Le cancer est une maladie évolutive qui se développe par l'intermédiaire de l'acquisition progressive par une même cellule d'un ensemble de mutations qui dissocient les liens moléculaires qui relient normalement la prolifération cellulaire aux mécanismes suppresseurs de tumeur, comme la differentiation, la sénescence et l'apoptose. De fait, l'émergence de la plupart des cancers humains résulte de la coopération entre des mutations qui élèvent ou dérégulent l'expression de l'oncoprotéine c-Myc et d'autres qui inactivent l'apoptose. Parallèlement, il a été proposé que le maintien du phénotype tumoral dépende du développement de mutations secondaires qui pallient les déséquilibres cellulaires associés au processus de transformation néoplasique. À cet effet, la surexpression constitutive du chaperon moléculaire Hsp90 représente l'une des mutations adaptatives les plus communément rencontrées dans le cancer. La fonction de Hsp90 semble collaborer à la transformation néoplasique en permettant la maturation d'un ensemble restreint de protéines à l'origine du développement des traits phénotypiques propres à la cellule tumorale, en prévenant la formation d'agrégats protéiques toxiques et en facilitant le transport intracellulaire et la sécrétion des protéines. Par conséquent, la réponse cellulaire au stress médiée par Hsp90 apparaît entraver directement le programme d'apoptose enclenché par une expression dérégulée de c-Myc. Toutefois, au moment de débuter mes études doctorales, aucun lien moléculaire entre ces deux mécanismes aux fonctions opposées n'avait encore été déterminé. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent que le programme d'apoptose mis en place par une expression dérégulée de c-Myc requiert l'inactivation de Hsp90. La surexpression de c-Myc inhibe la fonction de Hsp90 par l'intermédiaire de l'induction du clivage du cofacteur p23 par les caspases. L'inactivation de Hsp90 accélère et accroît sélectivement l'apoptose des cellules transformées en provoquant la dégradation de multiples oncoprotéines tributaires de la fonction de Hsp90. À l'inverse, une inhibition du clivage de p23 contrecarre l'apoptose et contribue à la transformation des cellules qui surexpriment c-Myc en I facilitant la maturation et l'activation des substrats de Hsp90. Nous en concluons que le clivage de p23 lors de l'apoptose constitue un mécanisme inhibiteur de la transformation néoplasique déterminant puisqu'il fait obstacle à la réponse cellulaire au stress médiée par Hsp90. Nos observations mettent en évidence le rôle central de Hsp90 dans l'initiation tumorale et suggèrent que l'inhibition de p23 puisse représenter une approche viable dans le traitement des cancers caractérisés par une expression élevée ou dérégulée de c-Myc. En outre, nous démontrons qu'une expression dérégulée de c-Myc stabilise la sous-unité inductible a du facteur de transcription HIF-1 à la suite du retrait des facteurs trophiques en inactivant les enzymes prolyl-4-hydroxylase 2. L'activité transcriptionnelle du facteur de transcription HIF-1 facilite l'adaptation des cellules tumorales à leur milieu par la mise en place de mécanismes comme la glycolyse, l'érythropoïèse et l'angiogenèse. Ainsi, nous avons observé que l'accumulation de HIF-1 a corrèle avec une substitution de l'isoforme COX4-1 pour l'isoforme COX4-2 de l'enzyme mitochondriale cytochrome-oxydase, une adaptation qui accroît la synthèse d'ATP par la chaîne respiratoire. De plus, nous avons remarqué la conversion concomitante de la protéine LC3-I en son dérivé clivé LC3-II, suggérant que HIF-1α contribue à induire l'autophagie. Dans l'ensemble, nos résultats indiquent que la stabilisation de HIF-1α en réponse à une expression dérégulée de c-Myc promeut la survie des cellules transformées à la suite du retrait des facteurs trophiques.

La différenciation épidermique est un processus complexe qui requiert une régulation fine, chronologique et précise. La régulation de ce processus de différenciation dépend d'un grand nombre de voies de signalisation et d'activateurs qui doivent intervenir à des moments précis. Les différents processus et acteurs moléculaires qui sont impliqués dans la différenciation des kératinocytes sont encore mal connus. Étant donné la complexité de ce programme de différenciation, la mise en lumière de ces processus moléculaires revêt un grand défi. La DLK est un élément régulateur potentiel du processus de cornification des kératinocytes puisqu'elle n'est exprimée que dans les cellules les plus différenciées de l'épiderme. L'expression de DLK dans des kératinocytes humains normaux peu différenciés à l'aide d'un système adénoviral de transfert de gènes a révélé un rôle clé de DLK dans la différenciation épidermique. Cette expression de DLK engendre en effet divers processus primordiaux à la phase tardive de la différenciation des kératinocytes comme l'expression de la filaggrine, l'activation de la transglutaminase, l'accumulation de la protéine p21 cipl/WAFl et la dégradation de l'ADN. La différenciation épidermique s'accompagne également de l'expression de protéines de la famille des Hsp, entre autres la Hsp 27. L'expression de DLK dans des kératinocytes normaux humains entraîne la colocalisation de Hsp 27 avec l'enveloppe cornée ainsi que son insolubilisation, un phénomène observé dans la phase tardive de la différenciation épidermique. Finalement, le calcium est un important régulateur de la différenciation des kératinocytes. L'augmentation du niveau de calcium intracellulaire engendre une augmentation de l'activité de DLK et une re-localisation aux membranes tel qu'observé dans la couche granuleuse de l'épiderme. La localisation membranaire de DLK est aussi un reflet de son rôle important dans la cornification des kératinocytes. Ces travaux montrent donc le rôle important de DLK dans la différenciation épidermique. Ainsi, ils ont permis d'identifier un nouveau régulateur de ce programme de différenciation terminale.

Depuis le tout début, la mission fait partie de la nature même de l'Église. Dès l'origine, nous pouvions lire dans les Actes des apôtres, la présence de laïques missionnaires qui collaboraient avec les apôtres de diverses manières. Cette thèse de doctorat pratique nous propulse dans l'univers des personnes laïques qui sont parties vivre une expérience d'engagement personnel dans un pays autre que le leur. Cette recherche part en tout premier lieu d'expériences personnelles et de questionnements personnels à la suite de plusieurs retours de mission. Partir, c'est le premier choc de culture et cela demande parfois une période d'adaptation difficile dans un autre pays. Les personnes qui partent avec une communauté religieuse, un institut religieux, une société et même une organisation ou un Regroupement de missionnaires laïques reçoivent normalement une formation au départ. Elles sont également appuyées lors de leur séjour à l'étranger, mais qu'en est-il de leur retour? Comment se vit le retour pour des personnes laïques qui ne font pas partie d'une communauté, d'un institut, etc. ? Cette recherche se veut un regard sur cette réalité et une réflexion sur cette situation de retour pour eux. Nous découvrirons que le retour est une période de choc, de crise, de deuil pour plusieurs d'entre elles. Une étape pas facile, mais un moment de vie qui peut être constructif et déterminant dans la poursuite de leur engagement personnel. Nous verrons, dans les récits de vie de nos interviewés, que le retour est une période importante si des conditions sont présentes pour le faciliter. Une réflexion théologique a été faite à partir de leurs récits, en corrélation avec l'expérience des apôtres relatée dans les Actes. Nous constaterons que le retour des missionnaires, à l'origine, avait plus d'importance qu'aujourd'hui. L'Église, dans sa structure diocésaine, se soucie peu de ces laïques marginaux qui partent avec les communautés religieuses ou les instituts, car, en somme, d'autres s'occupent d'eux. La réflexion nous amène à un constat : l'Église, comme structure actuelle, ne considère plus ou peu la mission comme le centre d'une pastorale d'ensemble. L'échange même des ressources entre les Églises soeurs n'a pas été encore un élément vivifiant pour l'universalité de l'Église. Une chose est certaine : la mission continue d'interpeller les laïques1 et, maintenant, à nous de leur permettre non pas seulement de bien préparer leur départ, mais aussi de les aider à bien planifier leur retour.

La dysfonction des mécanismes de régulation vasculaire, observée dans les états de choc septique (CS), hémorragique (CH) et la cirrhose (C), remet en question l’efficacité des substances vasoactives utilisées. L’objectif de ce travail est l’évaluation hémodynamique, systémique et splanchnique de l’administration d’hydrogène sulfuré [H2S], de terlipressine [TP] et de noradrénaline [NE] au cours des complications des CS, CH et C. Suite à une ischémie/reperfusion (I/R) chez le rat, le sepsis n’a pas d’impact particulier sur le rein, lors de la phase précoce, alors que le débit rénal varie en réponse aux variations de pression artérielle, incluant le phénomène d’autorégulation. Le CS est associé très précocement à une augmentation du flux sanguin dans les capillaires péritubulaires et à une dysfonction rénale limitée par la perfusion de NE. Au cours d’un CH retransfusé et réanimé par un remplissage vasculaire, l’inhibition endogène de H2S aggrave la dysfonction rénale suite à une diminution des vitesses microcirculatoires péritubulaires et favorise un syndrome de fuite capillaire. A l’inverse, l’administration exogène de H2S pourrait provoquer un rétrocontrôle négatif sur l’activité de l’enzyme principale de production de H2S endogène, la CSE. Lors d’une hypertension portale par C chez le rat, la NE augmente la pression porte à faibles doses et augmente la contraction maximale des veines portes in vitro par rapport à la vasopressine, ce qui augmente le risque hémorragique. Au contraire, la TP diminue le débit mésentérique et la pression porte, ce qui favorise la réponse hémodynamique de réduction du risque d’hémorragie digestive. / The impairment of vascular regulatory mechanisms observed in cirrhosis and shock situations, reduces the effectiveness of vasoactive substances used in treatments. The aim of this study is the hemodynamic, systemic and splanchnic assessments of vasoactive molecules proposed for the treatment of septic shock, hemorrhagic shock and cirrhosis complications (hydrogen sulfide [H2S], terlipressin [TP] and norepinephrine [NE]). In a model of ischemia/reperfusion (I/R), sepsis has no particular impact on the kidney since renal blood flow varies in response to mean arterial blood pressure variations, including an auto-regulation phenomenon. Sepsis is very rapidly associated with hypervelocity of blood flow in peritubular capillaries and renal dysfunction, both of wich are reserved by NE infusion. In hemorrhagic shock model controlled and resuscitated by Gelofusin® perfusion, we demonstrated that inhibition of endogenous H2S worsening renal dysfunction due to decreased renal peritubular microcirculatory velocities and promotes capillary leak syndrome. While the exogenous administration of H2S, could cause a negative feedback on the activity of the principal enzyme of endogenous H2S production, the CSE. During portal hypertension by cirrhosis in rats, NE increases the portal venous pressure, at low doses, and is more efficient than vasopressin on the portal veins of cirrhotic rats in vitro. However TP significantly reduces the mesenteric artery blood flow and the portal vein pressure. Taken together, TP could reduce the variceal bleeding risk associated with cirrhosis in comparison to NE.

Une interaction entre une onde de choc oblique et une couche limite turbulente sur plaque plane, à un nombre de Mach de 2.3 a été étudiée expérimentalement.<br />Ces interactions, pour des ondes de choc assez fortes, engendrent le décollement et le recollement de la couche limite, et sont le siège d'instationnarités basses fréquences dont les origines sont mal connues. Ces instationnarités ont été caractérisées expérimentalement en partie dans des travaux précédents, et des similarités entre l'interaction étudiée ici et d'autres configurations d'interactions ainsi qu'avec les décollements de couche limite subsonique ont été mis en évidence, suggérant que les mécanismes responsables des instationnarités sont de même nature.<br />Pour ces travaux, la Vélocimétrie par Imagerie de Particules (PIV) a été utilisée afin de décrire spatialement l'organisation longitudinale et transversale de cette interaction. L'exploitation des mesures a mis en évidence un lien statistique fort entre les mouvements basses fréquences du choc réfléchi et les contractions/dilatations successives du bulbe décollé. L'interprétation proposée est que les grands mouvements du choc sont liés aux pulsations basses fréquences du décollement, associées à sa réalimentation intermittente en air frais.<br />Un modèle aérodynamique en a été déduit et permet de préciser les principaux paramètres contrôlant l'échelle de temps du phénomène. En particulier, il permet de déterminer la fréquence des battements du choc. Ce modèle a été appliqué aux interactions sur plaques planes ainsi que pour d'autres configurations expérimentales, pour un éventail de nombres de Mach allant de M=0 à 5, et montre un bon accord avec les mesures.

Cette thèse s'inscrit dans le cadre des recherches menées sur l'équation d'état de matériaux fortement comprimés. En particulier cette étude se focalise sur le cas du fer comprimé par choc laser. Le but est alors de se rapprocher des conditions du noyau terrestre, constitué d'une graine solide entourée de fer liquide. La compréhension des phénomènes décrivant la thermodynamique du noyau et le processus de géodynamo requiert la connaissance du lieu de la courbe de fusion du fer à l'interface solide-liquide du noyau à 3,3 Mbar. Plusieurs expériences ont été menées dans ce but. Dans un premier temps, une mesure absolue de l'Hugoniot du fer a été effectuée. Vient ensuite une étude des états en détente partielle du fer dans un matériau fenêtre, le fluorure de lithium (LiF). Cette configuration permet un accès direct aux propriétés optiques du fer comprimé (réflectivité et émission propre). La mesure de la vitesse d'interface, largement dépendante des propriétés optiques du LiF comprimé, sert de jauge de pression. A l'aide d'un diagnostic de réflectivité à deux longueurs d'onde, la conductivité électrique continue du fer comprimé a été estimée et se trouve être en bon accord avec les résultats annoncés par la littérature géophysique. Le diagnostic d'émission propre a quant à lui permis d'effectuer une mesure de la température du fer en détente partielle, mettant en évidence le changement d'état solide-liquide à des pressions de l'ordre du Mbar.

Ce travail en mécanique concerne la turbulence compressible anisotrope en interaction avec une onde de choc pour les modèles aux tensions de Reynolds (ou modèles RSM). D'après la physique, la moyenne de Favre, liée à la nature compressible de l'écoulement, impose la prise en compte du flux de masse turbulent, terme souvent négligé en pratique. Nos principaux résultats établissent qu'une onde de choc peut devenir violemment instable lors d'une interaction avec la turbulence, dès que ce terme est négligé ou mal modélisé. Pour autoriser la stabilité structurelle puis multidimensionnelle du choc, nous montrons qu'il est nécessaire de définir une échelle de temps associée dont l'amplitude doit être suffisamment grande et les variations d'amplitude correctement définies. La définition du flux de masse turbulent repose sur la modélisation de Ristorcelli, actuellement la seule à être réalisable, objective et à caractérisation entropique. Ces propriétés nous permettent d'utiliser le concept récent de relations cinétiques pour la définition des solutions chocs dans le cadre non conservatif. En particulier, nous montrons comment généraliser, grâce à ce concept, les conditions de Majda et de Lopatinski pour l'étude de la stabilité monodimensionnelle et multidimensionnelle des solutions chocs dans le cadre non conservatif.

Les travaux présentés dans ce mémoire de thèse s’inscrivent dans le cadre des études liées aux dégâts sur les structures et les blessures subies par les personnes à la suite d’explosions de charges explosives en milieu confiné et semi-confiné. Afin de mener cette étude, des expériences sont réalisées à petite échelle en laboratoire et sont complétées par des simulations numériques. Les ondes de choc sont obtenues grâce à la détonation d’une charge explosive gazeuse composée de propane-oxygène en proportion stoechiométrique. L’étude consiste donc à réaliser des expériences à petite échelle en laboratoire afin d’apprécier les champs de pression obtenus à la suite de la détonation d’une charge explosive au sein de deux configurations différentes. La première représente un atelier pyrotechnique et la seconde met en jeu un entrepôt de stockage de bouteilles de gaz. Les résultats expérimentaux sont ensuite confrontés à des résultats obtenus par simulations numériques réalisées grâce au logiciel AUTODYN. En complément de ces deux configuration principales, une étude est menée sur l’identification des pics de surpressions réfléchis grâce à une approche expérimentale appelée paroi par paroi. Une étude est également menée sur la détermination d’une équivalence massique entre le TNT et le mélange gazeux utilisé pour les expériences. / The goal of this study is to investigate shock waves propagation, in a geometrically complex confined and semi-confined environment, consecutive to the detonation of a spherical explosive charge. In this objective, small scale experiments are conducted in laboratory and are completed with numerical analysis. Shock waves are generated thanks to spherical detonation of a gas mixture composed of propane-oxygen in stoechiometric proportion. Two main configurations are studied: the first represents a pyrotechnic workshop and the second is a warehouse containing gas cylinder. Experimental and numerical results are then compared. Complementary studies are realised to describe blast wave propagation inside a semi-confined volume thanks to a new experimental approach named wall by wall. Finally, in order to simulate TNT charges detonation by computational means, an important study is conducted to determine a mass equivalent between TNT and gas mixture.

Bien que constitué anatomiquement et physiologiquement pour la course d’endurance, l’Homme est considérablement exposés à diverses blessures musculo-squelettiques liées à la répétition de contraintes mécaniques. Le coureur de trail running par exemple est soumis à de nombreux impacts ainsi qu’à une fatigue et des dommages musculaires sévères. Ces chocs répétitifs et dommages musculaires réduiraient la tolérance du coureur face aux contraintes mécaniques le poussant ainsi à altérer sa cinématique de course. Par conséquent, minimiser les dommages musculo-squelettiques serait déterminant pour la performance en trail running. Des évidences montrent que la pose de pied altère la localisation et l’intensité des contraintes appliquées au système musculo-squelettique. L’objectif de ce travail de thèse a été d’étudier l’influence du pattern de pose de pied sur l’impact et la fatigue neuromusculaire en trail running. Les phases de descente ont été tout particulièrement étudiées du fait qu’elles sont les plus traumatisantes. En effet, ce travail de thèse a mis en évidence qu’en situation de trail running, l’intensité de l’impact augmente lorsque la pente diminue, et que la fatigue neuromusculaire périphérique est aussi sévère à la suite d’une descente isolée qu’après un ultra-trail de plusieurs heures. En étudiant l’influence de la pose de pied adoptée au cours d’une descente en situation de trail running, il a été observé qu’attaquer le sol par l’avant du pied augmentait la fatigue neuromusculaire aux extenseurs du genou. Cependant, une importante variabilité dans les patterns de pose de pied adoptés au cours de la descente a été associée à une baisse de la fatigue neuromusculaire aux extenseurs du genou et fléchisseurs plantaires. L’influence de la pose de pied sur l’intensité du choc et le contenu vibratoire le long des axes axial et transversal a également été démontrée : adopter une attaque talon diminue la sévérité du choc axial mais réduit l’intensité du choc transversal. La principale conclusion est qu’aucun pattern de course ne saurait être universellement recommandé du fait que « changer de pose de pied » est synonyme de « changer la localisation et la magnitude des contraintes appliquées au système musculo-squelettique ». En ce sens, alterner entre différents patterns de course serait une stratégie efficiente en trail running / Although Humans are “born” anatomically and physiologically adapted to long distances run, they are substantially exposed to various musculoskeletal overuse injuries. Trail runners sustain a high number of foot-to-ground contacts and develop severe muscle fatigue and damages. Repetitive shocks and muscle damages would reduce the runners’ tolerance to mechanical strains leading to changes in running kinematics. Minimizing musculoskeletal damages is therefore considered paramount for performance in trail running. Numerous studies highlighted that the foot strike pattern alters the localization and magnitude of the mechanical strains applied on the musculoskeletal system. The main purpose of this thesis was to study the influence of the foot strike pattern on impact and neuromuscular fatigue in trail running. Downhill sections were mainly investigated since they are the most mechanically stressful. Indeed, it was observed from this thesis’ work that, in real trail running practice, the impact intensity increases as the slope decreases, and that the neuromuscular fatigue induced by a single downhill run is as severe as the one induced by an ultratrail race that lasts several hours. Investigating the effect of the foot strike pattern adopted during a downhill trail run on fatigue, it was observed that forefoot striking increases the neuromuscular fatigue at knee extensors. However, a high variability in foot strike patterns adopted was associated to a lower neuromuscular fatigue at both knee extensors and plantar flexors. The effect of the foot strike pattern on axial and transversal shock and vibration content was also demonstrated: heel striking was correlated to a lower impact severity along the axial axis of the skeleton but a greater one along its transversal axis. The main conclusion of this thesis is that no single foot strike pattern should be universally advised due to “changing of foot strike” means “changing the localization and magnitude of the mechanical stress applied on the musculoskeletal system”. Switching between different running patterns might be an efficient strategy in trail running

L'irradiation d'un matériau métallique par une impulsion laser de forte puissance provoque la sublimation d'une fine couche de matière, transformée en plasma, dont la détente induit une onde de choc à l'intérieur de ce matériau. Dans certaines conditions, ce chargement peut conduire à la production de fragments, solides ou liquides, qui sont éjectés à des vitesses élevées, et sont alors susceptibles d'endommager l'environnement proche, notamment les équipements optiques (lentilles, miroirs, hublots, etc.). Avec l'avènement des installations laser de haute énergie destinées à réaliser la fusion thermonucléaire par confinemenet inertiel, comme le Laser MégaJoule en France ou le National Ignition Facility aux Etats-Unis, l'éjection des débris issus d'une cible métallique soumise à une irradiation laser intense est devenue un problème crucial. Ainsi, il est essentiel pour ces deux projets de comprendre les processus de fragmentation induits par choc laser, de caractériser les fragments produits et leurs propriétés balistiques, et de développer des modèles prédictifs afin de pouvoir prévoir les protections adéquates, de dimensionner les expériences, et préserver les installations laser. Les principaux processus de fragmentation qui peuvent survenir dans une cible soumise à un choc laser et générer des fragments à hautes vitesses sont : (i) l'éjection de jets micrométriques, ou microjetting, qui se produit lorsqu'une onde de compression intense débouche sur une surface libre rugueuse, (ii) l'écaillage, qui est dû à une traction dynamique induite par l'interaction entre des ondes de détente au sein de la cible, et (iii) la rupture par perforation, qui résulte d'un effet de poinçon dynamique dans une cible de faible épaisseur. Des campagnes expérimentales ont été menées sur les grandes installations laser du Centre d'Études Scientifiques et Techniques d'Aquitaine (CEA/CESTA) et du Laboratoire pour l'Utilisation des Lasers Intenses (LULI / École Polytechnique) pour caractériser ces processus et évaluer les influences des principaux paramètres expérimentaux. Ces expériences ont principalement porté sur deux matériaux : l'aluminium et l'or. Plusieurs diagnostics complémentaires ont été développés et utilisés au cours de ces campagnes : visualisation transverse ultra-rapide, mesures de vitesses résolues en temps par interférométrie, récupération des éjectas dans des collecteurs de faible densité, analyse de ces éjectas par micro-tomographie. Les résultats expérimentaux ont été comparés avec les prédictions numériques du code hydrodynamique bi-dimensionnel CHIC, qui prend en compte l'interaction laser-matière et la propagation des ondes de pression. Un modèle numérique de fragmentation a été implémenté dans ce code au cours de cette thèse. La capacité de cet outil à simuler la fragmentation dynamique des cibles sous choc laser a pu être testée.