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This study is a secondary analysis of survey data collected in fall 2000 from patients of a safety-net hospital and its eight community health outreach clinics in Fort Worth, Texas. The study examined three objectives. These include explaining the utilization of Pap smear tests among the sample who were low-income women, by ascertaining the determinants of using these services. Using binary logistic regressions analyses primarily, the study tested 10 hypotheses. The main hypothesis tested the race/ethnicity/immigration status effect on Pap smear screening. The remaining hypotheses examined the effects of other independent/control variables on having a Pap smear. Results from the data provide support for the existence of a race/ethnicity/immigration status effect. Anglos were more likely to have had a Pap smear, followed by African Americans, Hispanic immigrants, and finally, by Hispanic Americans. The persistence of the race/ethnicity/immigration status effect, even when the effects of other independent/control variables are taken into account, may be explained by several factors. These include cultural differences between the different groups studied. The race/ethnicity/immigration status effect on Pap smear screening changed with the introduction of age, usual source of care, check-up for current pregnancy, and having multiple competing needs for food, clothing and housing into the models studied. Other variables, such as marital status, employment status and health insurance coverage had no statistically significant effects on Pap smear screening. The findings of this study are unique, probably due to the hospital-based sample who has regular access to subsidized health insurance from a publicly funded safety-net healthcare network and its healthcare providers. Given the importance of race/ethnicity/immigration status for preventive Pap smear screening, public education efforts to promote appropriate Pap smear tests among vulnerable populations should target specific race/ethnicity/immigration status groups in the U.S. within the cultural context of each group. Furthermore, publicly funded health programs for underserved populations such as the John Peter Smith Connections and Medicaid should be maintained and strengthened.

Depuis 25 ans, la voie d’abord coelioscopique a pris une place importante dans laprise en charge des cancers pelviens, en particulier gynécologique. Cette voie miniinvasive est utilisée pour des procédures diagnostiques, de stadifications outhérapeutiques.Les évolutions technologiques et instrumentales ont permis d’étendre sesapplications à des indications réservées à la laparotomie.Si à la vue des données de la littérature la coelioscopie est devenue la voie d’abord àrecommander dans la prise en charge des cancers du col utérin et de l’endomètre,elle doit faire face à l’arrivée de l’assistance robotisée.Le robot chirurgical Da Vinci se développe depuis 10 ans et ses applications se sontmultipliées. La chirurgie gynécologique et oncologique constitue un éventaild’indications intéressantes pour cette technologie, surtout en cancérologie. De plusen dehors des avantages évidents qu’offre le robot Da Vinci pour le chirurgien, ilsemble que certains paramètres per opératoires soient améliorés, la qualité desprélèvements et la morbidité en particulier.A travers une revue de la littérature et l’exposé des travaux menés, nous démontronsl’applicabilité et l’intérêt potentiel de cette nouvelle approche coelioscopique dans laprise en charge des cancers gynécologiques.Cependant, l’impact médico économique de cette technique ainsi que le gain enterme de morbidité pour nos patientes, par rapport à la voie coelioscopiqueconventionnelle, doivent être précisés par les essais que nous avons initiés et quisont actuellement en cours. / Since 25 years, laparoscopic approach has gained an increasing role in cancertreatment, especially of colorectal - and gynecological cancers. The laparoscopicapproach is used for staging and exploratory purposes, as well as for therapeuticpurposes.Recent developments in surgical instruments and techniques allowed to extend theindication of laparoscopy to cases that were formerly reserved for open surgery.As the laparoscopic approach has become the Gold Standard, especially for uteruscancer (cervix and endometrial), the domain of robot-assisted surgery deserves ourattention.The robotic surgical system named « DaVinci » has undergone further developmentsand the indications for this system have been multiplied. The use in gynecologyseems to be an ideal indication for this surgical technique, especially for cancertreatment. Moreover, it might be postulated that the DaVinci surgical system canmodify several peri operative factors, which might result in less morbidity and earlierrecovery from surgery.Though a literature review and our publications we demonstrate the feasibility of thistechnique and its potential place in gynecologic cancers management.However, before this innovative but expensive technique is generally used andaccessible, it is necessary to thoroughly evaluate its surgical quality, its relatedcancer outcome, its economic impact and its related patients’ quality of life.

Le VPH-16 de même que certains VPH, dont le VPH-18, causent le cancer du col utérin. Son intégration dans le génome humain pourrait être un marqueur de progression de l’infection. Les charges virales totale et intégrée sont présentement mesurées en quantifiant par PCR en temps réel les gènes E6 (RT-E6) et E2 (RT-E2-1) du VPH-16. Nous avons évalué l’impact du polymorphisme du gène E2 sur la quantification de l’ADN du VPH-16 dans des spécimens cliniques. Dans un premier temps, le gène E2 de 135 isolats de VPH-16 (123 appartenaient au clade Européen et 12 à des clades non- Européens) fut séquencé. Ensuite, un test de PCR en temps réel ciblant les séquences conservées dans E2 (RT-E2-2) fut développé et optimisé. Cent trente-neuf spécimens (lavages cervicaux et vaginaux) provenant de 74 participantes (58 séropositives pour le VIH, 16 séronégatives pour le VIH) ont été étudiés avec les trois tests E2 (RT-E2-2), E6 (RT-E6) et E2 (RT-E2-1). Les ratios de la quantité d’ADN de VPH-16 mesuré avec RT-E2-2 et RT-E2-1 dans les isolats Européens (médiane, 1.02; intervalle, 0.64-1.80) et Africains 1 (médiane, 0.80; intervalle, 0.53-1.09) sont similaires (P=0.08). Par contre, les ratios mesurés avec les isolats Africains 2 (médiane, 3.23; intervalle, 1.92-3.49) ou Asiatique- Américains (médiane, 3.78; intervalle, 1.47-37) sont nettement supérieurs à ceux obtenus avec les isolats Européens (P<0.02 pour chaque comparaison). Les distributions des quantités de E2 contenues dans les 139 échantillons mesurées avec RT-E2-2 (médiane, 6150) et RT-E2-1 (médiane, 8960) étaient statistiquement différentes (P<0.0001). Nous avons observé que les charges virales totale (odds ratio (OR) OR, 2.16 95% intervalle de confiance (IC) 1.11-4.19), et épisomale du VPH-16 (OR, 2.14 95% IC 1.09-4.19), mais pas la présence de formes intégrées (OR, 3.72 95% IC 1.03-13.4), sont associées aux néoplasies intraepitheliales cervicales de haut grade (CIN-2,3), et ce, en contrôlant pour des facteurs confondants tels que l’âge, le taux de CD4 sanguin, l’infection au VIH, et le polymorphisme de VPH-16. La proportion des échantillons ayant un ratio E6/E2 > 2 pour les femmes sans lésion intraépithéliale (7 de 35) est similaire à celle des femmes avec CIN-2,3 (5 de 11, p=0.24) ou avec CIN- 1 (4 de14, P=0.65). Le polymorphisme du gène E2 est un facteur qui influence la quantification des charges intégrées de VPH-16. / Episomal and integrated HPV-16 loads are currently estimated by quantitation with real-time PCR of HPV-16 E6 (RT-E6) and E2 (RT-E2-1) DNA. We assessed the impact of HPV-16 E2 polymorphism on quantitation of integrated HPV-16 DNA in clinical specimens. First, HPV-16 E2 was sequenced from 135 isolates (123 from European and 12 from non-European lineages). A novel assay targeting conserved HPV-16 E2 sequences (RT-E2-2) was optimized and applied with RT-E6 and RTE2- 1 on 139 HPV-16-positive cervicovaginal lavages collected from 74 women (58 HIV-seropositive, 16 HIV-seronegative). Ratios of HPV-16 DNA copies measured with RT-E2-2 and RT-E2-1 with European (median, 1.02; range, 0.64-1.80) and African 1 (median, 0.80; range, 0.53-1.09) isolates were similar (P=0.08). Ratios obtained with African 2 (median, 3.23; range, 1.92-3.49) or Asian-American (median, 3.78; range, 1.47-37) isolates were greater than those with European isolates (P<0.02 for each comparison). Distributions of HPV-16 E2 copies measured in 139 samples with RT-E2-2 (median, 6150) and RT-E2-1 (median, 8960) were different (P<0.0001). HPV-16 total (odds ratio (OR) OR, 2.16 95% confidence interval (CI) 1.11-4.19), episomal (OR, 2.14 95% CI 1.09-4.19) but not integrated (OR, 3.72 95% CI 1.03-13.4) load, were associated with high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN-2,3) after controlling for age, CD4 count and HIV, and HPV-16 polymorphism. The proportion of samples with an E6/E2 ratio >2 in women without SIL (7 of 35) was similar to that of women with CIN-2,3 (5 of 11, P=0.24) or CIN-1 (4 of 14, P=0.65). E2 polymorphism was a factor that influenced measures of HPV-16 integrated load.

Les papillomavirus humains (VPHs) sont reconnus comme les agents étiologiques du cancer du col de l’utérus. Notre étude a pour but de décrire le polymorphisme de la région régulatrice virale (LCR) et du gène E6 du VPH52 chez 216 femmes canadiennes avec différents grades de lésion du col et d’établir s’il existe une association entre les variantes décrites et la présence de lésions intraépithéliales de haut-grade (CIN2,3) du col de l’utérus ou de cancer invasif. L’âge (OR 1.1, 95% CI 1.02-1.17, p=0.005) fut significativement associé à la présence de cancer invasif. Une variante de la région régulatrice virale, MTL-52-LCR-02, présentant une substitution nucléotidique au niveau du nucléotide 7436, fut aussi associée à la présence de cancer du col de l’utérus (p=0.015). Dans une analyse multivariée, après ajustement pour l’âge, l’ethnicité et le site de recrutement, une délétion au niveau du nucléotide 7695 (OR 5.7, 95% CI 1.2-27.9) ainsi qu’une substitution au niveau du nucléotide 7744 (OR 8.3, 95% CI 1.1-61.0) du LCR, et la variante K93R de la protéine E6 (OR 9.5, 95% CI 1.3-68.9) furent associées de façon significative avec la présence de CIN2,3. Ainsi, le polymorphisme du LCR et du gène E6 du VPH52 est associé avec la présence de CIN2,3 et probablement avec celle d’un cancer invasif. / Human papillomaviruses (HPVs) are the main etiological agents of cervical cancer. Our study aims to describe HPV52 polymorphism in the long control region (LCR) and in the E6 gene, and to investigate the association between LCR and E6 polymorphism and high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN2,3) or invasive cervical cancer in 216 canadian women with various grades of cervical disease. Age was significantly associated with cervical cancer (OR 1.1, 95% CI 1.02-1.17, p=0.005). The MTL-52-LCR-02 variant, with a nucleotide substitution in the LCR at position 7436, was also associated with cervical cancer. MTL-52-LCR-02 has been identified in 28.6% of women with cervical cancer and in 0.0% of women without cervical cancer or CIN2,3 (p=0.015). In a multivariate analysis, after adjusting for age, ethnicity, detection of HPV16 or 18, and study site, a deletion at nucleotide position 7695 (OR 5.7, 95% CI 1.2-27.9), a variation at nucleotide position 7744 (OR 8.3, 95% CI 1.-61.0) in the LCR and the K93R variant of the protein E6 (OR 9.5, 95% CI 1.3-68.9) were associated with CIN2,3. This study confirms that HPV52 polymorphism in the LCR and in the E6 gene is associated with risk of development of CIN2,3 and possibly invasive cancer of the uterine cervix.

This dissertation examines sociodemographic determinants and preventive health behaviors among women 40-64 years of age who participated in the Virginia Department of Health’s Every Woman’s Life breast cancer screening program. Utilizing secondary data, this research sought to explore patterns of breast cancer incidence, mammography screening utilization and sources of health information among low-income women. The Virginia Department of Health provided a large sample size (N=34,942) on which to perform binary logistic regression analyses. Sociodemographic determinants and preventive health behaviors were analyzed as potential influencing factors in the diagnosis of breast cancer, the stage at the time of diagnosis and source of health information. Additionally, frequencies across all variables were explored and compared to state and national statistics, where appropriate. In this study, cancer and preventive health disparities reported in the literature persist within this sample of low income women. The binary regression analyses demonstrated that there are marginally worse outcomes for each level of decreasing income. Those with the most “wealth” were less likely to be diagnosed with invasive breast cancer and were more likely to obtain health information from a health provider. Additionally, it was determined that those without a prior mammogram were more likely to be diagnosed with breast cancer and the cancer was more likely to be invasive. The aims of the Every Woman’s Life program align with Affordable Care Act (2010) to strengthen health care and eliminate cancer disparities. Highlighting program characteristics and presenting these analyses allows policymakers, program officials and practitioners an opportunity to tailor health promotion activities while considering all tiers of influence.

Le cancer du col utérin (CCU) est dans plus de 99% des cas provoqué par une infection avec le virus du papillome humain (VPH), dont le potentiel oncogénique réside dans l'expression des proto-oncogènes viraux E6/E7. Le potentiel carcinogénique de ces protéines virales réside essentiellement dans leurs actions sur les produits des gènes suppresseurs de tumeur p53 et RB. Les produits de ces gènes, p53 et Rb, font parti des voies de signalisation de réponse aux dommages de l'ADN cellulaire (RDA) et leur perte entraine une perte de fonctionnalité qui mène à une instabilité génomique. À long terme et en présence de d'autres facteurs ceux-ci mèneront au développement d'un cancer. Les protéines E6 et E7 sont constitutivement exprimées dans les cellules du CCU ainsi que dans les cellules de tout autre cancer induit par le VPH et seulement dans ces dernières. La prise en charge des cas avancés de ces cancers se fait principalement par radiothérapie et chimiothérapie concomitante. La chimio-radiothérapie utilisée en traitement est efficace mais résulte en un taux élevé de morbidité et un nombre important de patientes récidiveront. Nous proposons que l'exploitation de l'expression spécifique d’E6 et d’E7 dans les cellules du CCU permette d’envisager une stratégie de létalité synthétique afin d'amplifier l'effet létal de l'irradiation sur les cellules CCU. Ceci permettrait potentiellement d'augmenter l'efficacité du traitement et de diminuer les récidives, ainsi que la morbidité liée au traitement. En s'appuyant sur cette hypothèse, notre objectif est d’identifier des composés dont l'action seule ou couplée à l'irradiation provoquerait préférentiellement la mort des cellules exprimant les protéines E6 et E7 du VPH. Les cellules testées comprennent des cellules isogéniques humaines issues de kératinocytes normaux que nous avons modifiées séquentiellement pour obtenir les modifications associées aux cellules CCU (hTERT, E6 et E7), ainsi que les lignées de cellules de CCU HeLa et CaSki .Nous avons procédé à la mise au point et à la validation du protocole de criblage et des méthodes d’évaluation de la sensibilisation, qui se définit comme une perte de viabilité, un arrêt ou ralentissement de la croissance, par détection d’ATP ainsi que par coloration d’ADN génomique au DRAQ5. Suite à un criblage ciblé impliquant des inhibiteurs connus de la voie de réparation des dommages à l’ADN, nous avons identifié l’inhibiteur de mdm2, Nutlin-3, comme étant un composé sensibilisant et radio-sensibilisant préférentiellement les cellules exprimant E6 et E7 du VPH. La Nutlin-3 a été testée sur des cellules HEKn-hTERT-E6-E7, des cellules CaSki et HeLa. L’effet de sensibilisation et de radio-sensibilisation a été confirmé dans ces trois lignées. Tel que suggéré par son action sur mdmd2, la Nutlin-3 permet la stabilisation de p53 dans les cellules HEKn-hTERT-E6-E7 et CaSki et sa réactivation dans les lignées cellulaires HeLa et CaSki. Malgré cette stabilisation de p53, de façon surprenante, l’effet de la Nutlin-3 sur la sensibilisation et la radio-sensibilisation des cellules HeLa et CaSki semble indépendant de p53, tel qu’observé en utilisant des cellules HeLa-GSE et CaSki-GSE dont le p53 est déficient. In vivo la Nutlin-3a montre dans un essai préliminaire l’inhibition de la croissance tumorale des xénogreffes HeLa chez des souris RAG2γc. Ce résultat reste à confirmer avec un essai impliquant un nombre d’échantillons plus grand. À plus long terme, nous comptons étudier l’implication de mdm2 dans l’effet de sensibilisant de la Nutlin-3 dans les cellules CCUs, ainsi que les autres cibles pouvant être impliquées dans la création de cet effet sensibilisant observé. / More than 99% of uterine cervical cancer (UCC) are caused by human papillomavirus (HPV) infections. The oncogenic potential of this virus lies in the expression of the proto-oncogenes E6/E7. These viral proteins are considered carcinogenic because of their effects on tumor suppressor proteins p53 and Rb. E6 and E7 promote p53 and Rb inactivation resulting in a loss of function in the DNA damage response pathways (DDR), genomic instability, and cancer development. The E6 and E7 proteins are expressed constitutively and specifically in cervical cancer cells and in the cells of other HPV-induced cancers. The treatment of advanced UCC is based on simultaneous radiotherapy and chemotherapy. Although these strategies are somewhat efficacious, there are still significant co-morbidities and cancer relapses. We hypothesized that the specific expression of E6 and E7 in cervical cancer cells can be exploited in a synthetic lethality strategy to amplify the lethal effect of irradiation. Thus, the efficacy of treatment could be increased, while reducing the cancer recurrence and treatment-related morbidities. Our objective is to identify chemical compounds that if used alone or coupled with irradiation, would preferentially induce the death of cells expressing proteins E6 and E7 of HPV. We used a cellular model of human keratinocytes that were modified to obtain the genetic signature associated with cervical cancer cells (the expression of E6 and E7). We then proceeded to the optimization and validation of the methods used to evaluate the sensitization of the tested cells. To measure sensitization, we evaluated the quantity of cellular ATP by ATPlite assay and the cellular DNA content with the DNA stain DRAQ5. After establishing a screening protocol, we proceeded to a low-density screening to identify a compound that can sensitize or radio-sensitize cervical cancer cells expressing the HPV proteins E6 and E7. We identified Nutlin-3 a mdm2, inhibitor, as a radio-sensitizing component for cells expressing E6 and E7 of HPV. Nutlin-3 was tested and sensitization confirmed in HEKn-hTERT-E6-E7 and in the cervical cancer cell lines HeLa and CaSki. We confirmed by Western-Blot the stabilisation of p53 in HEKn-hTERT-E6-E7 and CaSki cells treated with Nutlin-3. Moreover, Nutlin-3 promotes p53 reactivation in the HeLa and CaSki cell lines. Surprisingly, the effect of Nutlin-3 on the sensitization and radio-sensitization of the HeLa and CaSki cell lines appears to be p53-independent. This is based on the observations made using p53-deficient HeLa-GSE and CaSki-GSE cell lines, which were also sensitized by Nutlin-3. In addition, preliminary experiments showed that Nutlin-3a inhibits in vivo tumor growth, as seen using xenografts of HeLa in mice with a RAG2γc genetic background. This remains to be confirmed using an extended cohort of mice. In the future, it will be important to examine the implication of mdm2 in the sensitization effect of Nutlin-3 in cervical cancer cells and to find others possible targets that may play a role in the sensitization effect of Nutlin-3 observed in cervical cancer cells.

The aim of this thesis was to track the impact of selected herpesviruses, polyomaviruses, Chlamydia trachomatis and methylation of tumor supressor genes at the development and progression of high grade- lesion in HPV - positive patients by means of molecular-genetic techniques. Confirmation of these markers presence in women with severe lesions of cervix would help to raise necessary specificity of molecular genetics HPV testing and recommend it as a primary screening test for cervical carcinoma prevention. HPV testing could thus replace currently prevailing cytology which has relatively low sensitivity and therefore the number of false negative results. The analyzed samples consisted of cytological cervical smears of 51 HPV positive women, with histologically confirmed presence of severe lesions, collected in liquid medium. Samplings from 51 women without infection were used as a control. The possible effect on disease progress was confirmed only in the case of gene promoters' methylation whose presence was detected in up to 26 patients. It is, however, very unlikely that cancer would develop in all these women. This marker could thus help to stratify patients at risk but only to some extent. Although the individual effect of remaining markers has not been established in the carcinogenesis of cervical...