T cells modified for expression of Chimeric Antigen Receptors (CARs) were the first genemodified cell products approved for use in cancer immunotherapy. CAR-T cells engineered with gammaretroviral or lentiviral vectors (RVs/LVs) targeting B-cell lymphomas and leukemias have shown excellent clinical efficacy and no malignant transformation due to insertional mutagenesis to date. Large-scale production of RVs/ LVs under good-manufacturing practices for CAR-T cell manufacturing has soared in recent years. However, manufacturing of RVs/LVs remains complex and costly, representing a logistical bottleneck for CAR-T cell production. Emerging gene-editing technologies are fostering a new paradigm in synthetic biology for the engineering and production of CAR-T cells. Firstly, the generation of the modular reagents utilized for gene editing with the CRISPR-Cas systems can be scaled-up with high precision under good manufacturing practices, are interchangeable and can be more sustainable in the long-run through the lower material costs. Secondly, gene editing exploits the precise insertion of CARs into defined genomic loci and allows combinatorial gene knock-ins and knock-outs with exciting and dynamic perspectives for T cell engineering to improve their therapeutic efficacy. Thirdly, allogeneic edited CAR-effector cells could eventually become available as “off-the-shelf” products. This review addresses important points to consider regarding the status quo, pending needs and perspectives for the forthright evolution from the viral towards gene editing developments for CAR-T cells.

The last decades of research in cardiovascular prevention have been characterized by successful bench-to-bedside developments for the treatment of low-density lipoprotein (LDL) hypercholesterolemia. Recent examples include the inhibition of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) with monoclonal antibodies, small interfering RNA and antisense RNA drugs. The cumulative effects of LDL cholesterol on atherosclerosis make early, potent, and long-term reductions in LDL cholesterol desirable—ideally without the need of regular intake or application of medication and importantly, without side effects. Current reports show durable LDL cholesterol reductions in primates following one single treatment with PCSK9 gene or base editors. Use of the CRISPR/Cas system enables precise genome editing down to single-nucleotide changes. Provided safety and documentation of a reduction in cardiovascular events, this novel technique has the potential to fundamentally change our current concepts of cardiovascular prevention. In this review, the application of the CRISPR/Cas system is explained and the current state of in vivo approaches of PCSK9 editing is presented.

Secondary structure dynamics of biopolymers play a vital role in many of the complex processes within a cell. However, due to the substantial number of atoms in the involved biopolymers along with the multitude of interactions that occur between the molecules, understanding these processes in detail is challenging and often involves computationally demanding simulations. In this thesis, the secondary structure dynamics of three different biopolymer systems were modeled using a single approach, which is based on intuitive principles that facilitate the interpretation. To this end, the kinetic behavior of each system was experimentally determined, and described by simplified reaction schemes, which were then connected to Markov chain models encompassing all principal secondary structural conformations. Firstly, we investigated the toehold-mediated strand displacement reaction, which is widely applied in nanotechnology to create DNA-based nano-devices and biochemical reaction networks. Our model correctly described the impact of base pair mismatches on the kinetics of these reactions, as measured by bulk fluorescence experiments. Additionally, it revealed that incumbent dissociation, base pair fraying, and internal loop formation are important processes during strand displacement. Furthermore, we established two dissipative elements to enhance temporal control over toehold-mediated strand displacement reactions. The first element allowed a reversible and repeatable incumbent strand release, whereas the second element provided the possibility to start the displacement reaction after a programmable temporal delay. Secondly, we studied the target recognition by the CRISPR-Cas effector complex Cascade, a highly promising protein for applications in genome engineering. Our model successfully reproduced all aspects of the torque- and mismatch-dependent R-loop formation time by Cascade obtained by single-molecule torque and bulk fluorescence measurements. Furthermore, we demonstrated that the seed effect observed for Cascade results from DNA supercoiling, rather than a structural property of the protein complex. Lastly, we explored the folding/unfolding of α-helices, which plays a critical role in the folding and function of proteins. Our model accurately described α-helix unfolding kinetics obtained by fast triplet-triplet energy transfer. Moreover, we showed that the complex α-helix unfolding does not follow a simple Einstein-type diffusion but is a combination of the sub-diffusive boundary diffusion and the rather peptide-length-independent coil nucleation. The presented models enabled access to the diverse timescales of the characterized processes, which are generally difficult to access experimentally, despite utilizing just a single approach. In particular, we obtained: tens of microseconds for the branch migration step time of the toehold-mediated strand displacement, hundreds of microseconds for the R-loop formation steps by Cascade, and tens of nanoseconds for folding or unfolding of an α-helix by a single residue. Given the simplicity and accessibility of the established models, we are confident that they will become useful tools for researchers to analyze the dynamics of biomolecules, and anticipate that similar modeling approaches can be applied to other biopolymer systems, being well-described by probabilistic models. / Die Sekundärstrukturdynamik von Biopolymeren spielt eine entscheidende Rolle bei vielen komplexen Prozessen innerhalb einer Zelle. Aufgrund der beträchtlichen Anzahl von Atomen in den beteiligten Biopolymeren und der Vielzahl an Wechselwirkungen zwischen den Molekülen ist es jedoch eine Herausforderung diese Prozesse im Detail zu verstehen, und erfordert oft rechenintensive Simulationen. In dieser Arbeit wurde die Sekundärstrukturdynamik von drei verschiedenen Biopolymersystemen mit einem einzigen Ansatz modelliert, welcher auf intuitiven Prinzipien beruht und somit eine erleichterte Interpretation der Ergebnisse ermöglicht. Hierzu wurde das kinetische Verhalten jedes Systems experimentell bestimmt und durch vereinfachte Reaktionsschemata beschrieben. Diese wurden anschließend mit Markov-Kettenmodellen verknüpft, welche alle wichtigen Konformationen der Sekundärstruktur abbilden. Als erstes System untersuchten wir die DNA Strangaustauschreaktion, welche in der Nanotechnologie häufig zur Herstellung von DNA-basierten Nanomaschinen und biochemischen Reaktionsnetzwerken eingesetzt wird. Unser Modell beschrieb die durch Ensemble-Fluoreszenz-Experimente gemessenen Auswirkungen von Basenfehlpaarungen auf die Kinetik dieser Reaktionen korrekt. Des Weiteren zeigte sich, dass die vorzeitige Strangablösung, das Ausfransen von Basenpaaren und die Bildung interner Schleifen wichtige Prozesse während des Strangaustausches sind. Darüber hinaus konnten wir zwei dissipative Elemente etablieren, um die zeitliche Kontrolle über die Strangaustauschreaktionen zu verbessern. Das erste Element ermöglicht eine reversible und wiederholbare Strangablösung, während das zweite Element die Möglichkeit bietet die Strangaustauschreaktionen nach einer programmierbaren zeitlichen Verzögerung zu starten. Zweitens untersuchten wir den Zielerkennungsprozess durch den CRISPR-Cas Komplex Cascade, ein vielversprechendes Protein für Anwendungen in der Genomtechnologie. Unser Modell reproduzierte erfolgreich alle Aspekte der torsions- und fehlpaarungs-abhängigen R-Schleifenbildung durch Cascade, welche durch Einzelmolekül-Torsions- und Ensemble-Fluoreszenz-Messungen ermittelt wurden. Zusätzlich konnten wir nachweisen, dass der für Cascade beobachtete „seed“-Effekt auf DNA-Verdrehung und nicht auf eine strukturelle Eigenschaft des Proteinkomplexes zurückzuführen ist. Schließlich untersuchten wir die Faltung/Entfaltung von α-Helices, welche eine entscheidende Rolle bei der Faltung und Funktion von Proteinen spielen. Unser Modell beschrieb die durch schnelle Triplett-Triplett-Energietransfer Experimente ermittelte α-Helix-Entfaltungskinetik exakt. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass die komplexe α-Helix-Entfaltung nicht einer einfachen Diffusion vom Einstein-Typ folgt, sondern eine Kombination aus subdiffusiver Grenzdiffusion und der eher peptidlängenunabhängigen Coil-Nukleation ist. Obwohl nur ein einziger Ansatz verwendet wurde, ermöglichten die vorgestellten Modelle den Zugang zu den vielschichtigen Zeitskalen der charakterisierten Prozesse, welche im Allgemeinen experimentell schwer zugänglich sind. Insbesondere konnten die folgenden zeitlichen Bereiche bestimmt werden: Dutzende von Mikrosekunden für die Schrittzeit der Strangaustauschreaktion, Hunderte von Mikrosekunden für die Schritte der R-Schleifenbildung durch Cascade, und Dutzende von Nanosekunden für die Faltung oder Entfaltung einer α-Helix um ein einzelnes Segment. Angesichts der Simplizität und Zugänglichkeit der etablierten Modelle sind wir zuversichtlich, dass sie zu nützlichen Werkzeugen für Forscher werden, um die Dynamik von Biomolekülen zu analysieren. Zusätzlich gehen wir davon aus, dass ähnliche Modellierungsansätze auf andere Biopolymersysteme angewendet werden können, sofern sie gut durch probabilistische Modelle beschrieben werden.

<p>We present an observational protocol to observe and interpret asymmetries in stellar explosions using scattered light echoes. Spectroscopy of multiple light echoes are used to observe single astronomical sources from multiple viewing angles, allowing for direct observations of explosion asymmetries, when they exist. We present asymmetry detections for two famous historical supernovae: the ~25-year-old SN 1987A and the ~330-year-old Cassiopeia A. In both supernovae we find asymmetries in the first few hundred days of the explosion that appear to be correlated with the geometry of Fe-rich material in the remnant states.</p> <p>Spectroscopy of SN 1987A light echoes reveals a variation in the Hα line profile as a function of echo azimuth, with maximum asymmetry at position angles 16◦ and 186◦, in agreement with the major-axis of the elongated remnant ejecta. We interpret our asymmetry detection as evidence for a two-sided distribution of high-velocity 56Ni in the first few hundred days of SN 1987A, with the most dominant asymmetry redshifted in the south. For Cassiopeia A, we find evidence for a ~4000 km/s velocity excess in the first hundred days of the explosion, roughly aligned with an Fe-rich outflow in the supernova remnant and approximately opposite in direction to the motion of the compact object.</p> <p>Core-collapse supernovae have not yet been successfully modelled despite decades of progress in input physics and computing capability. Despite the significance of thermonuclear Type Ia supernovae to cosmology, the progenitor systems and explosion details also remain unclear. Both observational and theoretical work suggest that non-spherical effects are not only common in supernovae, but may in fact aid in generating successful explosions. In addition to offering a new technique for observing supernova asymmetries, spectroscopy of scattered light echoes allows a direct causal connection to be made between stellar explosions and their observed remnant states.</p> / Doctor of Philosophy (PhD)

The goal of this study was to assess how child welfare services are conceptualized and viewed by Canadian young adults with heritage from the Indian Subcontinent. Five second-generation young adults with heritage from the Indian Sub-continent were interviewed about their thoughts, attitudes, and opinions toward the Children’s Aid Societies when they were youths, and also currently. Findings showed that lack of awareness around the function of CAS, observations of negative CAS-community interactions, and overt/subvert whiteness in the system all contributed to participants not trusting CASs during their childhood and teenage years. Participants felt that the CAS systems are designed for the white population and not for children and youth of South Asian descent. Reflecting back on when they were youths, instead of viewing CASs as a source of support or help in times of family trouble, participants indicated that they and their parents would seek support from trusted friends, family, or community members. Now young adults themselves, and envisioning having their own families in the future, participants said that if needed they would access the same friend, family and community supports rather than approaching a CAS. That being said, participants expressed that they would be open to accessing CAS services but that this would be a last resort given their perception that the CAS is not designed for them or their community. Participants expressed a desire to be able to access CAS services, but not until CAS deal with their own whiteness. In addition to being less Eurocentric, participants also recommended a number of changes CAS make so that they better serve communities with Indian Sub Continent heritage, these include increased community engagement, information campaigns, increased presence of workers/foster families from South Asian communities). / Thesis / Master of Social Work (MSW)

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Cette étude de sémantique lexicale prend racine dans l'intuition qu'il existe, aujourd'hui, un ensemble de faits d'expérience qu'on appelle en français « temps pour soi », évoqués par l'usage de certaines combinaisons lexicales qui présentent des caractéristiques communes sur le plan sémiosémantique. Elle porte ainsi sur les origines et les usages, en français contemporain, de l'expression temps pour soi et de combinaisons apparentées (moment à nous, minute à lui, journée pour elle, soirée à nous, etc.). Réunies dans un seul objet sémiosémantique -- la configuration lexicale TEMPS + pour/à + SOI --, les usages des combinaisons sont analysés selon trois aspects de la valeur définis par l'auteur : la valeur différentielle, la valeur référentielle et la valeur combinatoire. L'étude s'appuie principalement sur deux corpus qui rassemblent près de 40 000 occurrences produites entre 2000 et 2018 tirées d'articles de presse et de publications de forums en ligne. Des corpus secondaires composés d'articles de dictionnaires et de textes produits à partir du 17e siècle, ainsi que des corpus oraux constitués à partir des années 1970, sont également employés pour documenter les origines historiques des usages des combinaisons à l'étude. Les productions linguistiques sont analysées dans une perspective diachronique et diaculturelle, dans laquelle sont comparés les usages au Canada et en Europe. Les résultats montrent qu'il se constitue actuellement et depuis très récemment une notion de temps pour soi, qui correspond de manière générale à une période de temps dont bénéficie un individu qui y investit une signification personnelle. Faisant saillie par rapport aux exigences attentionnelles du travail et de la famille, le temps pour soi, tel qu'il est évoqué à travers l'usage de combinaisons lexicales privilégiées (par exemple prendre du temps pour soi), est conçu de plus en plus sous un angle agentif dans lequel le sujet est pourvu d'un pouvoir d'agir sur « son temps » en le dotant d'une finalité. Les usages des combinaisons à l'étude mettent en évidence une attention croissante portée sur la place de l'individu dans la conciliation des exigences attentionnelles de la vie quotidienne. Au terme de cette recherche, nous proposons d'appeler chrononomie cet aménagement temporel des sphères de vie, que les pratiques linguistiques, telles que l'usage de l'expression temps pour soi, concourent à réaliser. / This lexical semantic study is rooted in the intuition that people have experience of what in French is called "temps pour soi", or "time for oneself", and that this experience is evoked by the use of certain lexical combinations that manifest common semio-semantic characteristics. It focuses on the origins and the uses of the expression temps pour soi and other related phrases in contemporary French (moment à nous, minute à lui, journée pour elle, soirée à nous, etc.). Gathered into a single semio-semantic object, the lexical configuration TEMPS + pour/à + SOI, these combinations are analyzed in both their internal constitution and their uses through the lens of three different aspects of the notion of value that are defined by the author: differential value, referential value, and combinatorial value. The study is based on two substantial corpora of about 40 000 occurrences produced between 2000 and 2018 in news articles and online forum publications. Secondary corpora comprising dictionary articles and various texts published since the 17th century, along with oral corpora compiled since the 1970's, are also used to document the history of the combinations under study. The linguistic productions are analyzed from both a diachronic and diacultural perspective, in which uses from French-speaking areas in Canada and Europe are compared. The results show the recent constitution (second half of the 20th century) and current development of the notion of "temps pour soi", which generally corresponds to a resource that benefits an individual who invests it purposefully in themself. In contrast to the dimensions of work and family, "temps pour soi", as evoked through the use of favoured lexical combinations such as prendre du temps pour soi, is increasingly construed from an agentive perspective in which the subject holds the ability to act on their "own time" by giving it an aim. The uses of the combinations under study highlight an increasing prioritization of the individual over other considerations in reconciling the various demands made on one's attention in daily life. The study leads to the proposal of the term chrononomy to denote the temporal organization of the various spheres of life, which linguistic practices such as the use of expressions in the ambit of "temps pour soi" help to achieve.

Le risque de développer un problème de jeu chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson (MP) est de plus en plus documenté. Un type de médicament visant à contrôler les symptômes moteurs, l’agoniste dopaminergique, serait l’un des principaux facteurs liés à son développement. Par le biais d’une synthèse narrative présentée dans le chapitre 3, les mécanismes neurobiologiques et les autres facteurs en lien sont discutés. Un important constat ressort toutefois : l’étude des habitudes de jeu de ces patients est pratiquement absente. Ce constat est surprenant puisque la littérature sur le jeu regorge d’informations à prendre en considération dans le développement de ce trouble, telles que les types de jeu pratiqués, les montants dépensés, les raisons pour jouer et la présence de proches. Le deuxième article consiste donc à répondre à cette lacune relevée en faisant le portrait de leurs habitudes de jeu. Vingt-cinq personnes souffrant de la MP ont été recrutées et parmi celles-ci, quinze ont joué dans les six derniers mois. L’examen de leurs habitudes de jeu révèle que les jeux préférés sont la loterie et la machine à sous et qu’elles ont, en majorité, débuté la pratique de ces jeux avant l’établissement du diagnostic de la MP. Les patients sont moins intéressés à jouer aux machines à sous comparativement à un échantillon de joueurs âgés de plus de 55 ans mais, en contrepartie, ce jeu est celui auquel les plus grands montants étaient dépensés chez les participants qui ont rapporté avoir développé un problème de jeu. Les participants jouent pour le plaisir ou pour gagner de l’argent, mais des raisons non répertoriées, liées à leur maladie, ont été relevées. Ces patients n’ont pas recours à des proches aidants pour les aider dans la pratique de leur jeu favori et ces derniers ont manifesté leur méconnaissance de la pratique de jeux de hasard et d’argent des participants. Parmi l’ensemble des participants rencontrés, trois d’entre eux se sont révélés être des joueurs à risque. En plus de jouer aux machines à sous, des croyances erronées et des motivations spécifiques à jouer ont été relevées chez ces derniers. La réflexion découlant de ces résultats pourra stimuler la recherche dans l’étude des variables psychosociales en lien avec le développement d’un problème de jeu chez ces patients. / The risk of developing a gambling disorder in Parkinson’s disease (PD) is increasingly documented. A type of drug that control motor symptoms, the dopamine agonist, is one of the main factors related to the development of this disorder. Through a narrative synthesis presented in chapter 3, the neurobiological mechanisms and other related factors are discussed. However, an important finding is clear: the study of gambling habits of these patients is virtually absent. This is surprising since the gambling literature is packed with information to consider in the development of this disorder, such as type of game played, amounts spent, reasons to play and the presence of relatives. The second article aims to address this deficiency by establishing a portrait of their gambling habits. Twenty-five people with PD were recruited and among these, fifteen have gambled in the last six months. The review of their gambling habit reveals that favorite games are lottery and slot machine and they mostly started playing these games before the diagnosis of PD. They are less interested in playing slot machines compared to a sample of players aged over 55 but, in return, this game is the one to which the largest amounts were spent in participants who reported having developed a gambling problem. Participants reported gambling for fun or to make money, but several reasons related to their disease have been identified. These patients did not seek help of caregivers to assist them in the practice of their favorite game. Moreover, these caregivers revealed their ignorance of the participant’s gambling habits. Among all participants met, three of them were at risk gamblers. In addition to playing slot machines, erroneous beliefs and specific motivations to gamble were found among these. The reflection from these results will stimulate research in the study of the psychosocial variables related to the development of gambling problems in these patients.

L’objectif de ce mémoire est de mieux comprendre comment les agents résument une distribution de probabilité en un point. Nous proposons une approche expérimentale permettant d’observer la relation entre les prédictions des agents pour la réalisation future d’une variable aléatoire et la distribution de probabilité objective de cette variable. Pour ce faire, nous avons créé et conduit une experience durant laquelle nous montrons à nos sujets différentes distributions de probabilités pour des variables aléatoires. Leur tâche est de résumer ces distributions en une prédiction pour la réalisation suivante de la variable aléatoire considérée. Nous analysons les données receuillies lors de cette experience afin de verifier la pertinence de celles-ci. Nous montrons que la base de données produite contient des informations pertinentes concernant le lien entre prediction et distribution de probabilité. Par la suite, nous tentons d’établir une relation dirècte entre les prédictions rapportées et les percentiles des distributions de probabilité. Nous trouvons que 32% de nos sujets rapportent une prédiction contenue dans l’intervalle de percentile [40 ; 68] pour au moins 50% des distributions. Toutefois, cette relation semble avoir un pouvoir explicatif relativement faible. Mots clefs : Prédiction - Distribution de Probabilité - Croyances - Prise de Décision Face au Risque - Règles de Score Propres - Methode Expérimentale / The objective of this thesis is to better understand how people summarize their subjective distributions when asked for point predictions. We propose an experimental approach to investigate the relationship between point predictions reported by agents for the realization of a random variable and its objectively known probability distribution. We designed and conducted an experiment in which we were showing to our subjects the distributions for a random variable and asked them to report a point summarizing their beliefs for the next realization. We conduct a descriptive analysis to verify whether the data we collected in our experiment are pertinent. We then investigate whether percentiles of the distribution could be an explanation for our subjects’ point predictions. We find that the distributions have an influence on the predictions and that 32% of the subjects report predictions corresponding to a percentile included in the range [40; 68] for more than 50% of the distributions. Consequently, we can see that the database must contain relevant information as to how the subjects summarize distributions into point predictions but percentiles only seem to be a weak explanatory factor for the relationship between distributions and point predictions. Keywords: Point predictions - Probability distribution - Beliefs - Decision making under risk - Proper Scoring Rules - Experimental method

Ce mémoire de recherche porte sur l’optimisation et le contrôle dynamique stochastique des activités de production dans les systèmes manufacturiers reconfigurables (Reconfigurable Manufacturing Systems, RMS). Le système considéré est composé d'une installation industrielle conçu pour adapter sa configuration physique à des changements prévisibles connus ou aléatoire qui peuvent survenir dans le temps. Les changements concernent principalement l’environnement interne de l’installation (risques de pannes dus à la non-fiabilité du système) et l’environnement externe (évolution du marché en type de produit et volume de la demande). Les propriétés de reconfiguration du système considéré lui procurent la capacité de produire, à l’intérieur d’une famille de produits, plusieurs types et ce, selon plusieurs modes ou configurations. Le choix de la configuration doit être basé sur les avantages qu’elle procure (capacité, fiabilité, coût) ainsi que les conditions actuelles et futures espérées du système. Étant donné le compromis important entre les coûts de reconfiguration, de production, de stockage et de pénurie, le principal objectif de ce travail de recherche consiste à proposer une stratégie adaptative qui permet un meilleur choix de la séquence de configurations et un meilleur contrôle du rythme de production du système afin de minimiser le coût total encouru sur un horizon fini de planification. Une formulation basée sur la programmation dynamique est présentée pour ce problème. Ensuite, un schéma numérique est adopté pour résoudre les conditions d'optimalité obtenues. Sous la classe des politiques de seuil critique (HPP), une séquence de configurations intégrée à une politique de contrôle des rythmes de production est proposée. Les résultats obtenus montrent un gain significatif en termes de coûts par rapport à ceux encourus lorsque la décision de reconfiguration est développée indépendamment de la stratégie d’exécution de la production. Plusieurs analyses de sensibilité sont réalisées pour illustrer la robustesse et l'efficacité de la stratégie proposée. Pour résoudre le problème dans des situations plus complexes une approche de simulation est également proposée et mise en œuvre. L'application de cette approche nous a permis d'étendre l’analyse pour couvrir des contextes où l'approche de résolution mathématique est limitée. De plus, cette approche nous a permis de mener une étude pour mesurer l’avantage des systèmes reconfigurables en comparaison aux systèmes les plus utilisés dans le contexte sous étude soit les systèmes manufacturiers ajustables (Adjusted Manufacturing Systems, AMS). Mots clés : Programmation dynamique, politique de seuil critique, contrôle de la production, systèmes manufacturier reconfigurables, simulation. / This research work focuses on the optimization and stochastic dynamic control of production activities in Reconfigurable Manufacturing Systems (RMS). The considered system is composed of an industrial facility designed to adapt its physical configuration to predictable changes that may occur randomly in time. The changes mainly concern the internal environment of the system (risk of failures due to the unreliability of the system) and the external environment (market changes in product type and volume of demand). The configurability properties of the system considered provide the ability to produce, within a family of products, various types according to several modes or configurations of the system. The choice of which configuration to adopt is based on: (1) the benefits that it provides in terms of capacity, reliability and cost; (2) the current and the expected future conditions of the system. Given the important compromise between reconfiguration, production, holding and shortage costs, the main objective of this research is to propose an adaptive strategy that allows a better choice of the sequence of configurations and a better control of production activites and minimizes the total cost incurred over a finite planning horizon. A formulation based on dynamic programming is presented for this problem. Then, a numerical scheme is adopted to solve the optimality conditions. In the class of Hedging Point Policies (HPP), a sequence of configurations integrated to a production rate control policy is proposed. The obtained results show a significant gain in terms of incurred costs compared to those incurred when the reconfiguration decisions are developed independently of the production execution strategy. Several sensitivity analyses are carried out to illustrate the robustness and efficiency of the proposed strategy. To address the problem in more complex reconfigurable situations a simulation based approach is also proposed and implemented. The application of this approach allowed us to extend the aforementioned findings to different contexts where the mathematical resolution approach may be limited. In addition, the simulation based approach allowed us to conduct a study to measure the benefit of reconfigurable systems in comparison to the most used systems in the context under study, namely the Adjustable Manufacturing Systems (AMS). Keywords: Dynamic programming, hedging policies, production control, reconfigurable manufacturing systems, simulation.