Les pentasaccharides sont des inhibiteurs indirects du facteur Xa ayant des profils pharmacocinétiques très prédictibles. En raison de la liaison de forte affinité des pentasaccharides à l'antithrombine, cette pharmacocinétique peut être prédite mais aussi transférée à d'autres molécules qui leur sont liées de manière covalente. L'EP42675 combine dans une seule molécule, une antithrombine directe réversible peptidomimétique (analogue de l'α-NAPAP), et un pentasaccharide inhibiteur indirect du facteur Xa antithrombine dépendant (analogue du fondaparinux). L'EP217609 est le dérivé biotinylé de l'EP42675. Son action anticoagulante peut être neutralisée par l'avidine qui se lie avec une grande affinité et spécificité à la fraction biotine de l'EP217609. La première indication cible de l'EP217609 et de son antidote l'avidine est la chirurgie cardiaque nécessitant une circulation extracorporelle. La deuxième indication cible est le traitement des syndromes coronariens aigus nécessitant ou non une intervention coronarienne percutanée. Les études précliniques et cliniques de phase I et phase IIa résumées ici démontrent l'intérêt d'un tel concept de couplage avec un pentasaccharide : absence de dissociation entre les deux entités, faible variabilité intra et interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, et une neutralisation de l'activité anticoagulante de l'EP21609 quasi complète et sans effet rebond. / Pentasaccharides are indirect inhibitors of factor Xa with highly predictable pharmacokinetic profiles. Because of the high affinity binding of pentasaccharides to antithrombin, this pharmacokinetics can be predicted but also transferred to other molecules covalently bound to them. EP42675 combines in a single molecule, a reversible direct antithrombin (α-NAPAP peptidomimetic analog), and a pentasaccharide similar to fondaparinux with an indirect anti-factor Xa activity. EP217609 is the biotinylated derivative of EP42675 whose anticoagulant activity can be neutralized by avidin which binds with high affinity and specificity to the biotin moiety of EP217609.The first target indication of EP217609 and its antidote avidin is cardiac surgery requiring extracorporeal circulation. The second target indication is the treatment of acute coronary syndromes requiring or not a percutaneous coronary intervention.The preclinical and clinical Phase I and IIa studies summarized here demonstrate the value of such a coupling concept to the pentasaccharide: absence of dissociation between the two entities, low intra- and interindividual variability of the pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters, and an almost complete neutralization of the EP217609 anticoagulant activity with no rebound effect.

Les transfusions de globules rouges représentent le traitement principal de l’anémie. La décision de transfuser représente un vrai dilemme clinique. L’anémie et les transfusions de globules rouges sont toutes les deux associées à des risques et à un moins bon devenir des patients, alors que le bénéfice des transfusions sanguines reste difficile à démontrer. C’est pour cela que la décision de transfuser ne doit pas être pris à la légère et qu’elle doit tenir compte de la balance antre les risques des transfusions de globules rouges et les risques de l’anémie. L’anémie, définie comme un taux d’hémoglobine sous la moyenne pour l’âge, est fréquente chez les enfants en péri-opératoire de chirurgie cardiaque. Les conséquences de l’anémie sont une diminution du transport en oxygène vers les cellules. Le taux d’hémoglobine sous lequel la demande tissulaire en oxygène est compromise n’est pas connue et dépend de l’état de santé du patient et de ses comorbidités. Les causes peropératoires de l’anémie sont surtout le saignement et l’hémodilution. Une diminution de la production d’érythropoïétine endogène, une dérégulation du métabolisme du fer, une production défectueuse de la moelle et la répétition des prélèvements sanguins contribuent à l’anémie postopératoire. L’anémie est associée à des évènements indésirables et un moins bon devenir, mais cette association semble en grande partie expliquée par la pathologie sous-jacente, elle-même associée à l’anémie. Les transfusions en globules rouges sont fréquentes en chirurgie cardiaque pédiatrique. Le rapport bénéfice-risque des transfusions sanguines reste difficile à évaluer. Alors que les études rapportant des bénéfices clairs des transfusions sanguines restent rares, plusieurs travaux observent une association entre les transfusions en globules rouges et une augmentation de la morbidité et mortalité. En outre, les transfusions sanguines demeurent une ressource rare et chère. <p>Le but de ce travail est de contribuer à une meilleure utilisation des transfusions sanguines chez les patients de chirurgie cardiaque pédiatrique. Dans la première partie du travail, nous avons étudié les déterminants des transfusions en globules rouges et du saignement, qui représentent une des causes principales de transfusion sanguine chez ces patients. Une meilleure identification et une prise en charge adéquate des facteurs qui mènent aux transfusions sanguines devraient diminuer le nombre de transfusions inappropriées. Dans la deuxième partie de ce travail, nous nous sommes penchés sur l’association entre les transfusions sanguines et le mauvais pronostic des patients en étudiant deux approches :l’âge des globules rouges transfusés et l’indication transfusionnelle. Une meilleure compréhension des facteurs associés à un moins bon pronostic devrait permettre de mieux définir les patients qui bénéficieraient réellement de transfusions en globules rouges. <p>En ce qui concerne les déterminants des transfusions sanguines, nous avons démontré que l’anémie préopératoire était significativement associée aux transfusions sanguines péri-opératoires. Les enfants qui saignent reçoivent beaucoup de produits sanguins. Nous avons déterminé les patients à risque de saignement afin de les reconnaître et les soumettre à des tests de coagulation rapides pour orienter le type de produits sanguins à transfuser en fonction des anomalies de coagulation mises en évidence. Puisque l’anticoagulation par héparine est systématique chez les patients opérés sous circulation corporelle, nous avons étudié si notre protocole de neutralisation de l’héparine avec de la protamine était adéquat. En effet, la persistance d’héparine circulante ainsi qu’un surdosage en protamine sont associés à des saignements postopératoires. Un ratio protamine-héparine de 1:2 semble permettre une neutralisation adéquate de l’héparine chez la majorité des patients sans les exposer à un surdosage en protamine. Finalement, nous avons démontré qu’une stratégie transfusionnelle restrictive en postopératoire permettait de diminuer l’exposition aux transfusions sanguines sans augmenter la morbidité et mortalité de ces enfants. Cela signifie qu’on pourrait éviter des transfusions en globules rouges en prenant en charge l’anémie préopératoire, en développant un algorithme de prise en charge précoce du saignement peropératoire et en diminuant le seuil transfusionnel postopératoire. <p>La deuxième partie de ce travail avait pour but de préciser l’association qu’il existe entre les transfusions en globules rouges et la morbidité et mortalité postopératoire. L’âge du sang n’a pas l’air d’être un facteur influençant le pronostic des enfants opérés de chirurgie cardiaque. Par contre, ce travail a permis de montrer que c’est probablement l’indication transfusionnelle ou la raison qui mène à la transfusion, plutôt que la transfusion en elle-même qui est associée à un moins bon pronostic. L’association entre les transfusions sanguines et un moins bon pronostic est probablement surestimée par la présence de facteurs confondants comme l’indication transfusionnelle. Les transfusions en globules rouges seraient plutôt un marqueur de risque qu’un facteur de risque de mauvais pronostic.<p>En conclusion, ce travail contribue au développement de stratégies transfusionnelles plus rationnelles en chirurgie cardiaque pédiatrique. Reposant sur une approche multidisciplinaire, elles assurent une prise en charge structurée et orientée permettant de diminuer l’exposition des enfants aux produits sanguins, avec pour objectif une amélioration du pronostic et une réduction des coûts de prise en charge de ceux-ci. / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Au Canada, on estime que 30 000 chirurgies cardiaques sont effectuées chaque année (1). L'insuffisance ventriculaire droite demeure une complication courante chez les patients subissant une chirurgie cardiaque. L'incidence de l’insuffisance ventriculaire droite périopératoire aiguë sévère peut aller de 0,1 % après une cardiotomie à 20 à 30 % après l'implantation d'un dispositif d'assistance ventriculaire gauche (2). La survenue d'une défaillance ventriculaire droite est encore plus fréquente en présence d'hypertension pulmonaire. Les conséquences de l'insuffisance ventriculaire droite en chirurgie cardiaque comprennent une détérioration périopératoire et des effets indésirables tels qu'un sevrage difficile de la circulation extracorporelle, une utilisation accrue d'agents vasoactifs intraveineux, et un risque accru de mortalité. Par conséquent, le diagnostic et le traitement de l’hypertension pulmonaire et de la dysfonction ventriculaire droite sont essentiels dans la période périopératoire pour éviter les complications. La surveillance simultanée et en continue des courbes de pression de l’artère pulmonaire et du ventricule droit à l'aide du cathétérisme de l'artère pulmonaire est un outil de surveillance important chez les patients en chirurgie cardiaque pour la détection précoce d'un dysfonctionnement du ventricule droit et pour évaluer la réponse au traitement. Les stratégies thérapeutiques dans ce contexte devraient se concentrer sur la réduction de la postcharge du ventricule droit et l'amélioration de la fonction du ventricule droit tout en évitant l'hypotension systémique. Les hypothèses de cette thèse sont les suivantes : 1) les vasodilatateurs inhalés sont supérieurs aux agents administrés par voie intraveineuse pour le traitement et la gestion de l’hypertension pulmonaire en chirurgie cardiaque, 2) la combinaison d'époprosténol inhalé et de la milrinone inhalée (iE&iM) est une stratégie efficace pour faciliter le sevrage de la circulation extracorporelle et pour réduire les besoins en inotropes intraveineux, 3) tous les patients n'ont pas une réponse vasodilatatrice positive à la combinaison de l’iE&iM, 4) la réponse à l’iE&iM est associée à des changements des courbes de pression du ventricule droit et de l’artère pulmonaire, et 5) le gradient de la chambre de chasse du ventricule droit et la vitesse d’augmentation de la pression intraventriculaire droite (dP/dt) ont le potentiel d'être des marqueurs pharmacodynamiques de la réponse au traitement. Le travail compris dans cette thèse consiste en 3 études. La première est une revue systématique et méta-analyse d'essais contrôlés randomisés démontrant que l'administration de vasodilatateurs inhalés pour le traitement de l’hypertension pulmonaire pendant la chirurgie cardiaque est associée à une amélioration de la performance du ventricule droit comparé aux agents administrés par voie intraveineuse. La deuxième étude est une analyse de cohorte rétrospective de 128 patients recevant l’iE&iM avant la circulation extracorporelle. Cette étude a démontré une réponse vasodilatatrice au traitement par l’iE&iM chez 77% des patients. Une réponse favorable était associée à un sevrage facile de la circulation extracorporelle plus fréquent et à une utilisation plus faible d'inotropes intraveineux. De plus, cette étude a également démontré qu'une hypertension pulmonaire plus sévère est prédictive d'une réponse vasodilatatrice pulmonaire positive, tandis qu'un European System for Cardiac Operative Risk Evaluation score (EuroSCORE) II élevé est un prédicteur de non-réponse au traitement. La dernière étude de cette thèse est une étude de cohorte prospective incluant 26 patients recevant iE&iM avec surveillance continue de la courbe de pression du ventricule droit démontrant l'innocuité et l'efficacité de cette approche thérapeutique dans l'amélioration de la fonction ventriculaire droite. / In Canada there is an estimated 30,000 cardiac surgeries that are performed each year (1). Right ventricular failure (RVF) remains a common complication in patients undergoing cardiac surgery. The incidence of severe acute perioperative RVF can range from 0.1% after cardiotomy to 20-30% after left ventricular assist device implantation (2). The occurrence of RVF is even more frequent in the presence of pulmonary hypertension (PH). Consequences of RVF in cardiac surgery include perioperative deterioration and adverse outcomes such as difficult separation from cardiopulmonary bypass (CPB), increased use of intravenous (IV) vasoactive agents and an increased risk of mortality. Therefore, the diagnosis and treatment of PH and right ventricular (RV) dysfunction is essential in the perioperative period to circumvent complications. Continuous and simultaneous monitoring of both pulmonary artery pressure (Ppa) and RV pressure (Prv) waveforms using pulmonary artery catheterization is an important monitoring tool in cardiac surgery patients for early detection of RV dysfunction and for evaluating response to treatment. Therapeutic strategies in this context should focus on reducing RV afterload and improving RV function while avoiding systemic hypotension. The hypotheses of this thesis are the following: 1) inhaled aerosolized vasodilators are superior to IV administered agents for the treatment and management of PH in cardiac surgery, 2) the combination of inhaled epoprostenol and inhaled milrinone (iE&iM) is an effective strategy to facilitate separation from CPB and reduce the requirements for IV inotropes, 3) not all patients have a positive vasodilator response to iE&iM, 4) response to iE&iM is associated with changes in RV and PA pressure waveforms, and 5) RV outflow tract (RVOT) gradient and RV maximal rate of pressure rise during early systole (dP/dt) have the potential to be pharmacodynamic markers of response to treatment. The work comprised in this thesis consist of 3 studies. The first is a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials showing that administration of inhaled vasodilators for the treatment of PH during cardiac surgery is associated with improved RV performance compared to IV administered agents. The second study is a retrospective cohort analysis of 128 patients receiving iE&iM before CPB. This study showed that 77% of patients have a vasodilator response to iE&iM treatment. A favorable vasodilator response was associated with more frequent easy separation from CPB and lower use of IV inotropes post-CPB. In addition, more severe PH at baseline is shown to be predictive of a positive pulmonary vasodilator response while high European System for Cardiac Operative Risk Evaluation score (EuroSCORE) II is a predictor of non-response to treatment. The last study of this thesis is a prospective cohort study including 26 patients receiving iE&iM with continuous monitoring of Prv waveform demonstrating the safety and efficacy of this treatment approach in improving RV function.

Introduction : La fibrillation auriculaire (FA) est l’arythmie la plus répandue au monde avec une prévalence estimée autour de 1-2% pour la population générale. Il s’agit d’une maladie complexe de causes multifactorielles, telles que la génétique, l’environnement et les habitudes de vie. Il est aussi important de prendre en compte que les risques de FA augmentent drastiquement avec l’âge. La fibrillation auriculaire post-opératoire (POAF) est la complication la plus commune à la suite d’une chirurgie cardiaque. Elle est associée avec une prolongation de la durée d’hospitalisation et à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) et de la mortalité. Il devient donc une priorité d’identifier les individus à risque de POAF et d’AVC causés par la FA, surtout en considérant l’existence d’interventions simples qui peuvent atténuer ces risques, comme certaines thérapies pharmacologiques. Hypothèse : L’hypothèse de ce projet est qu’un score polygénique (PGS) aurait un impact sur l’identification des individus à plus haut risque de FA à la suite d’une chirurgie cardiaque, mais aussi sur l’identification des individus à risque de récidive de FA lors d’un premier épisode de FA après une chirurgie. Objectifs : Ce projet se divise en 2 objectifs principaux. Dans un premier temps, nous cherchons à évaluer la capacité prédictive d’un PGS déjà validé (mais jamais utilisé pour la POAF) pour la POAF après une chirurgie cardiaque dans une population québécoise. Dans un second temps, nous cherchons à évaluer la capacité prédictive du même PGS au niveau de la récidive à distance de la FA chez le sous-groupe de personnes qui ont eu un épisode de POAF. Méthodes : Nous avons inclus 2340 participants de la Biobanque hospitalière de l’Institut de Cardiologie de Montréal (ICM) qui ont subi une chirurgie cardiaque entre 2005 et 2020 et qui n’avaient pas de FA diagnostiquée avant la chirurgie. La POAF a été définie comme une FA survenant jusqu’à 30 jours après la chirurgie. Le génotypage de la cohorte a été effectué à l’aide d’une puce de génotypage pangénomique, suivi d’une imputation avec l’aide du panel de référence TOPMed. Le PGS déjà validé et corrigé pour les principales composantes génétiques (PGS-AF) a été calculé à l’aide des poids d’un PGS publié (identifiant du PGS catalog : PGS000016). L’association entre le PGS-AF et la POAF a été évaluée par une régression logistique avec et sans la correction pour les facteurs de risque cliniques connus de la FA, y compris le score de risque clinique CHARGE-AF. Pour valider la valeur prédictive du PGS-AF indépendamment des prédicteurs cliniques, un indice de reclassement net (NRI) a été calculé. L’association entre le PGS-AF et le CHARGE-AF au niveau de la récidive de FA à distance, à plus de 30 jours après la chirurgie, au sein du sous-groupe de patients atteints de POAF a été évaluée avec un modèle de régression de Cox. Résultats : Sur les 2340 participants inclus dans l’étude rétrospective (80% d’hommes; âgés de 66 ans [59-71] au moment de la chirurgie cardiaque), 871 (37%) ont développé de la POAF. La POAF était plus fréquente après une chirurgie valvulaire que les autres chirurgies cardiaques (43% contre 32%, P<0,001) et avec une augmentation dans le score de risque clinique CHARGE-AF (P<0,001). Le PGS-AF était significativement associé à la POAF (P<0,001; augmentation du risque de POAF de 46% par augmentation de 1 écart-type du PGS-AF; statistique C = 0,61). L’incidence de la POAF était significativement plus élevée chez les patients avec PGS-AF au-dessus du 95e percentile (62%) comparativement aux patients avec PGS-AF en dessous du 95% percentile (36%; ratio de cote 2.3, intervalle de confiance 95% 1.6-3.4; P<0,001). Dans un modèle combinant le PGS-AF avec des prédicteurs cliniques (CHARGE-AF et chirurgie valvulaire), l’association du PGS-AF avec la POAF reste significative (P<0,001). De plus, par rapport à la prédiction clinique uniquement, l’ajout du PGS-AF entraine une amélioration significative du modèle (statistique C de 0,68 contre 0,65; test du rapport de vraisemblance P<0,001; NRI = 35%). Parmi les patients atteints de POAF, 235 (27%) ont développé de la FA au cours d’un suivi médian de 4,4 ans. Le PGS-AF et le CHARGE-AF étaient à la fois associés de manière significative et indépendante à la récidive de FA à distance (P<0,05), où chaque augmentation d’écart-type du PGS-AF augmente le risque de récidive de FA de 19%. Discussion et conclusion : Un score de risque polygénique précédemment validé pour la fibrillation auriculaire (PGS-AF) est significativement associé à la FA survenant comme une complication de la chirurgie cardiaque, indépendamment des prédicteurs de risque cliniques. Bien que la capacité discriminative soit modeste globalement, le PGS-AF permet d’identifier 5% de la population de patients avec risque de POAF 2,3 fois plus élevé, une magnitude d’effet de pertinence clinique. Le PGS-AF est également associé à la récidive à distance de la FA et, s’il est validé, pourrait aider à identifier les patients plus susceptibles de bénéficier d’une anticoagulation à long terme pour prévenir les AVC. Plus globalement, ces données impliquent le risque polygénique pour expliquer la variance de scénarios cliniques complexes tels que les complications chirurgicales. / Introduction: Atrial fibrillation (AF) is the most common arrhythmia in the world with an estimated prevalence of around 1-2% of the general population. It is a complex disease with multifactorial causes, such as genetics, environment, and lifestyle. It is also important to consider that the risk of AF increases drastically with age. Postoperative atrial fibrillation (POAF) is the most common complication following cardiac surgery. It is associated with a prolonged hospital stay length and an increased risk of cerebrovascular accident (CVA) and mortality. It therefore becomes a priority to identify individuals at higher risk of POAF and stroke caused by AF, especially considering the existence of simple interventions that can mitigate these risks, such as certain pharmacological therapies. Hypothesis: The project hypothesis is that a polygenic score (PGS) would have an impact on the identification of individuals at higher risk of AF following cardiac surgery, but also on the identification of individuals at higher risk of recurrence of AF within the subgroup of patients who had a first episode of AF after surgery. Aims: This project is divided into 2 main objectives. First, we seek to assess the predictive ability of an already validated PGS (but never used before for POAF) for POAF after cardiac surgery in a Quebec population. In a second step, we seek to assess the predictive capacity of the same PGS for distant recurrence of AF within the subgroup of people who have had an episode of POAF. Methods: We included 2,340 participants from the Montreal Heart Institute (MHI) hospital Biobank who underwent heart surgery from 2005 to 2020 and did not have an AF diagnosis before surgery. POAF was defined as AF occurring in up to 30 days after surgery. Cohort genotyping was performed using a genome-wide genotyping array, followed by imputation using the TOPMed reference panel. The PGS already validated and corrected for the main genetic components (PGS-AF) was calculated using weights of a published PGS (PGS catalog ID: PGS000016). The association between PGS-AF and POAF was assessed by logistic regression with and without correction for known AF clinical risk factors, including the CHARGE-AF clinical score. To validate the predictive ability of PGS-AF independently of clinical predictors, a net reclassification index (NRI) was calculated. The association between PGS-AF and CHARGE-AF in remote AF recurrence, more than 30 days after cardiac surgery, within the subgroup of patients with POAF was assessed using a Cox Proportional Hazards Model. Results: Of the 2,340 participants included in the retrospective study (80% males; aged 66 years old [59-71] at the time of cardiac surgery), 871 (37%) developed POAF. POAF was more common after valve surgery than other cardiac surgeries (43% vs 32%, P<0.001) and with an increase in the CHARGE-AF clinical risk score (P<0.001). PGS-AF was significantly associated with POAF (P<0.001; POAF risk increased by 46% per each standard deviation increase in PGS-AF; C-statistic = 0.61). The incidence of POAF was significantly higher in patients with PGS-AF above the 95th percentile (62%) compared to patients with PGS-AF below the 95% percentile (36%; odds ratio 2.3, range 95% confidence interval 1.6-3.4; P<0.001). In a model combining PGS-AF with clinical predictors (CHARGE-AF and valve surgery), the association of PGS-AF with POAF remains significant (P<0.001). Moreover, compared to the clinical predictors only, the addition of PGS-AF leads to a significant improvement in the model (C-statistic of 0.68 vs 0.65; likelihood ratio test P<0.001; NRI = 35%). Among patients with POAF, 235 (27%) developed AF during a median follow-up of 4.4 years. PGS-AF and CHARGE-AF were both significantly and independently associated with distant recurrence of AF (P<0.05 for both), where each standard deviation increase in PGS-AF increases the risk of distant AF recurrence by 19%. Discussion and conclusion: A previously validated polygenic risk score for atrial fibrillation (PGS-AF) is significantly associated with AF occurring as a complication of cardiac surgery, independently of clinical risk predictors. Although the discriminative ability is modest overall, the PGS-AF identifies 5% of the patient population with a 2.3 times higher risk of POAF, an effect size of clinical relevance. PGS-AF is also associated with distant recurrence of AF and, if validated, could help identify patients who could most likely benefit from long-term anticoagulation to prevent stroke. More broadly, these data implicate polygenic risk to explain the variance of complex clinical scenarios such as surgical complications.

La prise en charge nutritionnelle des patients lors d’une chirurgie cardiaque a fait l’objet d’un nombre limité d’études. Ainsi, les lignes directrices de l’approche ERACS (Enhanced Recovery After Cardiac Surgery) n’incluent pas de recommandations nutritionnelles qui sont appuyées par des données probantes. L’objectif du mémoire est de présenter l’évolution nutritionnelle périopératoire des patients dans un cadre de soins inspiré par l’approche ERAS et les recommandations nutritionnelles d’ESPEN (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism). Cet objectif a été poursuivi lors d’une étude observationnelle prospective qui a inclus une collecte de données médicales, notamment l’adhésion à certaines recommandations ERACS, et nutritionnelles, soit une évaluation nutritionnelle préopératoire, l’observation des apports alimentaires postopératoires et l’adhésion aux suppléments nutritionnels oraux. L’évolution clinique de 43 patients de l’Institut de cardiologie de Montréal a été étudiée. Le taux de dénutrition préopératoire, déterminé selon l’Évaluation Globale Subjective, était de 11,6%. L’adhésion à deux recommandations ERACS prédéterminées, soit l’éducation et l’optimisation nutritionnelle préopératoire, était insuffisante pour l’ensemble de l’échantillon. Les apports alimentaires moyens du 1er au 4e jour postopératoire étaient insuffisants comparativement aux recommandations nutritionnelles d’ESPEN. Cependant, 41% des patients avaient des apports en calories et en protéines ≥70% de leurs besoins estimés. La consommation de suppléments nutritionnels oraux a permis d’optimiser les apports nutritionnels. Cette étude est, à notre connaissance, la première à décrire une prise en charge nutritionnelle préopératoire et postopératoire dans le cadre de l’approche ERACS. Les facteurs de risques pouvant expliquer les apports nutritionnels insuffisants, tels que le sexe et les antécédents médicaux, sont explorés. Des suggestions pour optimiser la prise en charge nutritionnelle des patients sont proposées, notamment l’amélioration du dépistage nutritionnel préopératoire et l’enrichissement du menu, ainsi que des pistes de recherche qui pourront être développées dans de futurs travaux. / Nutritional care of cardiac surgery patients has been scarcely studied. Currently, the ERACS (Enhanced Recovery After Cardiac Surgery) guidelines do not include high quality evidence-based nutritional recommendations. The aim of this dissertation is to present patients’ nutritional evolution in a care setting inspired by an ERACS approach and ESPEN (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism) nutritional recommendations. This aim was pursued through an observational prospective study that included a collection of medical data, namely adherence to a number of ERACS recommendations, and nutritional information comprising preoperative nutritional status evaluation, observation of postoperative oral intakes and adherence to oral nutritional supplements. The clinical evolution of 43 Montreal Heart Institute patients was investigated. Malnutrition rates prior to surgery, as evaluated by the Subjective Global Assessment, was 11.6%. Adherence to preoperative nutritional education and optimisation, two predetermined ERACS recommendations, was insufficient for the overall sample. Mean oral intakes from postoperative day 1 to 4 were insufficient, compared to ESPEN nutritional recommendations. However, 41% of patients had calorie and protein intakes ≥ 70% of their estimated requirements. Consumption of oral nutritional supplements lead to higher nutritional intakes. To our knowledge, this study is the first to present patients’ preoperative and postoperative nutritional care within an ERACS pathway. Risk factors associated with insufficient nutritional intakes, such as sex and medical history, are discussed. Suggestions to optimize patients’ nutritional care are presented, namely improvement in preoperative nutritional screening and the addition of enriched foods to the menu, as are research topics that should be further investigated.

Plusieurs études ont démontré que prés de deux tiers des patients subissant une chirurgie cardiaque souffrent de douleur d’intensité modérée à sévère. Ces niveaux de douleur semblent être partiellement expliqués par la présence de barrières individuelles face au soulagement de la douleur. Le savoir acquis sur les cognitions associées à la douleur ne semble pas avoir été traduit dans de nouvelles approches éducatives face à la douleur aiguë. Le but du projet doctoral était 1) de développer une intervention visant à faciliter l’autogestion de la douleur postopératoire après une chirurgie cardiaque et, 2) d’en évaluer l’acceptabilité et la faisabilité, ainsi que le potentiel d’efficacité sur le soulagement de la douleur de patients subissant une chirurgie cardiaque. Le développement de l’iintervention SOULAGE-TAVIE a inclus quatre étapes fondées sur les savoirs clinique, empirique et théorique et inspirées de plusieurs écrits méthodologiques. SOULAGE-TAVIE consiste en une session préopératoire éducative sur la gestion de la douleur post-chirurgie cardiaque d’approximativement 30 minutes sur un ordinateur, dispensée sur mesure en fonction d’un algorithme. Deux renforcements cliniques en personne sont aussi offerts en phase postopératoire. L’évaluation de l’intervention consistait en un essai clinique pilote à répartition aléatoire incluant 60 participants répartis entre le groupe expérimental (GE : SOULAGE-TAVIE) et le groupe contrôle (GC : soins usuels incluant un feuillet d’information). Les données étaient recueillies au moment de l’admission et dans les sept jours postopératoires. SOULAGE-TAVIE a été jugée comme acceptable et faisable. De plus, les participants du GE n’ont pas expérimenté une douleur de plus faible intensité mais ils ont rapporté significativement moins d’interférence de la douleur avec la toux et la respiration profonde, ont démontré moins de barrières face à la gestion de la douleur et ont consommé plus d’opiacés. Cette étude pilote procure des résultats prometteurs sur les bénéfices potentiels de cette nouvelle approche sur mesure utilisant les technologies de l’information et de la communication (TIC). L’autonomisation des personnes est cruciale et complémentaire pour soutenir le soulagement de la douleur dans le contexte actuel de soins. / Several studies have shown that many patients undergoing a cardiac surgery suffer from moderate to severe pain. These levels of pain may be explained by individual barriers toward pain relief. Knowledge acquired on pain-related cognitions has not been translated into new approaches. The aim of the doctoral project was 1) to develop an intervention to facilitate the self-management of postoperative pain after cardiac surgery and, 2) to assess its the acceptability and feasibility and to investigate its efficacy potential on pain relief in patients undergoing cardiac surgery. The development of SOULAGE-TAVIE included four steps based on clinical, empirical and theoretical knowledge and inspired by diverse methodological considerations. SOULAGE-TAVIE consists in a 30-minute computer-tailored preoperative educational session about postoperative pain management, tailored according to an algorithm. Two short reinforcements are provided in person. The evaluation of SOULAGE-TAVIE consisted in a pilot randomized controlled trial including 60 participants assigned to the experimental group (EG: SOULAGE-TAVIE) and the control group (CG: usual care including educational pamphlet). Data were collected at the time of admission and across Day 1 to 7 after surgery. The results provide preliminary support for the acceptability and feasibility of a tailored and virtual intervention. The results revealed that patients of the EG did not experience less intense pain but they reported significantly less pain interference when breathing/coughing, exhibited fewer pain-related barriers, and consumed more opioid medication. This pilot study provides promising results to support the potential benefits of this new web-tailored approach. Patient empowerment is complementary yet crucial in the current context of care and may contribute to improve pain relief.

La circulation extracorporelle (CEC) déclenche une réaction inflammatoire systémique, un dommage d’ischémie-reperfusion (I-R) et une dysfonction de l’endothélium dans la circulation pulmonaire. L’hypertension pulmonaire (HTP) est la conséquence de cette cascade de réactions. Cette HTP augmente le travail du ventricule droit et peut causer sa dysfonction, un sevrage difficile de la CEC et une augmentation des besoins de vasopresseurs après la chirurgie cardiaque. L’administration de milrinone et d’époprosténol inhalés a démontré une réduction de la dysfonction endothéliale dans l’artère pulmonaire. Le but de ce travail est d’évaluer différents types de nébulisateur pour l’administration de la milrinone et d’évaluer l’effet du traitement préventif de la combinaison de milrinone et époprosténol inhalés sur les résultats postopératoires en chirurgie cardiaque. Deux études ont été conduites. Dans la première, trois groupes de porcelets ont été comparés : (1) groupe milrinone avec nébulisateur ultrasonique ; CEC et reperfusion précédées par 2,5 mg de milrinone inhalée, (2) goupe milrinone avec nébulisateur à simple jet ; CEC et reperfusion précédées par 2,5 mg de milrinone inhalée et (3) groupe contrôle ; CEC et reperfusion sans traitement. Durant la procédure, les paramètres hémodynamiques, biochimiques et hématologiques ont été mesurés. Après sacrifice, la relaxation endothélium dépendante de l’artère pulmonaire à l’acétylcholine et à la bradykinine a été étudiée en chambres d’organe. Nous avons noté une amélioration de la relaxation de l’endothélium à la bradykinine et à l’acétylcholine dans le groupe avec inhalation de milrinone avec le nébulisateur ultrasonique. Dans la deuxième étude, une analyse rétrospective de 60 patients à haut risque chirurgical atteints d’HTP et opérés à l’Institut de Cardiologie de Montréal à été effectuée. Deux groupes ont été comparés : (1) 40 patients ayant reçu la combinaison de milrinone et d’époprosténol inhalés avant la CEC (groupe traitement) et (2) 20 patients avec des caractéristiques préopératoires n’ayant reçu aucun traitement inhalé avant la CEC (groupe contrôle). Nous avons observé que les besoins en support pharmacologique vasoactif était réduit à 12 heures et à 24 heures postopératoires dans le groupe traitement. L’utilisation de la nébulisation ultrasonique a un impact favorable sur l’endothélium de l’artère pulmonaire après la CEC lorsque comparée à la nébulisation standard à simple jet. Le traitement préventif des patients atteints d’HTP avec la combinaison de milrinone et d’époprosténol inhalés avant la CEC est associé avec une diminution importante des besoins de support vasoactif aux soins intensifs dans les 24 premières heures après la chirurgie. / Cardiopulmonary bypass (CPB) triggers a systemic inflammatory response, an ischemia-reperfusion (I-R) injury and endothelial dysfunction in the pulmonary circulation. Pulmonary hypertension (PH) is a consequence of this insult. The latter increases right ventricle work and may cause difficult separation from cardiopulmonary bypass (CPB) and increased vasoactive requirements after cardiac surgery. Administration of inhaled milrinone or epoprostenol has been shown to reduce endothelial dysfunction in the pulmonary artery. The aim of this work is to evaluate different nebulisators for the administration of milrinone and to evaluate the effect of pre-emptive treatment with inhaled milrinone and epoprostenol on postoperative outcome in cardiac surgery. Two different studies were done. In the first, three groups of swine were compared: (1) ultrasonic nebulisator inhaled milrinone group; CPB and reperfusion preceded by 2.5 mg inhaled milrinone, (2) simple jet nebulisator inhaled milrinone group; CPB and reperfusion preceded by 2.5 mg inhaled milrinone, and (3) control group; CBP 90 minutes followed by 60 minutes of reperfusion without treatment. During the procedure, hemodynamic, biochemical and hematologic parameters were measured. After sacrifice, pulmonary arterial endothelium-dependent relaxations to acetylcholine and bradykinin were studied in organ chamber experiments. There was a greater improvement in endothelium-dependent relaxations to bradykinin and acetylcholine in the ultrasonic nebuliser inhaled milrinone group compared with the control group and the simple jet nebulisator inhaled milrinone group. In the second study, a retrospective analysis of 60 high-risk surgical patients with PH operated at the Montreal Heart Institute was conducted. Two groups were compared: (1) 40 patients received both inhaled milrinone and inhaled epoprostenol before CPB (treatment group); (2) 20 patients with equivalent preoperative data did not receive any inhaled medication before CPB during the same period (control group). Post-operative vasoactive requirement was reduced at 12 hours and 24 hours post-operatively in the treatment group. Use of ultrasonic nebulisation has a favourable impact on the pulmonary endothelial dysfunction induced by CPB when compared to the simple jet nebulisation traditionally used. Pre-emptive treatment of PH with a combination of inhaled milrinone and epoprostenol prior to CPB was associated with a significant reduction in vasoactive support in the intensive care unit during the first 24 hours after cardiac surgery.

Réalisé sous la co-direction des Drs Denis Bouchard et Michel Pellerin / La sternotomie médiane est l’approche classique pour la chirurgie de la valve mitrale. Elle permet une exposition optimale, mais est associée à un traumatisme chirurgical important, car elle requiert la séparation de l’os sternal. Le présent mémoire porte sur une solution alternative à la sternotomie dans le contexte de la chirurgie mitrale : la chirurgie minimalement invasive (CMI) par minithoracotomie antérolatérale. Trois études ont été réalisées dans le cadre de ce travail. Dans un premier temps, une étude de cohorte regroupant 200 patients consécutifs a permis d’évaluer le taux de succès des réparations mitrales réalisées par minithoracotomie et d’évaluer la durabilité de ces réparations à moyen terme. Par la suite, une étude comparative a été réalisée afin d’évaluer deux méthodes de clampage aortique pour la CMI, soit l’occlusion endovasculaire avec ballon et l’occlusion transthoracique. Enfin, une étude avec analyse par score de propension (propensity score) a permis de comparer la CMI à la sternotomie en ce qui a trait à une complication fréquente en chirurgie cardiaque, l’insuffisance rénale aiguë. La première étude a permis de conclure que la CMI peut être réalisée avec un taux de réparation quasi parfait, et ce malgré la courbe d’apprentissage associée à la technique minimalement invasive. Ces réparations semblent être durables, tel que démontré par une survie sans réopération de 98.3 ± 1.2% à 5 ans. La seconde étude a permis de démontrer que l’occlusion transthoracique est plus fiable que l’occlusion endoaortique et qu’elle est associée à des temps opératoires diminués et à une plus faible incidence de complications procédurales. Enfin, la troisième étude a démontré une association significative entre la CMI et une diminution du risque d’insuffisance rénale aiguë. En conclusion, la minithoracotomie antérolatérale est une excellente alternative à la sternotomie médiane. Tout en diminuant le traumatisme chirurgical, cette approche ne compromet pas la qualité de l’acte chirurgical et présente des bénéfices cliniques. / Median sternotomy is the classic approach for mitral valve surgery. This technique allows optimal exposure but is considered invasive as it requires section of the sternal bone. This thesis discusses an alternative sternotomy : minimally invasive mitral valve surgery (MIMVS) through a right anterolateral minithoracotomy. Three studies were conducted as part of this work. First, a cohort study involving 200 consecutive patients was used to evaluate the success rate of mitral valve repairs performed by minithoracotomy and assess the midterm durability of these repairs. Second, a comparative study was conducted to evaluate two methods of aortic clamping for MIMVS, namely the endovascular balloon occlusion technique and the transthoracic occlusion approach. Finally, a propensity score analysis study was performed to compare MIMVS and sternotomy with respect to a common complication following cardiac surgery : acute renal failure. The first study demonstrated that MIMVS can be performed with a near perfect repair rate, despite the learning curve associated with the minimally invasive technique. These repairs appear to be durable, as evidenced by a freedom from reoperation rate of 98.3 ± 1.2% at 5 years. The second study demonstrated that transthoracic clamping is more reliable than endoaortic occlusion and is associated with shorter operative times and a lower incidence of procedural complications. Finally, the third study found a significant association between MIMVS and a decreased risk of postoperative acute renal failure. In conclusion, the anterolateral minithoracotomy appraoch is an excellent alternative to median sternotomy. While decreasing surgical trauma, this approach does not compromise the quality of surgery and is associated with important clinical benefits.

La circulation extracorporelle (CEC) est une technique utilisée en chirurgie cardiaque effectuée des milliers de fois chaque jour à travers le monde. L’instabilité hémodynamique associée au sevrage de la CEC difficile constitue la principale cause de mortalité en chirurgie cardiaque et l’hypertension pulmonaire (HP) a été identifiée comme un des facteurs de risque les plus importants. Récemment, une hypothèse a été émise suggérant que l'administration prophylactique (avant la CEC) de la milrinone par inhalation puisse avoir un effet préventif et faciliter le sevrage de la CEC chez les patients atteints d’HP. Toutefois, cette indication et voie d'administration pour la milrinone n'ont pas encore été approuvées par les organismes réglementaires. Jusqu'à présent, la recherche clinique sur la milrinone inhalée s’est principalement concentrée sur l’efficacité hémodynamique et l'innocuité chez les patients cardiaques, bien qu’aucun biomarqueur n’ait encore été établi. La dose la plus appropriée pour l’administration par nébulisation n'a pas été déterminée, de même que la caractérisation des profils pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) suite à l'inhalation. L'objectif de notre recherche consistait à caractériser la relation exposition-réponse de la milrinone inhalée administrée chez les patients subissant une chirurgie cardiaque sous CEC. Une méthode analytique par chromatographie liquide à haute performance couplée à un détecteur ultraviolet (HPLC-UV) a été optimisée et validée pour le dosage de la milrinone plasmatique suite à l’inhalation et s’est avérée sensible et précise. La limite de quantification (LLOQ) était de 1.25 ng/ml avec des valeurs de précision intra- et inter-dosage moyennes (CV%) <8%. Des patients souffrant d’HP pour lesquels une chirurgie cardiaque sous CEC était prévue ont d’abord été recrutés pour une étude pilote (n=12) et, par la suite, pour une étude à plus grande échelle (n=28) où la milrinone (5 mg) était administrée par inhalation pré-CEC. Dans l'étude pilote, nous avons comparé l'exposition systémique de la milrinone peu après son administration avec un nébuliseur pneumatique ou un nébuliseur à tamis vibrant. L’efficacité des nébuliseurs en termes de dose émise et dose inhalée a également été déterminée in vitro. Dans l'étude à plus grande échelle conduite en utilisant exclusivement le nébuliseur à tamis vibrant, la dose inhalée in vivo a été estimée et le profil pharmacocinétique de la milrinone inhalée a été pleinement caractérisé aux niveaux plasmatique et urinaire. Le ratio de la pression artérielle moyenne sur la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAm/PAPm) a été choisi comme biomarqueur PD. La relation exposition-réponse de la milrinone a été caractérisée pendant la période d'inhalation en étudiant la relation entre l'aire sous la courbe de l’effet (ASCE) et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de chacun des patients. Enfin, le ratio PAm/PAPm a été exploré comme un prédicteur potentiel de sortie de CEC difficile dans un modèle de régression logistique. Les expériences in vitro ont démontré que les doses émises étaient similaires pour les nébuliseurs pneumatique (64%) et à tamis vibrant (68%). Cependant, la dose inhalée était 2-3 fois supérieure (46% vs 17%) avec le nébuliseur à tamis vibrant, et ce, en accord avec les concentrations plasmatiques. Chez les patients, en raison des variations au niveau des facteurs liés au circuit et au ventilateur causant une plus grande dose expirée, la dose inhalée a été estimée inférieure (30%) et cela a été confirmé après récupération de la dose de milrinone dans l'urine 24 h (26%). Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax: 41-189 ng/ml) et l'ampleur de la réponse maximale ΔRmax-R0 (0-65%) ont été observées à la fin de l'inhalation (10-30 min). Les données obtenues suite aux analyses PK sont en accord avec les données publiées pour la milrinone intraveineuse. Après la période d'inhalation, les ASCE individuelles étaient directement reliées aux ASC (P=0.045). Enfin, notre biomarqueur PD ainsi que la durée de CEC ont été identifiés comme des prédicteurs significatifs de la sortie de CEC difficile. La comparaison des ASC et ASCE correspondantes a fourni des données préliminaires supportant une preuve de concept pour l'utilisation du ratio PAm/PAPm comme biomarqueur PD prometteur et justifie de futures études PK/PD. Nous avons pu démontrer que la variation du ratio PAm/PAPm en réponse à la milrinone inhalée contribue à la prévention de la sortie de CEC difficile. / Cardiopulmonary bypass (CPB) is a technique used during cardiac surgery performed thousands of times each day worldwide. Hemodynamic complications associated with difficult separation from CPB represent a leading cause of mortality in cardiac surgery and pulmonary hypertension (PH) was identified as one of the most important predictor and risk factor. Recently, inhaled milrinone administration prior to CPB was hypothesized to have a preventive effect and facilitate separation from CPB in patients with PH. However, this indication and route of administration have not yet been approved by regulatory agencies for milrinone. So far, research efforts on inhaled milrinone have mainly focused on evidence supporting hemodynamic efficacy and safety in cardiac patients although no biomarker has been established. The most appropriate dose for nebulization has never been determined, nor have pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) profiles been characterized after inhalation. The objective of the current research consisted of characterizing the exposure-response relationship for milrinone administered by inhalation in patients undergoing cardiac surgery. An improved high-performance liquid chromatography (HPLC) analytical assay using UV detection was validated for the quantification of milrinone in plasma after inhalation and proved to be sensitive and accurate. The lower limit of quantification (LLOQ) was 1.25 ng/ml with mean intra-assay and inter-assay precisions (CV%) <8%. Pulmonary hypertensive patients scheduled for cardiac surgery with CPB were first recruited for a pilot (n=12) and, subsequently, a full-scale (n=28) study where milrinone (5mg) was administered by inhalation pre-CPB. In the pilot study, milrinone early systemic exposure was investigated using a jet nebulizer or a mesh nebulizer. Nebulizers performance in terms of emitted and inhaled doses were also determined in vitro. In the full-scale study, using a mesh nebulizer exclusively, in vivo inhaled dose was estimated and milrinone definite pharmacokinetics fully characterized based on blood sampling and urine collection. Mean arterial pressure to mean pulmonary arterial pressure ratio (mAP/mPAP) was selected as the PD biomarker. Milrinone exposure-response relationship was characterized during the inhalation period by studying the relationship between individual area under the effect-time curve (AUEC) and corresponding area under the plasma concentration-time curve (AUC). Finally, the mAP/mPAP ratio, among other variables, was explored as a potential predictor of difficult separation from bypass in a multiple logistic regression model. In vitro experiments demonstrated that emitted doses were similar for the jet (64%) and the mesh (68.0%) nebulizers. However, the inhaled dose was 2-3 fold higher (46% vs 17%) after mesh nebulization, which was in agreement with plasma concentrations. In patients, due to variations in circuit-related and ventilator-related factors, the inhaled dose was estimated to be lower (30%) and this was confirmed by 24-h recovery in urine (26%). Milrinone peak plasma concentrations (Cmax: 41-189 ng/ml) and magnitude of peak response ΔRmax-R0 (0-65%) were observed at the end of inhalation (10-30 min). Data obtained from PK analysis agreed with published data for intravenous milrinone. After the inhalation period, individual AUEC were directly related to AUC (P=0.045). Finally, our PD biomarker, expressed as ΔRmax-R0, as well as CPB duration, were both identified as significant predictors of DSB. The comparison of corresponding AUC and AUEC provided preliminary evidence of a proof of concept for the use of the mAP/mPAP ratio as a promising PD biomarker and warrants future PK/PD studies. Indeed, mAP/mPAP ratio variation in response to inhaled milrinone was found to contribute in the prevention of DSB.

La thérapie cellulaire et l'ingénierie tissulaire constituent de nouvelles stratégies à évaluer dans le traitement de la cardiopathie ischémique. Dans le cas particulier de l'infarctus chronique (IDMc), la possibilité de réhabiliter une zone cicatricielle à partir de cellules souches mésenchymateuses de moelle osseuse (CSMs), ainsi que la potentialité de remodeler l'architecture ventriculaire pariétale, sont particulièrement discutées. La première partie est un rappel des principaux concepts à l'origine des espoirs fondés sur ces nouvelles voies thérapeutiques. Dans la deuxième partie, nous présentons nos travaux concernant (1) l'injection cellulaire myocardique directe par voie épicardique chez le rat et chez l'homme souffrant d'IDMc et (2) l'application chirurgicale épicardique directe chez le rat IDMc, d'un patch tissulaire fabriqué à l'aide de CSMs incluses dans un réseau de collagène de type I. Les résultats montrent que l'injection cellulaire directe est responsable d'une réaction inflammatoire immédiate non spécifique. Néanmoins, ces travaux soutiennent aussi que (1) les CSMs stimulent l'angiogénèse locale en fonction de l'activité métabolique résiduelle et (2) le patch de CSMs favorise le remodelage ventriculaire inverse chez les rats infarcis. Dans la dernière partie, nous revenons, d'une manière plus générale, sur ces résultats qui restent encore trop limités pour espérer soigner une défaillance myocardique sévère. Néanmoins, bien que ces expériences ne confirment pas la potentialité cardiogénique des CSMs, elles suggèrent fortement la possibilité, par ces méthodologies, d'inverser le cours naturel de l'IDMc / Cellular therapy and tissue engineering are new strategies to be tested in the treatment of ischemic cardiopathy. In chronic infarction (MI) specifically, the possibility of rehabilitating a cicatricial zone using bone marrow mesenchymal stem cells (BMSC) as well as the feasibility of remodeling parietal ventricular architecture are especially discussed. The first part reviews the main concepts which have led to these new promising avenues of treatment. In the second part we present our work concerning (1) direct myocardial cellular injection via the epicardium in rats and in humans suffering from MI, and (2) direct epicardial surgical application of a tissular patch consisting of BMSC in a type I collagen network. The results show that direct cellular injection is responsible for an immediate non-specific inflammatory reaction. Nevertheless, the work also supports the notions that (1) BMSCs stimulate local angiogenesis on the basis of residual metabolic activity, and (2) the BMSC patch stimulates inverse ventricular remodeling in infarcted rats. The final part is devoted to a wider discussion of these results which are as yet too limited to hope to heal severe myocardial failure. However, despite the fact that these experiments do not confirm the cardiogenic potential of BMSCs, they do strongly hint at the possibility of using this methodology to invert the natural course of MI