Why is it that only some people who use drugs actually become addicted? In fact, addiction depends on a complicated process involving a confluence of risk factors related to biology, cognition, behaviour, and personality. Notably, all addictive drugs act on a neural system for reinforcement learning called the midbrain dopamine system, which projects to and regulates the brain's system for cognitive control, called frontal cortex and basal ganglia. Further, the development and expression of the dopamine system is determined in part by genetic factors that vary across individuals such that dopamine related genes are partly responsible for addiction-proneness. Taken together, these observations suggest that the cognitive and behavioral impairments associated with substance abuse result from the impact of disrupted dopamine signals on frontal brain areas involved in cognitive control: By acting on the abnormal reinforcement learning system of the genetically vulnerable, addictive drugs hijack the control system to reinforce maladaptive drug-taking behaviors. The goal of this research was to investigate this hypothesis by conducting a series of experiments that assayed the integrity of the dopamine system and its neural targets involved in cognitive control and decision making in young adults using a combination of electrophysiological, behavioral, and genetic assays together with surveys of substance use and personality. First, this research demonstrated that substance dependent individuals produce an abnormal Reward-positivity, an electrophysiological measure of a cortical mechanism for dopamine-dependent reward processing and cognitive control, and behaved abnormally on a decision making task that is diagnostic of dopamine dysfunction. Second, several dopamine-related neural pathways underlying individual differences in substance dependence were identified and modeled, providing a theoretical framework for bridging the gap between genes and behavior in drug addiction. Third, the neural mechanisms that underlie individual differences in decision making function and dysfunction were identified, revealing possible risk factors in the decision making system. In sum, these results illustrate how future interventions might be individually tailored for specific genetic, cognitive and personality profiles. / Graduate

Diss. (sammanfattning) Umeå : Umeå universitet, 2010.

Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is a disorder affecting cognitive control. These functions are important to achieve goals when different actions need to be executed in close succession. This type of multi-component behavior, which often further requires the processing of information from different modalities, is important for everyday activities. Yet, possible changes in neurophysiological mechanisms have not been investigated in adolescent ADHD. We examined N = 31 adolescent ADHD patients and N = 35 healthy controls (HC) in two Stop-Change experiments using either uni-modal or bi-modal stimuli to trigger stop and change processes. These stimuli were either presented together (SCD0) or in close succession of 300 milliseconds (SCD300). Using event-related potentials (ERP), EEG data decomposition and source localization we analyzed neural processes and functional neuroanatomical correlates of multicomponent behavior. Compared to HCs, ADHD patients had longer reaction times and higher error rates when Stop and Change stimuli were presented in close succession (SCD300), but not when presented together (SCD0). This effect was evident in the uni-modal and bi-modal experiment and is reflected by neurophysiological processes reflecting response selection mechanisms in the inferior parietal cortex (BA40). These processes were only detectable after accounting for intra-individual variability in neurophysiological data; i.e. there were no effects in standard ERPs. Multi-component behavior is not always deficient in ADHD. Rather, modulations in multi-component behavior depend on a critical temporal integration window during response selection which is associated with functioning of the inferior parietal cortex. This window is smaller than in HCs and independent of the complexity of sensory input.

Ce travail de thèse explore l'organisation fonctionnelle du cortex frontal chez l'homme lors de l'apprentissage et l'utilisation de règles conditionnelles associées à des stimuli contextuels et demandant la réalisation d'actions manuelles, vocales et orofaciales. Ma première étude a démontré chez l'homme que 1) le cortex frontal latéral postérieur (pLFC) est organisé selon un gradient dorso-ventral, où le cortex prémoteur dorsal (PMd) et le cortex préfrontal dorsal (BA 44) sont impliqués respectivement dans les associations conditionnelles manuelles et vocal-orofaciales, et 2) que l'aire motrice cingulaire antérieure (RCZa) au sein du cortex cingulaire moyen (MCC), contribue à l'évaluation des feedback auditifs durant l'apprentissage par essai-erreur de ces associations. Ma seconde étude a révélé qu'au sein du MCC, les trois CMAs sont fonctionnellement couplées avec le cortex préfrontal latéral le long du gradient rostro- caudal où les régions les plus rostrales sont impliqués dans un contrôle comportemental de plus haut niveau. Ces résultats apportent de nouveaux éclaircissements aux théories actuelles concernant l'organisation cortico-frontal du contrôle comportemental. En réalisant une revue de la littérature, j'ai montré qu'au sein du réseau pLFD-MCC les aires BA 44 et RCZa font partie d'un réseau cérébral homologue qui pourrait jouer un rôle similaire dans le contrôle cognitif vocal/orofacial chez les primates - le contrôle adaptatif des actions vocales/orofaciales basés sur l'évaluation des feedback auditifs. Cette hypothèse a été validé chez l'homme dans ma première étude. Cette thèse a mis en évidence un important réseau neural aidant à comprendre comment le contrôle du langage a évolué au cours de l'évolution des primates. Pour finir, j'ai présenté des résultats préliminaires qui montre que la correspondance des profils de connectivité en état de repos est une approche prometteuse pour comparer l'organisation fonctionnelle cérébrale inter-espèces / This thesis primarily investigated how the human frontal cortex is organised to learn and use conditional rules linking contextual stimuli with manual, vocal and orofacial actions. My first study demonstrated that in humans: 1) the posterior lateral frontal cortex (pLFC) is organized along a dorso-ventral gradient, where the dorsal premotor cortex and ventral area 44 are involved in manual and vocal-orofacial conditional associations respectively, and 2) the anterior-most cingulate motor area (RCZa) within the mid-cingulate cortex (MCC), contributes to the evaluation of auditory feedback during the trial-and-error learning of the conditional associations. My second study showed that within the MCC, the three CMAs are functionally coupled with the lateral frontal cortex along a rostral-caudal gradient where more rostral regions are implicated in more abstracted levels of behavioral control. These findings provided important contributions to current theories about frontal cortical organization for behavioural control. Lastly, through an extensive review, I revealed that, within the pLFC-MCC network, area 44 and RCZa are part of a homologous brain network that might play a similar role in cognitive vocal/orofacial control across primates. My hypothesized role of this network in the adaptive control of vocal/orofacial actions based on auditory feedback monitoring had been validated, in humans, from my first study. Thus, my thesis had also revealed an important starting point - the area 44-RCZa, for future investigations into the potential neural changes that occurred across primate evolution to support the emergence of human speech abilities

Neurofibromatosis Type 1 (NF1) is a monogenetic autosomal-dominant disorder with a broad spectrum of clinical symptoms and is commonly associated with cognitive deficits. Patients with NF1 frequently exhibit cognitive impairments like attention problems, working memory deficits and dysfunctional inhibitory control. The latter is also relevant for the resolution of cognitive conflicts. However, it is unclear how conflict monitoring processes are modulated in NF1. To examine this question in more detail, we used a system neurophysiological approach combining high-density ERP recordings with source localisation analyses in juvenile patients with NF1 and controls during a flanker task. Behaviourally, patients with NF1 perform significantly slower than controls. Specifically on trials with incompatible flanker-target pairings, however, the patients with NF1 made significantly fewer errors than healthy controls. Yet, importantly, this overall successful conflict resolution was reached via two different routes in the two groups. The healthy controls seem to arrive at a successful conflict monitoring performance through a developing conflict recognition via the N2 accompanied by a selectively enhanced N450 activation in the case of perceived flanker-target conflicts. The presumed dopamine deficiency in the patients with NF1 seems to result in a reduced ability to process conflicts via the N2. However, NF1 patients show an increased N450 irrespective of cognitive conflict. Activation differences in the orbitofrontal cortex (BA11) and anterior cingulate cortex (BA24) underlie these modulations. Taken together, juvenile patients with NF1 and juvenile healthy controls seem to accomplish conflict monitoring via two different cognitive neurophysiological pathways.

In multitasking, the execution of a prioritized task is in danger of crosstalk by the secondary task. Task shielding allows minimizing this crosstalk. However, the locus and temporal dynamics of crosstalk effects and further sources of influence on the execution of the prioritized task are to-date only vaguely understood. Here we combined a dual-task paradigm with an action dynamics approach and studied how and according to which temporal characteristics crosstalk, previously experienced interference and previously executed responses influenced participants' mouse movements in the prioritized task's execution. Investigating continuous mouse movements of the prioritized task, our results indicate a continuous crosstalk from secondary task processing until the endpoint of the movement was reached, although the secondary task could only be executed after finishing execution of the prioritized task. The motor movement in the prioritized task was further modulated by previously experienced interference between the prioritized and the secondary task. Furthermore, response biases from previous responses of the prioritized and the secondary task in movements indicate different sources of such biases. The bias by previous responses to the prioritized task follows a sustained temporal pattern typical for a contextual reactivation, while the bias by previous responses to the secondary task follows a decaying temporal pattern indicating residual activation of previously activated spatial codes.

Executive functions, like the capacity to control and organize thoughts and behavior, develop from childhood to young adulthood. Although task switching and working memory processes are known to undergo strong developmental changes from childhood to adulthood, it is currently unknown how task switching processes are modulated between childhood and adulthood given that working memory processes are central to task switching. The aim of the current study is therefore to examine this question using a combined cue- and memory-based task switching paradigm in children (N = 25) and young adults (N = 25) in combination with neurophysiological (EEG) methods. We obtained an unexpected paradoxical effect suggesting that memory-based task switching is better in late childhood than in young adulthood. No group differences were observed in cue-based task switching. The neurophysiological data suggest that this effect is not due to altered attentional selection (P1, N1) or processes related to the updating, organization, and implementation of the new task-set (P3). Instead, alterations were found in the resolution of task-set conflict and the selection of an appropriate response (N2) when a task has to be switched. Our observation contrasts findings showing that cognitive control mechanisms reach their optimal functioning in early adulthood.

Neurofibromatosis Type 1 (NF1) is a monogenetic autosomal-dominant disorder with a broad spectrum of clinical symptoms and is commonly associated with cognitive deficits. Patients with NF1 frequently exhibit cognitive impairments like attention problems, working memory deficits and dysfunctional inhibitory control. The latter is also relevant for the resolution of cognitive conflicts. However, it is unclear how conflict monitoring processes are modulated in NF1. To examine this question in more detail, we used a system neurophysiological approach combining high-density ERP recordings with source localisation analyses in juvenile patients with NF1 and controls during a flanker task. Behaviourally, patients with NF1 perform significantly slower than controls. Specifically on trials with incompatible flanker-target pairings, however, the patients with NF1 made significantly fewer errors than healthy controls. Yet, importantly, this overall successful conflict resolution was reached via two different routes in the two groups. The healthy controls seem to arrive at a successful conflict monitoring performance through a developing conflict recognition via the N2 accompanied by a selectively enhanced N450 activation in the case of perceived flanker-target conflicts. The presumed dopamine deficiency in the patients with NF1 seems to result in a reduced ability to process conflicts via the N2. However, NF1 patients show an increased N450 irrespective of cognitive conflict. Activation differences in the orbitofrontal cortex (BA11) and anterior cingulate cortex (BA24) underlie these modulations. Taken together, juvenile patients with NF1 and juvenile healthy controls seem to accomplish conflict monitoring via two different cognitive neurophysiological pathways.

Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is a disorder affecting cognitive control. These functions are important to achieve goals when different actions need to be executed in close succession. This type of multi-component behavior, which often further requires the processing of information from different modalities, is important for everyday activities. Yet, possible changes in neurophysiological mechanisms have not been investigated in adolescent ADHD. We examined N = 31 adolescent ADHD patients and N = 35 healthy controls (HC) in two Stop-Change experiments using either uni-modal or bi-modal stimuli to trigger stop and change processes. These stimuli were either presented together (SCD0) or in close succession of 300 milliseconds (SCD300). Using event-related potentials (ERP), EEG data decomposition and source localization we analyzed neural processes and functional neuroanatomical correlates of multicomponent behavior. Compared to HCs, ADHD patients had longer reaction times and higher error rates when Stop and Change stimuli were presented in close succession (SCD300), but not when presented together (SCD0). This effect was evident in the uni-modal and bi-modal experiment and is reflected by neurophysiological processes reflecting response selection mechanisms in the inferior parietal cortex (BA40). These processes were only detectable after accounting for intra-individual variability in neurophysiological data; i.e. there were no effects in standard ERPs. Multi-component behavior is not always deficient in ADHD. Rather, modulations in multi-component behavior depend on a critical temporal integration window during response selection which is associated with functioning of the inferior parietal cortex. This window is smaller than in HCs and independent of the complexity of sensory input.

Die Motivation zu dieser Arbeit war es, einen Weg zu finden, Ziele, gute Vorsätze und Verhaltensweisen, die zu vermehrtem Wohlbefinden führen, mittels eines AG-Trainings besser realisieren zu können. Die Umsetzung von Zielen oder neuen Verhaltensweisen wird nämlich beständig durch konkurrierende Handlungsalternativen oder unerwünschten Gewohnheiten erschwert. Wie ist es möglich, Absichten auch über längere Zeiträume und im Angesicht verführerischer Alternativen zu verfolgen? Und wie kann man eine schlechte, automatisierte Gewohnheit durch eine neue, förderlichere Denk- und Verhaltensweise oder Emotionsregulation ersetzen? Die Beschäftigung mit den beiden Modellen Arbeitsgedächtnis (AG) und kognitive Kontrolle erschien dabei äußerst hilfreich. Das Arbeitsgedächtnis nimmt eine zentrale Rolle beim Denken ein. Es beschreibt nicht weniger als all jene Informationen, die dem Bewusstsein gegenwärtig zugänglich sind, und ist damit dem Denken in all seinen Formen innewohnend (Richardson et al., 1996). Aufgabe des AG ist es, Ziele, Absichten und Pläne im Bewusstsein aufrechtzuerhalten, und diese gegenüber konkurrierenden Alternativen abzuschirmen. Ferner werden im AG all jene Informationen verfügbar gehalten, die für das Umsetzen von Zielen nötig sind. Wie der Name schon nahe legt, werden diese handlungsrelevanten Informationen im AG zudem zur Zielerreichung weiterverarbeitet. Die kognitive Kontrolle (synonyme Bezeichnungen sind auch volitionale Kontrolle oder Exekutivfunktionen (Müsseler, 2008)) beschreibt all jene Prozesse, die für die Planung, Koordination und Kontrolle von Denkabläufen, Handlungen und Emotionen vonnöten sind (Hommel, 2008). Die große Überschneidung der beiden Modelle ist somit klar und manche Theorien vereinigen sie in einer integrativen Theorie der Handlungskontrolle (z.B. Miller and Cohen, 2001). Eine Verbesserung der AG-Leistung erschien aufgrund der zentralen Rolle für kognitive Kontrollprozesse daher eine geeignete Möglichkeit, dem o.g. Ziel näher zu kommen. Und seit ca. 10 Jahren entwickelt sich ein wachsendes Interesse an AG-Trainings, denn aufgrund seiner elementaren Funktion für das Denken ist das AG Grundlage und Prädiktor einer Vielzahl höherer kognitiver Leistungen. Von einer verbesserten AG-Leistung erhofft man sich daher eine positive Übertragung auf diese Bereiche. Auch rehabilitative Motive sind zahlreich, denn traumatisch- oder erkrankungsbedingte AG-Defizite resultieren in einer verminderten Leistungsfähigkeit dieser Funktionen. Da bei bisherigen AG-Trainingsstudien eine unzureichende Fundierung durch eine genaue Analyse des AG bemängelt wird (Shipstead et al., 2012), findet eine gründliche Betrachtung der relevanten, kognitionswissenschaftlichen AG-Modelle statt, die um neurowissenschaftliche Ansichten ergänzt wird. Aus den Blickwinkeln beider Disziplinen wird die besondere Rolle der Aufmerksamkeitskontrolle (attentional control oder executive attention) deutlich. Sie ermöglicht den willentlichen Zugang von Informationen in das AG sowie deren Aufrechterhaltung und Abschirmung zur Weiterverarbeitung. Die Aufmerksamkeitskontrolle stellt somit den leistungsdeterminierenden Faktor des AG dar. Die Analyse der kognitiven Kontrolle erfolgt für das Verständnis der Mechanismen zur Steuerung von Denken, Verhalten und der Emotionsregulation; diese ergibt gleichfalls die entscheidende Funktion von Aufmerksamkeitskontrollprozessen. In dieser Gemeinsamkeit zum AG bildet sich der Erklärungsansatz einer verbesserten kognitiven Kontrolle durch ein AG-Training heraus, wenn dieses auf die Verbesserung der Aufmerksamkeitskontrolle hin ausgerichtet ist. In gegenwärtigen Studien mit computerbasierten AG-Trainings zeigt sich jedoch das vorherrschende Konzept, das AG durch eine zunehmende Gedächtnisbelastung zu trainieren durch Erhöhung zu memorierender Stimuli. Eine genaue Beschreibung des Wirkmechanismus des Trainings bleibt häufig aus oder wird in Analogie zu einem Muskeltraining mit ansteigender Gewichtsbelastung beschrieben, was aufgrund fehlender Übertragbarkeit auf die neuronalen Netzwerke des AG kritisiert wird (Melby-Lervag and Hulme, 2013). Und bei fehlendem klaren Wirkungsmodell werden die Ergebnisse bisheriger computerbasierter Interventionen zudem kontrovers diskutiert (vgl. Morrison and Chein, 2011; Shipstead et al., 2012; Melby-Lervag and Hulme, 2013; Weicker and Thöne-Otto, in preparation). Zur Klärung wurde eine vergleichende Analyse von Studien zur Meditation durchgeführt, was als Alternative zur Verbesserung von AG-Leistungen beschrieben wird (Shipstead et al., 2012). Diese Analyse ergibt gleichfalls die Verbesserung von Aufmerksamkeitskontrolle durch Meditation. Dies bekräftigt weiter das genannte Erklärungsmodell, dass ein AG-Training zu dessen Erfolg auf die Förderung der Aufmerksamkeitskontrolle hin ausgerichtet sein muss. In der vorliegenden Arbeit wurde ein interferenzbasiertes AG-Training zur Aufmerksamkeitskontrollförderung (Interferenzen = Störinformationen) mit einem üblichen, gedächtnisbasierten AG-Training verglichen (die ursprüngliche Interpretation wurde adaptiert, s. Kap 1). Die zwei Trainingsgruppen sowie eine passive Kontrollgruppe wurden in ihren Leistungen in einem 3x2 faktoriellen Design mit Testzeitpunkten vor und nach dem Training verglichen (bzw. gleichlangem Zeitintervall für die Kontrollgruppe). Hirnleistungstests zu den Bereichen Arbeitsgedächtnis, Aufmerksamkeit, kognitive Kontrolle, Gedächtnis, Intelligenz und Depressivität fanden dazu Verwendung. Im Anschluss an die Nachtestung gab es für die Trainingsteilnehmer einen Fragebogen zur Trainingsevaluation. Die Studie wurde randomisiert, kontrolliert und doppelverblindet durchgeführt (Kontrollgruppe einfach verblindet), mit 58 in die Datenanalyse eingeschlossenen Probanden. Beide Trainingsgruppen konnten ihre Leistungen in der Trainingsaufgabe geringfügig, aber signifikant steigern, was Erklärungsgrundlage möglicher Transfereffekte sein könnte. Zu deren Überprüfung wurden für jeden Test Varianzanalysen mit Messwiederholungen gerechnet. Der Testzeitpunkt (Nachuntersuchung versus Voruntersuchung) wurde als Innersubjektfaktor und die Untersuchungsbedingung als Zwischensubjektfaktor gesetzt. Beim AG zeigte sich bei einem Test in drei von vier Maßen eine spezifische Verbesserung der Gruppe vom interferenzbasierten AG-Training. Dabei ist unklar, ob diese auf Bodeneffekten der beiden anderen Gruppen oder der Intervention beruhen. Die Maße zur Aufmerksamkeit, kognitiven Kontrolle und zum Gedächtnis zeigten keine trainingsspezifischen Verbesserungen. Beim Test für fluide Intelligenz verbesserten sich im Einzelgruppenvergleich beide Interventionsgruppen, wobei die Gruppe vom interferenzbasierten AG-Training die höhere Signifikanz und Effektstärke aufwies. Bei der großen Gesamtzahl von Tests mit mehrfach durchgeführten Signifikanztests für dieselbe Stichprobe ist die Wahrscheinlichkeit für einen Fehler 1. Art insgesamt zu groß, um einzelne Verbesserungen als sicheren Beleg annehmen zu können. Die vergleichende Betrachtung einer Studie mit sehr ähnlichem, interferenzbasierten Training macht deutlich, dass auch bei optimierter Trainingsbeanspruchung und Softwareumsetzung (während des Trainings traten technische Störungen auf und die Trainingsevaluation ergab eine nur mittelmäßige Beanspruchung durch die Trainingsgestaltung) kein Effekt durch die verwendete Aufgabe zu erwarten ist. In der genannten Studie konnten trotz hoher Teststärke und deutlicherem Trainingsgewinn ebenfalls keinerlei Transfereffekte erzielt werden (Redick et al., 2013). Ein Vergleich der Trainingsaufgabe mit der Vorgehensweise bei der Meditation, welche in Trainingsstudien positive Effekte auf die AG-Leistung vorweist, (Tang and Posner, 2009; Jha et al., 2010; Zeidan et al., 2010; van Vugt and Jha, 2011), erklärt, warum die Trainingsaufgabe nicht optimal ist: bei der Meditation wird im Gegensatz zum interferenzbasierten Training die Aufmerksamkeitskontrolle ohne künstlich eingebrachte Interferenzen trainiert. Bei der vergleichenden Betrachtung von Meditation fällt ein weiterer Vorteil gegenüber dem IB-AGT auf: während beim IB-AGT Interferenzen starr ausgeblendet werden sollten, kann durch das Trainieren einer balancierten Aufmerksamkeitskontrolle in der Meditation, bei der Interferenzen weder nachgegangen wird noch komplett unterdrückt werden (Andersson-Reuster, 2009; Mingyur, 2007; Wallace, 2007), eine nachhaltig-dosierte Kontrolle zur Zielaufrechterhaltung ohne unerwünschte Impulsivität und zugleich eine für Rückmeldungen und Adaptivität offene Lernfähigkeit erreicht werden. Für zukünftige Studien folgt daher die Empfehlung, mögliche Transfereffekte moderiert durch verbesserte Aufmerksamkeitskontrolle von Meditationstrainings auf die kognitive Kontrolle zu untersuchen.:Bibliographische Beschreibung 4 Abkürzungsverzeichnis 5 1. Einleitung 6 2. Theoretischer Hintergrund 10 2.1 Das Arbeitsgedächtnis 10 2.1.1 Einleitung 10 2.1.2 Speicherung und Verarbeitung im AG 11 2.1.3 AG-Modelle 12 2.1.4 Das AG aus neurowissenschaftlicher Sicht 22 2.2 Kognitive Kontrolle 34 2.2.1 Volitionspsychologische Konfliktbetrachtung 34 2.2.2 Kognitions- und Neurowissenschaftliche Konfliktbetrachtung 38 2.2.3 Abschließende Betrachtung 42 2.3. AG-Training 43 2.3.1 Übersicht 43 2.3.2 Bewertung der Studienlage 45 2.3.3 Mögliche Mechanismen eines positiven Transfers 48 2.3.4 Fazit: 52 2.3.5 Trainingsrahmenbedingungen 53 2.4. Ziel der Studie 54 2.5 Hypothesen 55 3. Methodik 56 3.1 Probanden 56 3.2. Design 58 3.3 Die Zielgrößen der Vor- und Nachtestung 59 3.3.1 Arbeitsgedächtnis 59 3.3.2 Aufmerksamkeit 61 3.3.3 Kognitive Kontrolle 61 3.3.4 Intelligenz 63 3.3.5 Gedächtnis 63 3.4 Ablauf von Vor- und Nachtestung 64 3.4 Die Trainingsinterventionen 65 3.4.1 Rahmenbedingungen und Grundsätze 65 3.4.2 Das interferenzbasierte AG-Training (IB-AGT) 67 3.4.3 Das gedächtnisbasierte AG-Training (GB-AGT) 69 4. Ergebnisse 71 4.1 Stichprobenbeschreibung 71 4.2 Ergebnisse der Vortestung 72 4.3 Ergebnisse der Trainingsaufgaben 77 4.3.1 Leistungen beim IB-AGT 78 4.3.2 Leistungen beim GB-AGT 79 4.4 Transfereffekte auf die Zielgrößen 81 4.5 Ergebnisse der Postevaluationsbögen 90 5. Diskussion 95 5.1 Umsetzung der Trainingsrahmenbedingungen und –aufgaben 95 5.2 Ergebnis- und Hypothesendiskussion 97 5.3 Ausblick 102 Zusammenfassung der Arbeit 105 Literaturverzeichnis 109 Abbildungsverzeichnis 125 Tabellenverzeichnis 126 Anhänge 127 Danksagung 139 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 140 Lebenslauf 141