des Tumorgradings wurden mit den histologischen Befunden verglichen. Ergebnisse: Die Sensitivität der Urinzytologie in der primären Tumorerkennung lag bei 77,6% und die für die Diagnose von Residualtumoren nach transurethraler Resektion bei 74,5%. Die diagnostische Spezifität lag bei 77% bzw. 84,3%. Die Sensitivität war abhängig vom Differenzierungsgrad der Urothelkarzinome und war bei gut differenzierten Tumoren am niedrigsten. Nach transurethraler Resektion betrug die Sensitivität der zytologischen Diagnose für G1-Residualtumore lediglich 11%, während sie für G1-Primärtumore bei 54% lag. Schlußfolgerungen: Die entzündlichenVeränderungen nach transurethraler Resektion verursachen Veränderungen exfoliierter Urothelzellen, welche die zytologische Diagnose von residualen G1-Tumoren erschweren. Die Diagnose mäßig und schlecht differenzierter residualer Urothelkarzinome nach transurethraler Resektion hat dagegen die gleiche Sensitivität und Spezifität wie die bei primärer Untersuchung, so daß die Urinzytologie auch bei der Diagnose von Residualtumoren ein wertvolles diagnostisches Verfahren darstellt. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Orientadores: Wagner José Fávaro, Patrick Vianna Garcia / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-24T14:25:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Carniato_AmandaPocol_M.pdf: 2911906 bytes, checksum: 77e9b9f70f794e03c6fff7075745bfb0 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Introdução: A alta recorrência do câncer de bexiga não-músculo invasivo (CBNMI) pode estar relacionada aos baixos efeitos das atuais terapias sobre os receptores Toll-like (TLRs) e a angiogênese. Atualmente, a terapia utilizada contra o CBNMI é a imunoterapia com BCG (Bacillus Calmette-Guerin) associada com a ressecção transuretral. Entretanto, a utilização do BCG está associada a efeitos colaterais, desde sintomas irritativos leves até reação sistêmica grave. Nesse contexto, uma nova perspectiva é representada pelo imunomodulador P-MAPA (agregado polimérico anidrídico fosfolinoleato-palmitoleato de amônio e magnésio). Objetivos: Os objetivos deste estudo foram caracterizar os efeitos da ativação dos mediadores das vias de sinalização dos TLRs 2, 4 (MyD88, IKK?, NF-kB, TNF-?, IL-6, TRIF, IRF-3, IFN-?), INOS e p53 na regulação do processo de angiogênese (VEGF e endostatina) e apoptose (BAX) frente ao uso do P-MAPA e BCG no CBNMI. Materiais e Métodos: Para a indução do CBNMI, 30 animais Fischer 344 induzidos quimicamente com uma dose intravesical de 1,5 mg/kg de N-metil-N-nitrosouréia (MNU) a cada 15 dias, totalizando 4 doses. Outros 10 animais Fischer 344 que não receberam MNU foram considerados como Grupo Controle. Duas semanas após a indução, os animais foram divididos em 3 grupos e tratados semanalmente por 6 semanas consecutivas via intravesical: Grupo Controle: 0,3 mL de solução fisiológica 0,9% ; Grupo MNU (Câncer): mesmo tratamento que o grupo Controle; Grupo MNU-BCG: 106 UFC ¿ 40 mg de BCG; Grupo MNU-P-MAPA: 5 mg/Kg de P-MAPA. Após tratamento os animais foram eutanasiados e as bexigas urinárias coletadas e submetidas às análises histopatológicas, imunohistoquímicas e Western Blotting. Resultados: O MNU demonstrou-se efetivo na indução do CBNMI, caracterizando carcinoma com invasão da lâmina própria (pT1), carcinoma papilífero (pTa), carcinoma in situ (pTis) e metaplasia escamosa. O grupo MNU-P-MAPA apresentou recuperação histopatológica em 100% dos animais, não apresentando alterações neoplásicas, enquanto que o grupo MNU-BCG recuperou apenas 60% dos animais. Os níveis proteicos para TLR2 e TLR4, dos intermediários da via de sinalização não-canônica (TRIF, IRF-3, IFN-?), p53 e BAX foram significativamente maiores no grupo MNU-P-MAPA em relação aos demais grupos experimentais. Sendo que para os intermediários da via de sinalização canônica (MyD88, IKK?, NF-kB, TNF-?, IL-6) foram maiores no grupo MNU-BCG. Os níveis proteicos de iNOS estiveram aumentados em ambos os tratamentos MNU-BCG e MNU-P-MAPA. E para VEGF, os níveis foram significativamente aumentados nos grupos MNU e MNU-BCG em relação aos demais grupos experimentais. Em contraste, a endostatina mostrou-se reduzida no grupo MNU e aumentada no grupo MNU-P-MAPA. Conclusão: Assim, pode-se concluir que a imunoterapia com P-MAPA promoveu distinta ativação do sistema imune inato mediada por TLRs 2 e 4 em relação ao BCG, resultando no aumento da via de sinalização para interferons, morte celular imunogênica, além da restauração dos níveis proteicos de p53 induzindo a apoptose e desaceleração do processo de angiogênese. A ativação da via de sinalização para interferons se correlacionou com a significativa melhora do CBNMI e ocorrência de apoptose / Abstract: Introduction: The high recurrence of non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) may be related to the low effect of the current therapies about receptors Toll-like (TLRs) and angiogenesis. Currently, the therapy used against the NMICB is the immunotherapy with BCG (Bacillus Calmette-Guerin) associated with the transurethral resection. However, the use of BCG is associated to side effects, since symptoms irritative mild to severe systemic reaction In this context, a new perspective is represented by the immunomodulatory P-MAPA (polymeric aggregate anidrídico phospholinoleate-palmitoleate ammonium and magnesium). Aims: The aims of this study were characterize the effects of activation of mediators of signaling pathways of TLRs 2, 4 (MyD88, IKK?, TNF-?, IL-6, TRIF, IRF-3, IFN-?, iNOS) and p53 in regulating the process of angiogenesis (VEGF, HIF, Endostatin) and apoptosis (BAX) compared to using P-MAPA and BCG in the NMIBC. Materials and Methods: For NMIBC induction, 30 Fischer 344 animals were chemically induced with intravesical dose of 1.5 mg / kg of N-methyl-N-nitrosourea (MNU) every 15 days, totaling 4 doses. Another 10 Fischer 344 animals that not received MNU were considered as Control Group. Two weeks after induction, the animals were divided into 3 groups and treated intravesically for 6 consecutive weeks: Control Group: 0.3 ml of 0.9% saline; MNU Group (Cancer): same treatment as the Control group; BCG-MNU Group: 106 UFC - 40 mg of BCG; MNU-P-MAPA group: 5 mg/kg P-MAPA. After treatment, the animals were euthanized and the urinary bladders collected and subjected to histopathological, immunohistochemical and Western blotting analyzes. Results: The MNU demonstrated to be effective in inducing NMIBC, presenting undifferentiated tumor, featuring carcinoma with invasion of the lamina propria (pT1), papillary (pTa), carcinoma in situ (PTis) and squamous metaplasia. The MNU-P-MAPA group presented histopathological recovery in 100% of animals showing no neoplasic alterations, while MNU-BCG group recovered only 60% of animals. Protein levels of TLR2 and TLR4, the intermediary of non-canonical signaling pathway (TRIF, IRF-3, IFN-?), p53 and BAX were significantly higher in MNU-P-MAPA group compared to other experimental groups. Whereas the intermediate canonical signaling pathway of TLRs (MyD88, IKK?, TNF-?, IL-6) were higher in MNU-BCG group. Protein levels of iNOS were high in both MNU-BCG and MNU-P-MAPA treatment groups. Protein levels for VEGF and HIF were significantly increased in MNU and MNU-BCG group compared to the other experimental groups. In contrast, endostatin was reduced in MNU group and increased in the MNU-P-MAPA group. Conclusion: Thus, it can be concluded that immunotherapy with P-MAPA promoted distinct activation of the innate immune system mediated by TLRs 2 and 4 compared to BCG, resulting in increased signaling pathway for interferon, immunogenic cell death, in addition to restoration of p53 protein levels that leads to apoptosis and slowing the process of angiogenesis. The activation of the signaling pathway for interferon correlated with significant improvement NMIBC and the occurrence of apoptosis / Mestrado / Biologia Tecidual / Mestra em Biologia Celular e Estrutural

Abstract This study examined the role of tumor suppressor neurofibromin and Protein kinase C (PKC) in urinary bladder cancer, and the effect of PKC inhibitors on cancer cell behaviour. Tumor suppressor protein neurofibromin is a product of the NF1 gene, a mutation of which causes the most common hereditary tumor syndrome, type 1 neurofibromatosis. NF1 gene mutations and changes in expression have been demonstrated in malignancies, unrelated to type 1 neurofibromatosis. The best known function of neurofibromin is its Ras GTPase accelerating function. Thus, it functions as a Ras inactivator. This study demonstrated for the first time that the NF1 gene is expressed in normal and malignant urinary bladder epithelium and in cultured bladder carcinoma cells in mRNA and at the protein level. Furthermore, neurofibromin expression is decreased during bladder carcinogenesis. It can be speculated that this may lead to increased Ras activity in urinary bladder cancer. The PKC family is composed of several different isoenzymes which are responsible for a number of important intracellular events and cellular functions. Many of these are also important in cancer development and progression. The results demonstrate changes in expression of PKC α and βI isoenzymes in urinary bladder carcinoma. Furthermore, the results relate the increased expression of isoenzymes to increased PKC enzyme activity and the high proliferation rate of the cancer cells. In addition, this study utilizes small molecular inhibitors of PKC isoenzymes in order to study the effect of the inhibition of these isoenzymes on cancer cell behaviour in vitro and in vivo. The study mainly focuses on the function of PKC α and βI isoenzymes and on the effects of inhibition of these by using Go6976. The results show that Go6976 inhibits cancer cell growth, migration and invasion in vitro, and tumor growth in a mouse model. The use of Go6976 induces changes in desmosomes and adherens junctions, and in focal adhesions and hemidesmosomes. The results also show that Go6976 functions as a cell cycle checkpoint abrogator and increases the cytotoxicity of two classical chemotherapeutic agents, doxorubicin and paclitaxel. In the future, it may be possible that Go6976 or related drugs could be used in clinical cancer treatments.