Dans les dernières décennies, l'impact dû à l'altération de la microstructure du tissu cardiaque dans la survenue de troubles arythmiques (syndrome de Brugada, fibrillation auriculaire, syndromes de repolarisation précoce…) est de plus en plus étudié. Les données expérimentales relatives au fonctionnement et aux régulations intervenant aux échelles cellulaires et subcellulaires (jonctions communiquantes, rôle de certains canaux ioniques) sont de plus en plus nombreuses, et fournissent un cadre adapté aux numériciens pour développer ou affiner des modèles et en valider les comportements. Dans cette thèse, nous proposons le développement et l'étude d'un modèle « microscopique » prenant en compte la géométrie individuelle des cellules et les jonctions communiquantes entre elles. Le modèle vise à comprendre la propagation du potentiel d'action au sein d'un réseau de cellules. Nous établissons ce modèle via une étude du comportement des ions dans les cellules. Ce comportement, décrit par diverses équations de la physique microscopique (électrostatique...), fournit un cadre à partir duquel, en effectuant quelques analyses dimensionnelles et une étude asymptotique, nous dérivons le modèle susmentionné. Puis, nous démontrons l'existence d'une solution à ce modèle à l'aide d'un processus de discrétisation en temps « semi-implicite » et de théorèmes de compacité. Nous proposons ensuite un ensemble de simulations dont l'objet est de comprendre la propagation des potentiels d'action entres cellules au sein d'un réseau, et en particulier le rôle des jonctions communiquantes. Nous étudions différents modèles de jonctions communiquantes, dont un non-linéaire et dépendant du temps. Cette thèse ouvre de nombreuses perspectives, à courte échéance des comparaisons à des observations expérimentales chez la souris, et à plus long terme de recherche sur les mécanismes de propagation à l'échelle cellulaire et leurs impact sur les troubles du rythme cardiaque. / During the last decades, studies regarding the prospective impact of the alterations at the microscopic scale of the heart tissue in the appearance of arrhythmias (Brugada's syndrome, atrial fibrillation, early repolarization syndrome...) have been more numerous. The amount of experimental data regarding the behaviors and regulations that occur at a cellular and a subcellular (gap junctions, role of specific ionic channels) is increasing and these data provide an adapted frame for the computational mathematicians to develop or improve models and confirm their behaviour. In this thesis, we developed and studied a ``microscopic'' model taking into account the individual geometry of the cells and the gap junctions between them. This model is designed to enhance our understanding of the action potential propagation in a network of cells. We extracted this model using a study of the ions movements in the cells. These movements, described by various microscopic physics equations (electrostatic...), and some dimensional analysis, including an asymptotic study, allow us to derive the model. We then show that the problem described by such a model has a solution, via a semi-implicit time discretization process and compacity arguments. Afterwards, we offer numerous simulations in order to enhance our understanding of the action potential propagation between the cells of various networks. We specifically customize the gap junction models we use (a geometric one, a linear one and a non-linear one) to enhance our comprehension. This thesis introduces many questions. On the short-term, on the comparison between experimental data observed on mice cells and our results. On the long-term regarding the mechanisms regulating the action potential propagation, and their impact on the alterations of the cardiac rhythm.

Les arythmies auriculaires constituent une pathologie majeure en cardiologie, et leur étude constitue un vaste sujet de recherche. Pour les étudier, de nombreux modèles mathématiques de la propagation du potentiel d'action dans les oreillettes ont été développés. La plupart de ces modèles génériques permettent de reproduire des séquences d'activations typiques des oreillettes. De tels modèles peuvent avoir un intérêt expérimental, voir clinique, par exemple dans l'aide à la localisation des foyers arythmiques ou encore dans l'analyse des échecs du traitement de ces arythmies. Néanmoins, pour atteindre ce but, il faut être capable de recaler au mieux le modèle, dans ses dimensions géométriques ou fonctionnelles, sur des données individuelles. L'assimilation de données, discipline mathématique dans laquelle nous cherchons à combiner de manière optimale théorie et observations, est alors un bon candidat à la personnalisation des modèles de la propagation du potentiel d'action. Dans cette thèse, nous proposons d'étudier différentes méthodes d'assimilation de données -- séquentielles et variationnelles -- dans le but de combiner les modèles de propagation avec des données électroanatomiques. Plus précisément, nous nous intéressons à deux applications possible de l'assimilation de données que sont l'estimation d'état et l'estimation de paramètres. Dans un premier temps, nous étudions un observateur d'état permettant de corriger la position du front de propagation simulé en se basant sur la position du front observé. Cet observateur est alors utilisé afin de compléter une carte d'activation obtenue lors d'une procédure clinique. Ensuite, ce même observateur est combiné à un filtre de Kalman d'ordre réduit afin d'estimer les paramètres de conductivités du modèle mathématique de propagation du potentiel d'action. Une étude de la stratégie d'estimation liée état-paramètre est ensuite réalisée pour voir comment la méthode se comporte face aux erreurs de modélisation. La méthode est ensuite testée sur un jeu de données acquis cliniquement. Puis, nous regardons du côté des méthodes d'assimilation de données variationnelles qui permettent l'estimation de paramètres spatialement distribués. Plusieurs problèmes de minimisation, permettant d'estimer un paramètre de conductivité distribué dans l'espace, sont alors introduits et analysés. Nous montrons alors que la discrétisation de ces problèmes de minimisation, dans le but d'obtenir des méthodes numériques de résolution, peut s'avérer complexe. Une méthode numérique est ensuite mise en place pour un des problèmes de minimisation étudié, et trois cas tests unidimensionnels sont analysés.Enfin, nous démontrons l'existence d'un minimum pour une des fonctions objectif étudiées en nous basant sur des résultats d'analyse fonctionnelle de la littérature. / Atrial arrhythmias are a major pathology in cardiology, and their study is alarge research topic. To study them, many mathematical models of the actionpotential propagation in atria have been developed. Most of those generic models can be used to reproduce typical activation sequences of the atria. Such models may have an experimental or even clinical interest, for example in helping the location of arrhythmic foci or in the analysis of treatment failures for these arrhythmias. Nevertheless, to achieve this goal, it isnecessary to be able to adjust the model at best, based on experimental orclinical data. Data assimilation, a mathematical discipline in which we seek to optimally combine theory and observations, is then a good candidate for the customization of action potential propagation models.In this thesis, we propose to study different data assimilation methods-- sequential and variational -- in order to adjust action potential propagation model on electroanatomical data. More precisely, we are interested in two possible applications of data assimilation: state estimation and parameter estimation.First, we study a state observer which is able to correct the simulatedpropagation front localization based on the observed front localization. Thisobserver is then used to complete an activation map obtained during a clinical procedure.Then, this observer is combined with a reduced order Kalman filterin order to estimate the conductivity parameters of the action potentialpropagation model. A study of the joint state-parameter estimationstrategy is then realized to see how the method behaves faced with modelingerrors. The method is then tested on a clinically acquired dataset.Then, we look at variational data assimilation methods that allow the estimation of spatially distributed parameters. Several minimization problems, allowing to estimate a conductivity parameter distributed in space, are then introduced and analyzed. We then show that the discretization of these minimization problems, in order to obtain numerical methods of resolution, can be complex. A numerical method is then implemented for one of the studied minimization problems, and three 1D test cases are analyzed.Finally, we demonstrate the existence of a minimum for one of the studiedobjective function based on functional analysis results from theliterature.

L'enregistrement Holter (enregistrement électrocardiographique de 24 heures) est un examen très fréquemment utilisé en cardiologie. Parmi les 100 000 battements enregistrés, seul un petit nombre d'entre eux peut traduire la présence d'une pathologie sous-jacente; l'analyse automatique est donc indispensable. Les outils actuels fonctionnent sur le principe d'un système expert, robuste, mais peu adaptatif et essentiellement limité à la détection et la classification des signaux de dépolarisation ventriculaire. Une analyse plus détaillée des signaux cardiaques permet une bien meilleure détection de nombreuses pathologies, en particulier grâce à l'extraction des signaux d'origine auriculaire et des ondes de repolarisation. Nous proposons dans cette thèse une méthode de décomposition mathématique originale des battements cardiaques sur une base de fonctions appelées "bosses". Contrairement aux régresseurs classiques utilisés en modélisation (ondelettes, RBF...), les bosses sont des fonctions prévues pour modéliser chaque onde caractéristique du battement cardiaque (les ondes P, Q, R, S et T). Chaque battement de l'enregistrement est ainsi décomposé en bosses; puis les labels médicaux P, Q, R, S et T leur sont attribués par des classifieurs (réseaux de neurones). Disposant alors de l'emplacement et de la forme des toutes les ondes caractéristiques pour l'ensemble de l'ECG, nous pouvons désormais repérer automatiquement des anomalies comme l'inversion de l'onde P, jusqu'alors non détectées par les algorithmes sur les enregistrements de longues durées. Cette approche a été testée sur de nombreuses bases de données et a montré toute son efficacité par rapport aux méthodes actuelles dem détection d'anomalies

Cette thèse évalue l'hémodynamique artérielle et les marqueurs métaboliques du risque cardio-vasculaire associé dans une population HIV et Pygmée du Cameroun / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les médicaments sont des substances chimiques exerçant un ou plusieurs effets pharmacodynamiques par l'intermédiaire de leurs interactions sur des systèmes biologiques plus ou moins complexe. Pour chaque individu, cette réponse, qu’elle soit souhaitée ou indésirable, est variable car modulée par de nombreux facteurs dépendant notamment des propriétés pharmacocinétiques du médicament et de facteurs génétiques, physiopathologiques ou environnementaux. Dans cette thèse, des travaux de pharmacologie de précision ont été menés afin d’identifier les sources de variabilité de la réponse individuelle à certains médicaments cardiovasculaires.Dans la première partie, il est montré que les paramètres actuellement utilisés en échocardiographie (notamment E/e’) pour estimer les pressions de remplissage ventriculaire gauche de manière non invasive afin de guider les thérapeutiques de déplétion ou de remplissage des patients insuffisants cardiaques systoliques décompensés ne sont pas fiables en cas d’utilisation concomitante d’inotropes.Une seconde partie détaille les sources de variabilité de l’effet de l’amiodarone sur le contrôle de la fréquence cardiaque dans le traitement des arythmies cardiaques supra-ventriculaires en réanimation. La co-administration de magnésium et le remplissage permettent d’améliorer l’efficacité de l’amiodarone tandis que l’utilisation de dobutamine a un effet inverse.La dernière partie rapporte les résultats d’une étude d’association pangénomique chez 1000 personnes dont le but était d’identifier des sources génétiques de variabilité des modifications de la repolarisation ventriculaire de type inhibition du canal IKr induites par le Sotalol chez des sujets sains. / Drugs are chemical substances leading to pharmacodynamic responses through interactions with biological systems of variable complexity. For each individual, this response, whether desired or not, is variable and modulated by many parameters including the pharmacokinetic properties of the drug and pathophysiological, genetic and environmental factors. In this thesis, personalized medicine work were conducted to identify sources of variability in individual response to several cardiovascular drugs.In the first part, it is shown that parameters currently used in echocardiography (including E/e') to estimate non-invasively left ventricular filling pressures in patients with decompensated systolic heart failure, in order to guide depletion or filling therapeutics, are not reliable in case of concomitant use of inotropes.The second part details the pharmacodynamics modeling work that identified sources of variability altering the effect of amiodarone on heart rate control in the treatment of supra-ventricular arrhythmias in unstable patients admitted in Intensive Care. Co-administration of magnesium and fluid repletion improved the effectiveness of amiodarone to slow heart rate while the use of dobutamine had an opposite effect.The last part reported the results of a study where 1000 individuals were challenged by a same dose of sotalol in order to perform a genome-wide association study aiming at identifying genetic sources of variability of sotalol induced IKr block ventricular repolarization abnormalities in healthy subjects. Another study evaluating the impact of sex hormones on ventricular repolarization is also detailed.

Le chémoréflexe périphérique est une des boucles réflexe contrôlant le système nerveux autonome et, de ce fait, impliquée dans le contrôle des variables respiratoires et hémodynamiques. Le système nerveux autonome présente deux parties :le système nerveux parasympathique et orthosympathique. L’activation du système nerveux orthosympathique entraine une élévation de la pression artérielle, une accélération du rythme cardiaque ainsi qu’une vasoconstriction des vaisseaux périphériques. Les chémorécepteurs périphériques détectent notamment des changements de la pression partielle en oxygène dans le sang mais sont également sensibles à de nombreuses drogues en raison de leur richesse en récepteurs. Les chémorécepteurs jouent un rôle dans la régulation de la ventilation à l’effort mais leur implication exacte reste obscure à ce jour. C’est pourquoi nous avons étudié l’implication de la boucle chémoréflexe périphérique dans la régulation de la ventilation à l’effort chez le sujet sain, en modulant sa sensibilité par l’administration de dopamine (diminution de la sensibilité des chémorécepteurs) et de digoxine (augmentation de la sensibilité des chémorécepteurs). En outre, une dysfonction du système nerveux orthosympathique et de la boucle chémoréflexe périphérique a été documentée dans de nombreuses affections dont le syndrome d’apnée du sommeil. Les patients apnéiques du sommeil présentent une sensibilité accrue des chémorécepteurs périphériques et un taux plasmatique élevé d’ET. Nous avons tenté d’éclaircir le lien entre les deux. Les principales observations qui ressortent de nos études sont :1. Une réduction ou augmentation de la sensibilité des chémorécepteurs périphériques entraine respectivement une diminution ou une augmentation de la réponse ventilatoire à l’effort sans altérer les capacités aérobies chez le sujet sain. 2. La contribution des chémorécepteurs périphériques dans le contrôle de la réponse ventilatoire à l’effort reste modeste. 3. L’endothéline contribue à l’élévation de la PAS en réponse à l’hypoxie aiguë chez des patients présentant un syndrome d’apnée du sommeil sévère. Ceci n’est pas dû à une moindre activation chémoréflexe par le bosentan. L’endothéline ne semble par conséquent pas participer au contrôle chémoréflexe chez les patients ayant un SASO. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Non-invasive remote detection of cardiac and blood displacements is an important topic in cardiac telemedicine. Here we propose kinocardiography (KCG), a non-invasive technique based onmeasurement of body vibrations produced by myocardial contraction and blood flow through thecardiac chambers and major vessels. KCG is based on ballistocardiography and seismocardiographyand measures 12 degrees-of-freedom (DOF) of body motion. The integral of kinetic energy (iK)and maximum Power (Pmax) obtained from the linear and rotational SCG/BCG signals, was computedover the cardiac cycle, and used as a marker of cardiac mechanical function. We showedthat KCG metrics show high repeatability, can be computed on 50 Hz and 1 kHz SCG/BCG signalsindifferently, that most of the metrics were highly similar when computed on different sensors,and with less than 5% of error when computed on record length longer than 60 s. Finally, weshow that KCG metrics allow detecting dobutamine-induced haemodynamic changes with a highaccuracy and present a major improvement over single axis ballistocardiography or seismocardiography.These results suggest that KCG may be a robust and non-invasive method to monitorcardiac inotropic activity. / La détection à distance et non invasive des déplacements cardiaques et sanguins est un sujet important en télémédecine. Nous proposons ici la kinocardiographie (KCG), une technique non invasive basée sur mesure des vibrations corporelles produites par la contraction du myocarde et par le flux sanguin au travers des cavités cardiaques et des principaux vaisseaux sanguins. La KCG est basée sur la balistocardiographie et la seismocardiographie et mesure 12 degrés de liberté (DOF) de mouvement corporel. L'intégrale de l'énergie cinétique (iK) et la puissance maximale (Pmax) obtenue à partir des signaux SCG / BCG linéaire et rotationnel, a été calculée au cours du cycle cardiaque, et sont utilisées comme marqueur de la fonction mécanique cardiaque. Ce travail montre que les métriques KCG sont caractérisées par une répétabilité élevée, peuvent être calculées sur des signaux SCG / BCG à 50 Hz et à 1 kHz indifféremment, que la plupart des métriques étaient très similaires lorsqu'elles étaient calculées sur différents capteurs, et avec moins de 5% d'erreur lors du calcul sur une longueur d'enregistrement supérieure à 60 s. Enfin ce travail montre que les métriques KCG permettent de détecter les changements hémodynamiques induits par la dobutamine avec précision et présentent une amélioration majeure par rapport à la balistocardiographie à un seul axe ou à la seismocardiographie. Ces résultats suggèrent que la KCG peut être une méthode robuste et non invasive pour surveiller l'activité inotrope du coeur. / Doctorat en Sciences de l'ingénieur et technologie / La défense publique a eu lieu le 05/05/2021. Cet upload remplace l'upload pécédent et contient les derniers commentaires du jury après la défense publique. / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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La bifurcation coronaire est un site privilégié d’athérosclérose. Jusqu’alors aucune des techniques de stenting provisionnel percutanées avec juxtaposition de ballons n’a démontré de bénéfice clinique. Ces échecs peuvent être expliqués par le non-respect de la géométrie fractale des bifurcations qui pourtant doit toujours guider la revascularisation (correction de la malapposition et optimisation de l’ostium de la branche collatérale). Fort de ce constat, nous avons imaginé une nouvelle technique séquentielle et simple, en 3 temps, le rePOT, associant Proximal Optimizing Technique (POT) initial, ouverture de la branche collatérale et POT final. Son évaluations s’est voulue progressive en 4 étapes : 1) concept, 2) preuve expérimentale de concept, 3) confirmation des bénéfices mécaniques in vivo, et 4) validation clinique. Dans ce travail nous avons donc d’abord expérimentalement démontré la supériorité du résultat mécanique final du rePOT par rapport aux techniques non séquentielles de provisional stenting (manuscrit # 1). Ainsi, le rePOT effondre la malapposition globale du stent, conserve la circularité proximale physiologique et optimise l’obstruction ostiale résiduelle de la branche accessoire. Ces excellents résultats sont confirmés indépendamment du design ou de la composition des stents (manuscrits # 2, 4). Nous avons par ailleurs démontré l’importance de chacune des 3 étapes du rePOT: POT initial (manuscrit # 1), ouverture de SB et POT final (manuscrit # 3). Enfin, fort de ces démonstrations expérimentales, nous avons confirmé in vivo avec mesures OCT itératives à la fois les excellents résultats expérimentaux et la bonne évolution clinique à moyen terme (manuscrit # 5). Ce travail démontre donc étape par étape, de l’expérimentale à la clinique, l’ensemble des bénéfices de cette nouvelle technique séquentielle de stenting provisionnel "rePOT", devenue une référence en Europe dans la revascularisation percutanée des bifurcations coronaires / Coronary bifurcations are a preferential location for atherosclerosis development. Until now, no technic with balloons juxtaposition demonstrated a clinical benefit in percutaneous coronary bifurcation revascularization by provisional stenting (with 1 stent). Successive failures could be explained by the absence of respect of the bifurcations fractal geometry, which need to be systematically followed during all revascularization (correction of the malapposition and optimization of the side branch ostium). Thus, we imagined a new technique, simple and sequential, in 3 steps, named rePOT. It is combining initial Proximal Optimizing Technique (POT), side-branch opening and final POT. We proposed a demonstration in 4 steps : 1) concept, 2) experimental proofs of concept, 3) confirmation of the clinical benefits in vivo, and 4) clinical validation. In this work, we experimentally demonstrated the superiority of the final mechanical results of the rePOT compared to all non-sequential provisional stenting (manuscript # 1). Thus, rePOT decreased stent global malapposition, maintained the initial proximal circularity and optimized the final ostial side branch obstruction. These excellent results were confirmed independently of stent design or material (manuscripts # 2, 4). Moreover, we demonstrated the specific benefits of each steps of the rePOT : initial POT (manuscript # 1), SB opening, and final POT (manuscript # 3). Finally, we confirmed in vivo, with serial OCT analysis, these excellent mechanical results and the good clinical outcome at mid-term. (manuscript # 5). Thank to this step by step demonstration, from experimental to clinic, we confirmed all benefits of this new provisional stenting sequential technique "rePOT". Thereby, before the last step of the demonstration, rePOT became a reference in Europe for the percutaneous revascularization of coronary bifurcations

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