Resumo não disponível.

Made available in DSpace on 2014-05-29T12:29:58Z (GMT). No. of bitstreams: 4 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 69452.pdf: 6563743 bytes, checksum: e6f887954801a5de3d959d8eae52349b (MD5) 69452.pdf.txt: 242809 bytes, checksum: bffac40eb40e2ad10297a38b4313bf66 (MD5) 69452.pdf.jpg: 1172 bytes, checksum: b1544396296fa3780f6a381a0bb049e2 (MD5) Previous issue date: 2014-05-07 / Em estudos desenvolvidos na Colômbia sobre a epidemiologia da DCh, o estado de Casanare apresenta a maior soroprevalência, associada, na sua maioria, à transmissão vetorial. Portanto, as organizações nacionais e internacionais de saúde têm priorizado, entre outros, o município de Támara - Casanare, a fim de "interromper a transmissão do Trypanosoma cruzi intradomiciliar pelo vetor Rhodnius prolixus e reduzir a infestação e o risco de transmissão de outras espécies com algum grau de domiciliação". Para definir ações de interrupção da transmissão vetorial faz-se necessário definir indicadores entomológicos como linha base que permitam direcionar as atividades de vigilância e controle do vetor. O presente trabalho fez caracterização do intra e peridomicílio e levantamento entomológico em 1.434 domicílios dentro de 48 de 52 comunidades existentes na área rural de Támara. Segundo o censo, a população rural é de 4.799 pessoas, 53,4% do gênero masculino e 46,6% do gênero feminino, sendo a população principalmente jovem com 44,8% de indivíduos entre 0 e 8 anos. Das famílias totais, 41% já ouviram falar do termo Chagas associando-o a uma enfermidade humana, enquanto os demais desconheciam o agravo. A composição estrutural predominante na avaliação conjunta das moradias foi: teto de zinco (80,3%) e de palmeira (22,6%), paredes de adobe (49,76%), tijolo (20,59%) ou de madeira (21,3%), reboco completo em 35% das paredes de adobe e ausência de reboco em 34% delas. Quanto ao tipo de piso, 66,1% tinham piso de terra e 33,0% de cimento. O levantamento entomológico encontrou 321 insetos hematófagos As espécies identificadas, em sua ordem de abundância, foram Rhodnius prolixus, Panstrongylus geniculatus e Rhodnius pictipes. A primeira espécie apresentou densidade de 77,88% de toda a fauna entomológica analisada e foi a única com presença de infecção com T. cruzi. R. prolixus foi encontrada colonizando o ambiente artificial, assim como P. geniculatus. A colonização e abundância de ninfas do principal vetor transmissor do T. cruzi na Colômbia (R. prolixus) esteve associado a moradias com teto de palha, paredes não rebocadas, chão de terra batida e presença de porcos; porém, a presença de adultos teve relação com a presença de hospedeiros, número de pessoas e presença da palmeira Attalea butyracea. Ao determinarmos o risco de transmissão, segundo os modelos empregados e o proposto no presente estudo, o RIVDCha, não encontramos diferença estatisticamente significante (F(3,188)= 1.341, p= 0.155), mas de acordo com a lógica e o conjunto de variáveis determinantes do risco de cada deles, são naturalmente diferentes O modelo proposto foi o único a categorizar exclusivamente em baixo risco às comunidades onde não há infestação com triatomíneos, demonstrando sua alta sensibilidade e capacidade informativa mesmo na ausência de casos de DCh. Baseados no modelo proposto, ficou demonstrado que há uma relação entre os casos de DCh e a distribuição e domiciliação de R. prolixus na área rural de Támara. Mas faz-se necessário continuar validando o modelo proposto em áreas endêmicas que permitam esclarecer o real funcionamento e definir sua aplicabilidade generalizada / Studies conducted in Colombia on the epidemiology of Chagas disease (DC), showed that the state of Casanare had the highest prevalence, associated in most cases to the transmission by the insect vector. Therefore, national and international health organizations have prioritized, among others, the municipality of Tamara -Casanare, in order to "interrupt household transmission of Trypanosoma cruzi caused by the vector Rhodnius prolixus and thus reduce the risk of infestation and transmission by other species with some degree of domiciliation. To interrupt vector transmission is necessary to define entomological indicators to guide the activities of surveillance and vector control. This study made a characterization of household areas its indoor and outdoor environments as well as an entomological survey of 1434 households in 48 communities of 52 existing in Tamara’s rural area. According to the latest census, the rural population is 4799 people, 53.4% male and 46.6% female, with a mainly young population with 44.8% of individuals between 0 and 8 years. Of the total households, 41% had heard of the term Chagas associating it to a human disease, while the remaining didn’t have any knowledge about the disease. The predominant structural composition of dwellings was: houses with tin roof (80.3%) and palm leaves (22.6%); adobe walls (49.76%), brick (20,6%) and wood (21.3%). The walls possessed complete plastering in 35% of cases and absence of plaster in 34%. Regarding the type of floor, 66.1% had a dirt floor and 33.0% cemented floor. The entomological survey found 321 bugs of an interest to public health. The species found in order of abundance were Rhodnius prolixus,Panstrongylus geniculatus and Rhodnius pictipes. The first presented density of 77.88% of all insects analyzed and was the only species found naturally infected with T cruzi. The colonization and abundance of indoors nymphs of the main transmission vector of T. cruzi in Colombia (R.prolixus) was associated with the dwellings that had a thatched roof, walls without plaster, dirt floors and presence of pigs at the household, however, the presence of adult insects was related to the presence of hosts, number of people and the presence of palm Attalea butyracea. In determining the risk of transmission, according to the models used and proposed in this study, RIVDCha, we found no statistically significant difference (F (3,188) = 1.341, p = 0.155), but according to the logic and to the set of variables determining the likelihood of each of them, they are naturally different. The proposed model was the only one to categorize exclusively as of low-risk the communities not infested with triatomines, demonstrating its high sensitivity and informativeness despite the absence DCh cases. Based on the proposed model, it was proved that there is a relationship between cases of DC and the distribution and domicilliation of R. prolixus in rural areas of Tamara. But it is necessary to further validation of the proposed model in endemic areas, clarifying its actual funcionality and establish its applicability elsewhere.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:25:26Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-02-18Bitstream added on 2014-06-13T18:53:21Z : No. of bitstreams: 1 nogueirafilho_maf_me_arafcf.pdf: 498252 bytes, checksum: d20af41ad3c23eecfd5204ddd0e9510e (MD5) / O pró-fármaco hidroximetilnitrofural (NFOH) apresenta atividade antichagásica com grande diminuição da toxicidade e maior atividade contra formas amastigotas do T. cruzi quando comparadas ao seu fármaco matriz nitrofural (NF). Essas vantagens tornam o pró-fármaco uma possível alternativa terapêutica tanto para o tratamento da fase aguda, quanto da fase crônica da doença de Chagas. Nesse trabalho foi investigado o perfil farmacocinético do NFOH em modelo animal não roedor, estudo necessário para a continuidade do desenvolvimento do pró-fármaco. O NF foi administrado por via intravenosa e oral nas doses de 6,35 e 63,5 mg/kg, respectivamente, e o NFOH 8,05 e 80,5 mg/kg respectivamente; em coelhos albinos (n=20). Após a administração foram realizadas coletas seriadas de sangue dos animais por punção venosa. As amostras foram processadas e analisadas por método bioanalítico validado, utilizando-se um sistema MS. O sistema operou em modos positivo e negativo para as leituras dos compostos - NF e NFOH- e do padrão interno (diclofenaco 5ug/mL em metanol), sob eluição de fase móvel composta por água:metanol (50:50). As médias dos parâmetros farmacocinéticos foram calculadas pelas curvas de concentração plasmática versus tempo e comparadas pelo teste de Mann-Whitney (p<0,05). O NF apresentou biodisponibilidade oral de 114,97% no modelo animal e na administração oral este composto apresentou meia-vida de eliminação de 276,09 minutos, estatisticamente diferente da meia vida apresentada na administração intravenosa (17,32 minutos). A administração do NFOH permitiu o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos tanto do pró-fármaco quanto do NF liberado pelo mesmo. O perfil farmacocinético do NF administrado comparado ao do NF obtido do pró-fármaco não foi estatisticamente diferente. A biodisponibilidade oral relativa do NF a partir do pró-fármaco administrado foi de 60,1% / The prodrug hydroximethylnitrofurzone (NFOH) presents antichagasic activity with greatly reduced toxicity compared to its drug matrix nitrofurazone (NF). Besides these new characteristics, the prodrug was more active against the parasite T. cruzi amastigotes. These advantages make the prodrug a possible therapeutic alternative for the treatment of both acute and the chronic phase of Chagas disease. Male albino rabbits (n=20) were divided into four groups and subjected to single administration of NF and NFOH. NF was administered intravenously and orally in doses of 6.35 and 63.5 mg / kg respectively, and NFOH, in doses 8.05 and 80.5 mg / kg respectively. After administration, serial blood samples were collected by venipuncture. The samples were processed and the final product was analyzed by MS. The system operated in positive and negative modes for the determination of compounds and internal standard, under elution of the mobile phase 50:50 water: methanol. The NF presented an oral bioavailability of 114.97% in the albino rabbits and oral administration showed half-life of 276.09 minutes due to the absorption process against 17.32 obtained in the intravenous administration. The administration of NFOH allowed the calculation of pharmacokinetic parameters of the prodrug, and the NF obtained from NFOH administration. Comparing the behavior of NF administered orally and obtained from the prodrug was not evidenced significant changes in the pharmacokinetic profiles. The relative oral bioavailability of NF obtained from the NFOH was 60,1%.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:31:27Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-02-01Bitstream added on 2014-06-13T19:20:29Z : No. of bitstreams: 1 bosquesi_pl_dr_arafcf.pdf: 1593785 bytes, checksum: 3477969063f7684f4832aaebfb59c1a0 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Há mais de um século de sua descrição, a doença de Chagas continua sendo um dos maiores problemas de saúde pública. Resultante da infecção pelo protozoário hemoflagelado Trypanosoma cruzi, a doença é endêmica nos 21 países da América Latina e estima-se que 10 milhões de pessoas estejam infectadas e aproximadamente 100 milhões estão sob o risco de contaminação. Apenas dois fármacos são disponíveis para tratamento da doença, nifurtimox e benznidazol. Ambos são ativos somente na fase aguda da doença, além de causarem efeitos colaterais graves. No Brasil apenas o benznidazol é comercializado. Neste sentido, a desenvolvimento de fármacos tripanossomicidas é de extrema importância. Estudos mostraram que derivados nitrofurânicos inibem a tripanotiona redutase, considerada enzima chave do metabolismo antioxidativo do T. cruzi. Pesquisas com o hidroximetilnitrofural (NFOH) tem demonstrado maior atividade in vitro e in vivo contra T. cruzi com menor toxicidade quando comparado ao fármaco matriz, nitrofural. Um amplo espectro de atividades biológicas tem sido relatada para compostos furoxânicos (N-óxido-1,2,5-oxadiazol) e benzofuroxânicos (N-óxido-benzo[1,2-c]1,2,5-oxadiazol), sendo assim, foi obtida uma série de derivados isósteros de nitrofural, substituindo o anel nitrofurano pelos respectivos furoxanos e benzofuroxanos. Os compostos obtidos foram avaliados quanto à atividade tripanossomicida in vitro em formas epimastigotas e amastigotas de T. cruzi, capacidade de doação de óxido nítrico e mutagenicidade in vivo. Foram sintetizados, identificados e caracterizados oito compostos. Os derivados benzofuroxânicos (compostos 20 e 21) foram os mais ativos contra as formas epimastigotas de T. cruzi, entretanto no ensaio contra as formas amastigotas, sete apresentaram... / For more than a century of his description, Chagas disease remains a major public health problems. Resulting from infection flagellate protozoan Trypanosoma cruzi, is endemic in 21 Latin American countries and it is estimated that 10 million people are infected and about 100 million are at risk of contamination. Only two drugs are available for treating the disease, nifurtimox and benznidazole. Both are active only during the acute phase of the disease, and cause serious side effects. In Brazil only benznidazole is marketed. In this sense, the development of drugs trypanosomicide is extremely important. Studies demonstrated that nitrofurans derivatives inhibit the trypanothione reductase, the key enzyme in the metabolism considered antioxidant T. cruzi. Research with hydroxymethylnitrofurazone (NFOH) has shown greater activity in vitro and in vivo against T. cruzi with less toxicity when compared to the drug matrix, nitrofurazone (NF). A wide spectrum of biological activities have been reported for compounds furoxans (1,2,5-oxadiazol-2-N-oxide) and benzofuroxans (benzo[1,2-c]-1,2,5-oxadiazol-1-N-oxide) and thus was obtained a series of derivatives of Nitrofural isosteres, nitrofuran ring by replacing the respective furoxans and benzofuroxans. The compounds were evaluated for in vitro trypanocidal activity in epimastigotes and amastigotes of T. cruzi, ability to donate nitric oxide and mutagenicity in vivo. Were synthesized, characterized and identified eight compounds. Benzofuroxans derivatives (compounds 20 and 21) were the most active against epimastigotes of T. cruzi, however the assay against amastigotes, seven showed IC50 higher than or equal to a drug used as reference (benznidazole) and less mutagenic potential when compared with the results obtained for the drugs nitrofurazone... (Complete abstract click electronic access below)

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:33:23Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-04-28Bitstream added on 2014-06-13T21:05:59Z : No. of bitstreams: 1 alves_rt_dr_arafcf.pdf: 451225 bytes, checksum: 5c66643bb27a768c6a425806c3aabdb0 (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / A atividade de 92 extratos etanólicos de espécies de Annonaceae, Apiaceae, Cucurbitaceae, Lauraceae, Moraceae, Nyctaginaceae, e Verbenaceae foi avaliada sobre formas epimastigotas das cepas Y e Bolívia de Trypanosoma cruzi, nas concentrações de 500, 350, 250 e 100 µg/ml. Quinze extratos de Lippia salviaefolia, L. sidoides, L. laciocalycina, L. lupulina, L. balansae, L. velutina e suas frações hexânicas, de acetato de etila, n-butanólicas e aquosas foram avaliados sobre formas epimastigotas do clone B5 da cepa CL Brener de T. cruzi, nas concentrações de 32, 8, 2 e 0,5 µg/ml. Adicionalmente, as amostras mais promissoras de Lippia sp foram avaliadas, in vitro, sobre as formas tripomastigotas e amastigotas de T. cruzi e, in vivo, em camundongos BALB/c. A citotoxicidade foi avaliada em fibroblastos da linhagem LLCMK2 e o benzonidazol foi utilizado como controle positivo. Todos os 92 extratos etanólicos, testados sobre as formas epimastigotas da cepa Y de T. cruzi, foram inativos. Os melhores resultados entre as 92 amostras avaliadas foram obtidos com o extrato etanólico de Ocotea paranapiacabensis, por apresentar atividade tripanocida sobre as formas epimastigotas da cepa Bolívia e toxicidade moderada, e com o extrato de Aegiphilla lhotzkyana, que demonstrou atividade tripanocida moderada sobre a cepa Bolívia e moderada citotoxicidade. Dentre os extratos etanólicos de Lippia sp avaliados, o de folhas de L. velutina apresentou a maior atividade tripanocida sobre as formas epimastigotas e toxicidade moderada, mas foi inativo contra as formas tripomastigotas e amastigotas de T. cruzi. Os melhores resultados foram obtidos da sua fração de acetato de etila que apresentou atividade, sobre formas epimastigotas, 42 vezes maior do que o benzonidazol, com Índice de Seletividade (IS) de 371,0, além de atividade moderada sobre as formas tripomastigotas. Esta amostra foi inativa contra... / Trypanocidal activity of 92 ethanol extracts of species of Annonaceae, Apiaceae, Cucurbitaceae, Lauraceae, Moraceae, Nyctaginaceae, and Verbenaceae was evaluated using the epimastigote forms of the Y and Bolivia strains of Trypanosoma cruzi at a concentration of 500, 350, 250, and 100 µg/ml. Fifteen extracts of Lippia salviaefolia, L. sidoides, L. laciocalycina, L. lupulina, L. balansae, L. velutina, their liquid-liquid extraction fractions of hexane, ethyl acetate, n-butanol and water were evaluated using the epimastigote forms of B5 clone of CL Brener strain of T. cruzi at a concentration of 32, 8, 2, 0.5 µg/ml. Additionally, samples of the most promising of Lippia sp were evaluated, in vitro, using trypomastigote and amastigote forms of T. cruzi and, in vivo, in BALB/c. The cytotoxic activity was evaluated on fibroblasts of lineage LLCMK2 and benznidazole was used as positive control. All the 92 ethanol extracts tested against epimastigote forms of the Y strain of T. cruzi are inactive. The best results among the 92 samples evaluated were obtained with ethanol extracts of Ocotea paranapiacabensis, for showing trypanocidal activity against epimastigote forms of the Bolivia strain and being moderately toxic, and the extracts of Aegiphilla lhotzkyana, which showed moderate trypanocidal activity against the Bolivia strain and moderate toxicity. Among the 15 ethanol extracts of Lippia sp assayed, the one from of leaves of L. velutina showed the highest trypanocidal activity on epimastigote forms and moderate toxicity, but was inactive against trypomastigote and amastigote forms of T. cruzi. Best results were obtained for its ethyl acetate fraction, which showed activity in epimastigote forms, 42 times more than benznidazole, with Selectivity Index (SI) of 371.0 and moderate activity on trypomastigote forms. This sample was inactive against the amastigote forms of the parasite... (Complete abstract click electronic access below)

Resumo não disponível.

Orientador: Chung Man Chin / Coorientador: Jean Leandro dos Santos / Banca: Carlota de Oliveira Rangel Yagui / Banca: Gustavo Henrique Goulart Trossini / Banca: Adelia Amelia de Almeida / Banca: João Aristeu da Rosa / Resumo: Há mais de um século de sua descrição, a doença de Chagas continua sendo um dos maiores problemas de saúde pública. Resultante da infecção pelo protozoário hemoflagelado Trypanosoma cruzi, a doença é endêmica nos 21 países da América Latina e estima-se que 10 milhões de pessoas estejam infectadas e aproximadamente 100 milhões estão sob o risco de contaminação. Apenas dois fármacos são disponíveis para tratamento da doença, nifurtimox e benznidazol. Ambos são ativos somente na fase aguda da doença, além de causarem efeitos colaterais graves. No Brasil apenas o benznidazol é comercializado. Neste sentido, a desenvolvimento de fármacos tripanossomicidas é de extrema importância. Estudos mostraram que derivados nitrofurânicos inibem a tripanotiona redutase, considerada enzima chave do metabolismo antioxidativo do T. cruzi. Pesquisas com o hidroximetilnitrofural (NFOH) tem demonstrado maior atividade in vitro e in vivo contra T. cruzi com menor toxicidade quando comparado ao fármaco matriz, nitrofural. Um amplo espectro de atividades biológicas tem sido relatada para compostos furoxânicos (N-óxido-1,2,5-oxadiazol) e benzofuroxânicos (N-óxido-benzo[1,2-c]1,2,5-oxadiazol), sendo assim, foi obtida uma série de derivados isósteros de nitrofural, substituindo o anel nitrofurano pelos respectivos furoxanos e benzofuroxanos. Os compostos obtidos foram avaliados quanto à atividade tripanossomicida in vitro em formas epimastigotas e amastigotas de T. cruzi, capacidade de doação de óxido nítrico e mutagenicidade in vivo. Foram sintetizados, identificados e caracterizados oito compostos. Os derivados benzofuroxânicos (compostos 20 e 21) foram os mais ativos contra as formas epimastigotas de T. cruzi, entretanto no ensaio contra as formas amastigotas, sete apresentaram... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: For more than a century of his description, Chagas disease remains a major public health problems. Resulting from infection flagellate protozoan Trypanosoma cruzi, is endemic in 21 Latin American countries and it is estimated that 10 million people are infected and about 100 million are at risk of contamination. Only two drugs are available for treating the disease, nifurtimox and benznidazole. Both are active only during the acute phase of the disease, and cause serious side effects. In Brazil only benznidazole is marketed. In this sense, the development of drugs trypanosomicide is extremely important. Studies demonstrated that nitrofurans derivatives inhibit the trypanothione reductase, the key enzyme in the metabolism considered antioxidant T. cruzi. Research with hydroxymethylnitrofurazone (NFOH) has shown greater activity in vitro and in vivo against T. cruzi with less toxicity when compared to the drug matrix, nitrofurazone (NF). A wide spectrum of biological activities have been reported for compounds furoxans (1,2,5-oxadiazol-2-N-oxide) and benzofuroxans (benzo[1,2-c]-1,2,5-oxadiazol-1-N-oxide) and thus was obtained a series of derivatives of Nitrofural isosteres, nitrofuran ring by replacing the respective furoxans and benzofuroxans. The compounds were evaluated for in vitro trypanocidal activity in epimastigotes and amastigotes of T. cruzi, ability to donate nitric oxide and mutagenicity in vivo. Were synthesized, characterized and identified eight compounds. Benzofuroxans derivatives (compounds 20 and 21) were the most active against epimastigotes of T. cruzi, however the assay against amastigotes, seven showed IC50 higher than or equal to a drug used as reference (benznidazole) and less mutagenic potential when compared with the results obtained for the drugs nitrofurazone... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Orientador: Rosângela Gonçalves Peccinini / Banca: Elza Kimura / Banca: Jean Leandro dos Santos / Resumo: O pró-fármaco hidroximetilnitrofural (NFOH) apresenta atividade antichagásica com grande diminuição da toxicidade e maior atividade contra formas amastigotas do T. cruzi quando comparadas ao seu fármaco matriz nitrofural (NF). Essas vantagens tornam o pró-fármaco uma possível alternativa terapêutica tanto para o tratamento da fase aguda, quanto da fase crônica da doença de Chagas. Nesse trabalho foi investigado o perfil farmacocinético do NFOH em modelo animal não roedor, estudo necessário para a continuidade do desenvolvimento do pró-fármaco. O NF foi administrado por via intravenosa e oral nas doses de 6,35 e 63,5 mg/kg, respectivamente, e o NFOH 8,05 e 80,5 mg/kg respectivamente; em coelhos albinos (n=20). Após a administração foram realizadas coletas seriadas de sangue dos animais por punção venosa. As amostras foram processadas e analisadas por método bioanalítico validado, utilizando-se um sistema MS. O sistema operou em modos positivo e negativo para as leituras dos compostos - NF e NFOH- e do padrão interno (diclofenaco 5ug/mL em metanol), sob eluição de fase móvel composta por água:metanol (50:50). As médias dos parâmetros farmacocinéticos foram calculadas pelas curvas de concentração plasmática versus tempo e comparadas pelo teste de Mann-Whitney (p<0,05). O NF apresentou biodisponibilidade oral de 114,97% no modelo animal e na administração oral este composto apresentou meia-vida de eliminação de 276,09 minutos, estatisticamente diferente da meia vida apresentada na administração intravenosa (17,32 minutos). A administração do NFOH permitiu o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos tanto do pró-fármaco quanto do NF liberado pelo mesmo. O perfil farmacocinético do NF administrado comparado ao do NF obtido do pró-fármaco não foi estatisticamente diferente. A biodisponibilidade oral relativa do NF a partir do pró-fármaco administrado foi de 60,1% / Abstract: The prodrug hydroximethylnitrofurzone (NFOH) presents antichagasic activity with greatly reduced toxicity compared to its drug matrix nitrofurazone (NF). Besides these new characteristics, the prodrug was more active against the parasite T. cruzi amastigotes. These advantages make the prodrug a possible therapeutic alternative for the treatment of both acute and the chronic phase of Chagas disease. Male albino rabbits (n=20) were divided into four groups and subjected to single administration of NF and NFOH. NF was administered intravenously and orally in doses of 6.35 and 63.5 mg / kg respectively, and NFOH, in doses 8.05 and 80.5 mg / kg respectively. After administration, serial blood samples were collected by venipuncture. The samples were processed and the final product was analyzed by MS. The system operated in positive and negative modes for the determination of compounds and internal standard, under elution of the mobile phase 50:50 water: methanol. The NF presented an oral bioavailability of 114.97% in the albino rabbits and oral administration showed half-life of 276.09 minutes due to the absorption process against 17.32 obtained in the intravenous administration. The administration of NFOH allowed the calculation of pharmacokinetic parameters of the prodrug, and the NF obtained from NFOH administration. Comparing the behavior of NF administered orally and obtained from the prodrug was not evidenced significant changes in the pharmacokinetic profiles. The relative oral bioavailability of NF obtained from the NFOH was 60,1%. / Mestre

Orientador: Sueli Aparecida Calvi / Resumo: A Doença de Chagas (DC), cujo agente etiológico é o protozoário Trypanosoma cruzi (T. cruzi), tornou-se nos últimos anos um grave problema de saúde pública, mesmo em países não-endêmicos. Um importante desafio para os pesquisadores da doença de Chagas é estabelecer os eventos que levam alguns pacientes a desenvolver a doença crônica assintomática, ou forma indeterminada, enquanto outros evoluem para uma doença severa, com lesões em tecidos cardíacos ou gastrointestinais. Alguns estudos têm sugerido que a ausência de sintomas clínicos em indivíduos com a forma crônica indeterminada está associada a um controle eficaz da resposta imune efetora contra o parasita, que evita uma resposta inflamatória excessiva, o que resultaria em lesão tecidual. Não existem estudos com o objetivo de confirmar este mecanismo em pacientes com a forma digestiva da DC, especialmente em relação ao controle modulador de mecanismos efetores envolvendo células Th17, por células Treg. No presente estudo, nós avaliamos em pacientes com a forma digestiva da DC e em pacientes com a forma indeterminada ou assintomática a taxa de ativação Th17/Treg, através da avaliação da freqüência de células Th17 e Treg por citometria de fluxo; da expressão do mRNA para Rorγt e Foxp3, fatores de transcrição envolvidos na diferenciação dessas células, respectivamente; bem como os níveis de IL-17a e IL-10 em sobrenadantes de cultura de células mononucleares de sangue periférico (PBMC's). Foi demonstrado no presente estudo, q... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Chagas disease (CD) whose etiological agent is the protozoan Trypanosoma cruzi (T. cruzi) in recent years became a serious problem of public health even in nonendemic countries. One important challenge for the researchers of Chagas disease is to establish the events that lead some patients to develop asymptomatic or indeterminate chronic disease, while others undergo severe disease with lesions in cardiac or gastrointestinal tissues. Some studies have suggested that absence of clinical symptoms in individuals with the indeterminate chronic form is associated to a fine control of effector immune responses against the parasite that avoid a perpetuated inflammatory process which results in tissue injury. There are no studies aiming to confirm this mechanism in patients with digestive form of the disease, particularly in relation to the modulatory control by Treg cells of effector mechanisms involving Th17. Here, we studied in patients with the digestive form of CD and in those with the indeterminate or asymptomatic form of the disease, the ratio Th17/Treg activation by evaluating the frequency of Th17 and Tregs cells by flow cytometry, mRNA expression for Rorγt and Foxp3, the transcription factors involved in the differentiation of these cells respectively as well as the levels of IL-17a and IL-10 in peripheral blood mononuclear cells culture supernatants. We showed that in patients with digestive form of the disease there is an imbalance in the ratio Th17/Treg cells activation ... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

INTRODUÇÃO: A doença de Chagas (DCh) representa um grave problema de saúde pública na maioria dos países da América Latina. Sintomatologia frequente, a dor torácica ou precordial em pacientes com DCh pode assemelhar-se àquela observada na doença arterial coronária (DAC), constituindo-se, dessa forma, em desafio diagnóstico para os clínicos. A frequência da DAC em pacientes com DCh continua indefinida na literatura, permanecendo a hipótese de que pacientes com DCh possam apresentar menor proporção de DAC. A angiografia coronária por tomografia computadorizada (ATC), em aparelho de múltiplas colunas de detectores, é um método não invasivo de alta acurácia que permite o diagnóstico precoce de placas ateromatosas, obstrutivas ou não, e que poderia detectar a frequência de DAC neste grupo de pacientes. OBJETIVO: Investigar a presença de aterosclerose coronária em pacientes com DCh, comparando com um grupo controle de indivíduos assintomáticos e sem doença coronária conhecida, utilizando a angiografia coronária por tomografia computadorizada. MÉTODOS: Foram estudados 43 pacientes portadores da DCh, sendo 16 (37,2%) homens. O grupo controle foi composto por 66 indivíduos não portadores da DCh, sendo 28 (42,4%) homens. Os grupos foram pareados pelo escore de risco de Framingham, respeitando-se a mesma faixa de risco (baixo, intermediário e alto), além do pareamento por sexo e faixa etária. Os exames foram realizados em tomografia computadorizada de 320 colunas de detectores e o diagnóstico de DAC foi definido pela presença de placa aterosclerótica, mesmo sem causar obstrução luminal. DAC obstrutiva significativa foi considerada pela presença de ao menos uma placa causando redução maior do que 50% do diâmetro da luz arterial. RESULTADOS: Foram observadas diferenças significativas nos parâmetros relacionados à DAC, sendo sua frequência significativamente menor nos pacientes portadores da DCh. A presença de DAC foi observada em 9 indivíduos (20,9%) portadores da DCh e em 32 indivíduos do grupo controle (48,5%), com p=0,004. A magnitude da estenose coronária foi significativamente menor nos pacientes com DCh que nos controles na análise por paciente, por território e por segmentos coronários (p<0,001, p=0,012 e p=0,045, respectivamente). CONCLUSÕES: Os pacientes portadores da DCh apresentam baixa frequência de DAC definida pela tomografia computadorizada de artérias coronárias. A frequência de DAC, obstrutiva ou não, em pacientes com DCh foi significativamente menor que a observada no grupo controle de pacientes sem DAC prévia conhecida / INTRODUCTION: Chagas disease (CD) is a serious public health problem in most of Latin American countries. Precordial or chest pain in patients with CD is a frequent symptom and can be similar to that observed in coronary artery disease (CAD), what represents a diagnostic challenge to the physicians. The frequency of CAD in patients with CD continues undefined in the literature, remaining the hypothesis that patients with CD could present a lower proportion of CAD. Computed tomography angiography (CTA) is a high accuracy and non-invasive method that allows an early diagnostic of atherosclerotic plaque, obstructive or not, and that could detect the frequency of CAD in this group of patients. OBJECTIVE: Investigate coronary atherosclerosis by CTA in patients with CD, comparing with an asymptomatic control group without known CAD. METHODS: 43 patients with CD were studied and 16 (37.2%) were men. The control group was composed by 66 non-carriers of CD and 28 (42.4%) were men. The groups were matched for Framingham risk score (low, medium and high) as well as sex and age. The exams were performed in 320-multidetector rows CT and the CAD diagnostic was defined as the presence of atherosclerotic plaques, even without luminal obstruction. Significant obstructive CAD was considered if at least one plaque was present causing more than 50% of reduction in the arterial lumen diameter. RESULTS: Significant differences were observed in parameters related to CAD, showing lower frequency of CAD in patients with CD. The presence of CAD was observed in 9 patients (20.9%) with CD and in 32 patients (48.5%) from the control group, with p=0.004. The magnitude of coronary stenosis was significantly lower in patients with CD than in controls, in a per patient, per territory and per segment coronary analyses (p<0.001, p=0.012 e p=0.045, respectively). CONCLUSIONS: Patients with CD have a low frequency of CAD defined by coronary CTA. The CAD frequency, obstructive or not, in patients with CD was significantly lower than the observed in the control group without known CAD