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Doctorat en sciences psychologiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’objet de ce travail est de mieux comprendre les modifications cognitives et cérébrales liées à la sclérose en plaques (SEP) et les facteurs pouvant les affecter afin de contribuer à améliorer la prise en charge cognitive des personnes vivant avec une SEP. Nous avons orienté nos travaux selon 2 axes. Le premier visait à optimiser les évaluations cognitives. Nous avons montré une diminution de la qualité de vie (QdV) liée à l’atteinte cognitive et à son retentissement sur le statut professionnel, ainsi que l’intérêt d’utiliser l’Echelle d’Humeur Dépressive version auto-questionnaire que nous avons validée et dont la dimension « perte de contrôle émotionnel » était particulièrement associée à la QdV. Nous avons aussi élaboré des tâches « écologiques » en environnement virtuel et montré leur potentiel à évaluer plusieurs composantes cognitives, voire leurs interactions, suggérant leur intérêt pour évaluer l’impact des troubles cognitifs dans les activités quotidiennes. Le second, pour lequel nous avons présenté les bases théoriques, la méthodologie et les résultats préliminaires, consistait à améliorer la prise en charge cognitive grâce à son évaluation et à la réhabilitation (étude REACTIV, en cours). Nous avons créé des paradigmes en IRMf et un programme de réhabilitation spécifique visant à guider les phénomènes de plasticité cérébrale afin d’optimiser le transfert des acquis dans la vie quotidienne et améliorer la QdV. Lors des résultats préliminaires, nous avons identifié en imagerie multimodale des mesures IRM de deux structures prédictives de la progression de certaines performances cognitives au cours de nos thérapies : le thalamus et le corps calleux. / The purpose of this work is to better understand the cognitive and brain changes associated with multiple sclerosis and the influencing factors to help improve cognitive support for people living with MS. We organized our work according to two axes. The first one was to optimize cognitive assessments. We have shown i) a decrease in quality of life (QoL) linked to cognitive impairment and its impact on the professional status and ii) interest in the use of Depressed Mood Scale self-questionnaire that we validated and whose lack of emotional control dimension was particularly associated with QoL. We also developed ecological tasks in virtual environment and showed their potential to evaluate several cognitive components or their interactions, suggesting an interest in evaluating the functional impact of cognitive impairment in daily activities of PwMS. The second, for which we presented the theoretical basis, methodology and preliminary results, was to improve cognitive care through its assessment and rehabilitation (REACTIV study in progress). We created fMRI paradigms and a specific rehabilitation program to guide brain plasticity phenomena in order to optimize the transfer of training in daily life and improve QoL. Preliminary results in multimodal imaging revealed MRI measures of two structures, the thalamus and the corpus callosum, which would be predictive of progression of certain cognitive performance during our therapies.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / The time course and biological mechanisms by which breast cancer (BC) and/or alterations in estrogen status lead to cognitive and brain changes remain unclear. The studies presented here use neuroimaging, cognitive testing, genetics, and biomarkers to investigate how post-chemotherapy interval (PCI), chemotherapy-induced amenorrhea (CIA), and genetic variation in the estrogen pathway affect the brain. Chapter 1 examines the association of post-chemotherapy interval (PCI) with gray matter density (GMD) and working memory-related brain activation in BC survivors (mean PCI 6.4, range 3-10 years). PCI was positively associated with GMD and activation in the right frontal lobe, and GMD in this region was correlated with global neuropsychological function. In regions where BC survivors showed decreased GMD compared to controls, this was inversely related to oxidative DNA damage and learning and memory scores. This is the first study to show neural effects of PCI and relate DNA damage to brain alterations in BC survivors. Chapter 2 demonstrates prospectively, in an independent cohort, decreased combined magnitudes of brain activation and deactivation from pre-to post-chemotherapy in patients undergoing CIA compared to both postmenopausal BC patients undergoing chemotherapy and healthy controls. CIA’s change in activity magnitude was strongly correlated with change in processing speed, suggesting this activity increase reflects effective cognitive compensation. These results demonstrate that the pattern of change in brain activity from pre- to post-chemotherapy varies according to pre-treatment menopausal status. Chapter 3 presents the effects of variation in ESR1, the gene that codes for estrogen receptor-α, on brain structure in healthy older adults. ESR1 variation was associated with hippocampus and amygdala volumes, particularly in females. Single nucleotide polymorphism (SNP) rs9340799 influenced cortical GMD and thickness differentially by gender. Apolipoprotein E (APOE)-ε4 carrier status modulated the effect of SNP rs2234693 on amygdala volumes in women. This study showed that genetic variation in estrogen relates to brain morphology in ways that differ by sex, brain region and APOE-ε4 carrier status. The three studies presented here explore the interplay of BC, estrogen, and cognition, showing that PCI, CIA, and ESR1 genotype influence brain phenotypes. Cognitive correlates of neuroimaging findings indicate potential clinical significance of these results.

Les cauchemars sont des rêves très dysphoriques, bien remémorés au réveil, dont le contenu est souvent caractérisé par la présence de menace à la survie, la sécurité ou l’intégrité physique. Les cauchemars surviendraient surtout durant le sommeil paradoxal. Bien qu’il s’agisse pour la plupart des gens d’une expérience rare et bénigne, il est de plus en plus apparent que les cauchemars entretiennent des liens avec la psychopathologie. Plusieurs populations psychiatriques ont une fréquence des cauchemars supérieure à la population générale. Au-delà d’être simplement associés à la psychopathologie, les cauchemars peuvent par exemple prédire le développement du trouble de stress post-traumatique, constituer un facteur de risque pour le suicide, ou amplifier des difficultés de régulation émotionnelle. Ainsi, les cauchemars peuvent être pertinents pour la clinique. Malgré cela, leur pathophysiologie demeure un sujet peu exploré. Plus spécifiquement, il existe peu de recherche portant sur leurs corrélats neuronaux. Selon le modèle neurocognitif des cauchemars, les cauchemars constitueraient un échec de la fonction normale des rêves, qui serait d’aider à la régulation émotionnelle en mêlant le contenu de mémoires émotionnellement négatives à celui d’autres mémoires plus neutres, permettant ainsi l’extinction de ces mémoires négatives. La fonction du rêve, et donc la présence de cauchemars, reposerait sur un réseau limbique-préfrontal composé du cortex préfrontal médian et cingulaire antérieur, de l’hippocampe et de l’amygdale. L’objectif de cette thèse est d’étudier les mécanismes cérébraux potentiellement impliqués dans les cauchemars de manière à tester le modèle neurocognitif des cauchemars. Dans une première étude, nous avons utilisé l’analyse spectrale pour comparer l’activité EEG à l’éveil et durant le sommeil entre 18 participants rapportant des cauchemars fréquents et 15 participants contrôles. Les résultats démontrent davantage d’activité 2-5Hz à l’éveil, en sommeil lent et en sommeil paradoxal, principalement aux électrodes centrales et frontales, chez les participants avec cauchemars comparativement aux participants contrôles. Ces résultats étaient plus apparents en sommeil paradoxal. Ces résultats répliquent partiellement une étude antérieure démontrant une activité 3-4Hz plus importante pour des participants avec cauchemars que des contrôles. L’apport original de l’étude réside surtout dans sa démonstration d’altérations de l’activité EEG visibles autant durant l’éveil que durant le sommeil, ce qui constitue un appui à la continuité éveil-sommeil avancée par le modèle neurocognitif des cauchemars. Dans une deuxième étude, nous avons utilisé la tomographie par émission monophotonique pour enregistrer le flux sanguin cérébral régional (une mesure indirecte de l’activité neuronale) de 18 participants avec cauchemars fréquents durant le visionnement d’images émotionnellement négatives ou neutres. Les résultats démontrent que la sévérité des cauchemars est associée négativement au FSCr de régions inclues dans le modèle neurocognitif (cortex cingulaire antérieur et préfrontal médian), mais aussi d’autres régions corticales (frontales, temporales, insula). En résumé, cette thèse apporte un appui partiel au modèle neurocognitif des cauchemars, mais souligne également certaines limites du modèle et propose de nouvelles avenues de recherche pour comprendre les mécanismes neuronaux des cauchemars. Cette thèse souligne aussi des implications cliniques à l’étude des corrélats neuronaux des cauchemars, notamment par rapport à la compréhension des traitements (pharmacologiques ou non-pharmacologiques). / Nightmares are defined as highly dysphoric dreams that are well-remembered upon awakening, frequently involving threats to survival, security or physical integrity. They are thought to happen most frequently during rapid eye movement sleep. For most people, nightmares are a rare occurrence and are mostly benign. However, research shows that nightmares are linked to psychopathology. Many psychiatric populations have an elevated nightmare frequency compared to the general population. In addition to being associated with psychopathology, nightmares can for example predict the development of post-traumatic stress disorder, be a risk factor for suicide, or diminish emotional regulation capabilities. Therefore, nightmares can be relevant to clinical practice. However, research about their pathophysiology is lacking. More specifically, there is a lack of research on the neural correlates of nightmares. According to the neurocognitive model of nightmares, nightmares are a breakdown of the normal function of dreams. Dreams are thought to help emotional regulation by combining emotionally negative memories with more neutral memories, thereby extinguishing these negative memories. The function of dreams, and therefore the occurrence of nightmares, is thought to be supported by a limbic-prefrontal circuit comprising medial prefrontal and anterior cingulate cortices, hippocampus, and amygdala. The aim of this dissertation is to study brain mechanisms involved in nightmares, thereby testing the neurocognitive model of nightmares. In study 1, we used spectral analysis to compare EEG activity in wake and sleep between 18 frequent nightmare recallers and 15 control participants. The results show higher 2-5Hz activity during wake, non-REM and REM sleep, mainly for central and frontal derivations, for frequent nightmare recallers compared to controls. Differences were most apparent for REM sleep. These results partly replicate past work showing heightened 3-4Hz activity in frequent nightmare recallers compared to controls. It improves upon past work by demonstrating cross-state alterations of EEG activity, thereby supporting the cross-state continuity assumption of the neurocognitive model of nightmares. In study 2, we used single photon emission tomography to obtain regional cerebral blood flow (an indirect measure of neuronal activity) from 18 frequent nightmare recallers while they were viewing pictures with a negative or neutral emotional valence. Results demonstrate that the severity of nightmares is negatively associated with brain regions included (medial prefrontal and anterior cingulate cortices) and not included (frontal, temporal and insular regions) in the neurocognitive model of nightmares. In sum, this dissertation offers partial support to the neurocognitive model of nightmares, while also highlighting limits of the model and proposing ideas for future investigations on the neural correlates of nightmares. This dissertation also discusses some clinical implications of the study of the neural correlates of nightmares, most importantly providing a better understanding of nightmare-reducing treatments (pharmacological or non-pharmacological).

Le diagnostic de mort cérébrale est une étape complexe et chronophage lors de l'évaluation des patients en soins intensifs soupçonnés d'être en décès neurologique. Bien que les critères neurologiques cliniques qui déterminent la mort cérébrale soient largement acceptés dans le monde, le diagnostic reste imparfait et l'utilisation de tests auxiliaires tels que la perfusion tomographique cérébrale (CTP) est souvent nécessaire pour le confirmer. L'objectif principal de ce travail était d'explorer la faisabilité de classer la mort cérébrale à partir de scans CTP par le traitement automatique de l’image. Les scans CTP de l'étude prospective canadienne multicentrique de validation du CTP pour le diagnostic de décès neurologique ont été regroupées à partir de 11 sites participants (INDex-CTP, ClinicalTrials.gov, NCT03098511). Des caractéristiques spatiales et temporelles ont été extraites en utilisant une combinaison de deux modules de convolution et utilisées pour prédire la mort neurologique. Les performances du modèle ont également été évaluées sur différentes catégories de blessures cérébrales. Les études de 217 patients ont été utilisées pour entraîner le modèle. Nous rapportons une AUC de 0,79 (IC95 % 0,76-0,82), un score F1 de 0,82 (IC95 % 0,80-0,83), une précision de 0,92 (IC95 % 0,91-0,93), un rappel de 0,76 (CI95 % 0,72-0,79) ainsi qu'une valeur prédictive négative de 0,49 (CI95 % 0,45-0,53). En raison de la petite taille d'échantillon, nous n'avons pas effectué de tests statistiques sur des sous-ensembles de lésions cérébrales, mais avons signalé une valeur prédictive négative du modèle présumé plus élevée sur des blessures cérébrales anoxiques avec 0,82 (CI95 % 0,77-0,87). Ce modèle montre des preuves préliminaires soutenant la faisabilité de développer un réseau neuronal profond pour classer les patients comateux comme étant neurologiquement décédés ou non. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour valider et améliorer le modèle en utilisant des ensembles de données plus vastes et diversifiés. / The diagnostic of brain death is a complex and chronophage step when evaluating patients in critical care suspected of being neurologically deceased. Although the clinical neurological criteria that determine brain death are mostly accepted worldwide, the diagnosis remains imperfect and often the use of ancillary tests such as brain computed tomography perfusion (CTP) are required to confirm it. The main objective of this work was to explore the feasibility of classifying brain death from CTP scans using deep learning. CTP studies from a multicenter prospective diagnostic cohort study with the primary objective of evaluating the diagnostic accuracy of neurological death using CTP were pooled from 11 participating sites (INDex-CTP, ClinicalTrials.gov, NCT03098511). Spatial and temporal features were extracted using a combination of two convolution modules and used to predict neurological death. The performance of the model was also evaluated on subsets of cerebral injuries. 217 patients' studies were used to train the model. We report an AUC of 0.79 (IC95% 0.76-0.82), a F1 score of 0.82 (IC95% 0.80-0.83), a precision of 0.92 (IC95% 0.91-0.93), a recall of 0.76 (CI95% 0.72-0.79) as well as a negative predictive value of 0.49 (CI95% 0.45-0.53). Due to a lack of sample size, we did not perform statistical tests on subsets of cerebral injury, but report suspected higher model negative predictive value on anoxic cerebral injury with 0.82 (CI95% 0.77-0.87). This model shows preliminary evidence supporting the feasibility of developing a deep neural network to classify comatose patients as neurologically deceased or not. Additional research is needed to validate and refine the model by employing larger and more diverse datasets.

Ce mémoire est séparé en deux volets, tous deux axés sur la spectroscopie proche infra-rouge (NIRS) pour la quantification des paramètres hémodynamiques. La NIRS est principalement basée sur la mesure des coefficients d'absorption (μa) et de dispersion (μs’) des tissus afin de retrouver les concentrations d'oxy- et de déoxyhémoglobine dans le sang. L'imagerie à l'aide de la NIRS est basée sur le parcours des photons à travers le tissu biologique à différentes longueurs d'onde du spectre proche infra-rouge. Le premier appareil de NIRS dont il sera question est un appareil de spectroscopie résolue dans le temps. Ce type de système retrouve des concentrations absolues d'hémoglobine à l'aide d'un bandeau placé sur la peau d’un sujet, dans ce cas-ci sur le front. Le modèle d’analyse des données permet la séparation des contributions extra-cérébrales et cérébrales aux données. Cette méthode fournit des données plus exactes sur la saturation en oxygène du cerveau, par rapport à un modèle homogène où le signal est contaminé par les couches superficielles. Une étude sur les changements hémodynamiques cérébraux de jeunes adultes pendant une activité physique a été réalisée, et l’article en détaillant les résultats est transcrit au chapitre 2. Le chapitre 3 comprend un retour sur cette étude et aborde les possibilités de travaux futurs. La seconde partie de mes travaux s’est déroulée sous forme de stage en entreprise durant l’été 2016. Sous la supervision de Dennis Hueber, Ph. D., et Beniamino Barbieri, Ph. D., j’ai effectué des recherches portant sur un appareil de NIRS manufacturé par la compagnie ISS Inc. et dont un prototype se trouve actuellement dans le laboratoire de mon superviseur Mathieu Dehaes, Ph. D. Cet appareil combine deux modalités d’imagerie optique, soit la NIRS dans le domaine des fréquences et la spectroscopie de corrélation diffuse. Le chapitre 4 détaille les tâches que j’ai réalisées durant ce temps, de même que les résultats des analyses que j’ai effectuées. / This master’s thesis is separated in two phases, both focused on near infrared spectroscopy for the quantification of hemodynamic parameters. NIRS is based on the measure of absorption (μa) and scattering (μs’) coefficients of tissues in order to recover the oxy- and deoxyhemoglobin concentrations in the blood. Its results are based on the photon propagation in tissue at different near-infrared wavelengths. The first NIRS system used during my studies is a time-resolved spectroscopy system. This device allowed us to retrieve absolute hemoglobin concentrations using a headband placed over the subject’s skin and centered on their forehead. The data analysis model which we used allowed us to separate extra-cerebral and cerebral contributions of the signal. This method yielded quantitative absolute measures of cerebral oxygen saturation as opposed to the traditional homogenous model where the signal is contaminated by superficial layers. A study on cerebral hemodynamic changes in young adults during exercise was conducted, and the published article detailing its results is transcribed in Chapter 2. Chapter 3 includes a review of this study and discusses potential future works. The second part of my research consisted in an industrial internship during the summer of 2016. Under the supervision of Dennis Hueber, Ph. D., and Beniamino Barbieri, Ph. D., I have worked on a NIRS device manufactured by ISS Inc., a prototype of which is currently in the laboratory of my supervisor Mathieu Dehaes, Ph. D. This device combines two NIRS modalities: frequency-domain NIRS and diffuse correlation spectroscopy. Chapter 4 details the work I have performed at ISS and the results of my research and analysis.

La profondeur possible d’imagerie en laser-scanning microscopie est limitée non seulement par la distance de travail des lentilles de objectifs mais également par la dégradation de l’image causée par une atténuation et une diffraction de la lumière passant à travers l’échantillon. Afin d’étendre cette limite, il est possible, soit de retourner le spécimen pour enregistrer les images depuis chaque côté, or couper progressivement la partie supérieure de l’échantillon au fur et à mesure de l‘acquisition. Les différentes images prises de l’une de ces manières doivent ensuite être combinées pour générer un volume unique. Cependant, des mouvements de l’échantillon durant les procédures d’acquisition engendrent un décalage non seulement sur en translation selon les axes x, y et z mais également en rotation autour de ces même axes, rendant la fusion entres ces multiples images difficile. Nous avons développé une nouvelle approche appelée 2D-SIFT-in-3D-Space utilisant les SIFT (scale Invariant Feature Transform) pour atteindre un recalage robuste en trois dimensions de deux images. Notre méthode recale les images en corrigeant séparément les translations et rotations sur les trois axes grâce à l’extraction et l’association de caractéristiques stables de leurs coupes transversales bidimensionnelles. Pour évaluer la qualité du recalage, nous avons également développé un simulateur d’images de laser-scanning microscopie qui génère une paire d’images 3D virtuelle dans laquelle le niveau de bruit et les angles de rotations entre les angles de rotation sont contrôlés avec des paramètres connus. Pour une concaténation précise et naturelle de deux images, nous avons également développé un module permettant une compensation progressive de la luminosité et du contraste en fonction de la distance à la surface de l’échantillon. Ces outils ont été utilisés avec succès pour l’obtention d’images tridimensionnelles de haute résolution du cerveau de la mouche Drosophila melanogaster, particulièrement des neurones dopaminergiques, octopaminergiques et de leurs synapses. Ces neurones monoamines sont particulièrement important pour le fonctionnement du cerveau et une étude de leur réseau et connectivité est nécessaire pour comprendre leurs interactions. Si une évolution de leur connectivité au cours du temps n’a pas pu être démontrée via l’analyse de la répartition des sites synaptiques, l’étude suggère cependant que l’inactivation de l’un de ces types de neurones entraine des changements drastiques dans le réseau neuronal. / Although laser scanning microscopy is a powerful tool for obtaining thin optical sections, the possible depth of imaging is limited by the working distance of the microscope objective but also by the image degradation caused by the attenuation of both excitation laser beam and the light emitted from the fluorescence-labeled objects. Several workaround techniques have been employed to overcome this problem, such as recording the images from both sides of the sample, or by progressively cutting off the sample surface. The different views must then be combined in a unique volume. However, a straightforward concatenation is often not possible, because the small rotations that occur during the acquisition procedure, not only in translation along x, y and z axes but also in rotation around those axis, making the fusion uneasy. To address this problem we implemented a new algorithm called 2D-SIFT-in-3D-Space using SIFT (scale Invariant Feature Transform) to achieve a robust registration of big image stacks. Our method register the images fixing separately rotations and translations around the three axes using the extraction and matching of stable features in 2D cross-sections. In order to evaluate the registration quality, we created a simulator that generates artificial images that mimic laser scanning image stacks to make a mock pair of image stacks one of which is made from the same stack with the other but is rotated arbitrarily with known angles and filtered with a known noise. For a precise and natural-looking concatenation of the two images, we also developed a module progressively correcting the sample brightness and contrast depending on the sample surface. Those tools we successfully used to generate tridimensional high resolution images of the fly Drosophila melanogaster brain, in particular, its octopaminergic and dopaminergic neurons and their synapses. Those monoamine neurons appear to be determinant in the correct operating of the central nervous system and a precise and systematic analysis of their evolution and interaction is necessary to understand its mechanisms. If an evolution over time could not be highlighted through the pre-synaptic sites analysis, our study suggests however that the inactivation of one of these neuron types triggers drastic changes in the neural network.

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This thesis is divided into three main parts. In the first, we discuss that, although permutation tests can provide exact control of false positives under the reasonable assumption of exchangeability, there are common examples in which global exchangeability does not hold, such as in experiments with repeated measurements or tests in which subjects are related to each other. To allow permutation inference in such cases, we propose an extension of the well known concept of exchangeability blocks, allowing these to be nested in a hierarchical, multi-level definition. This definition allows permutations that retain the original joint distribution unaltered, thus preserving exchangeability. The null hypothesis is tested using only a subset of all otherwise possible permutations. We do not need to explicitly model the degree of dependence between observations; rather the use of such permutation scheme leaves any dependence intact. The strategy is compatible with heteroscedasticity and can be used with permutations, sign flippings, or both combined. In the second part, we exploit properties of test statistics to obtain accelerations irrespective of generic software or hardware improvements. We compare six different approaches using synthetic and real data, assessing the methods in terms of their error rates, power, agreement with a reference result, and the risk of taking a different decision regarding the rejection of the null hypotheses (known as the resampling risk). In the third part, we investigate and compare the different methods for assessment of cortical volume and area from magnetic resonance images using surface-based methods. Using data from young adults born with very low birth weight and coetaneous controls, we show that instead of volume, the permutation-based non-parametric combination (NPC) of thickness and area is a more sensitive option for studying joint effects on these two quantities, giving equal weight to variation in both, and allowing a better characterisation of biological processes that can affect brain morphology.