La maladie rénale chronique (MRC) induit des anomalies du métabolisme phosphocalcique, avec des conséquences à la fois osseuses, vasculaires et biologiques. La prise en charge optimale de ces désordres représente un challenge quotidien pour le néphrologue pédiatre, à la fois sur le court terme (équilibre biologique) et sur le long terme (prévention des fractures, optimisation de la croissance et limitation de l’apparition des calcifications vasculaires). Peu d’outils sont actuellement disponibles pour évaluer ces atteintes, et de nouveaux outils prometteurs, à la fois biologiques (FGF23) et radiologiques (HR-pQCT) apparaissent. Néanmoins, les données pédiatriques sur ces outils restent rares. Cette thèse de doctorat a permis d’évaluer ces nouveaux moyens chez ces enfants MRC, notamment en évaluant l’HR-pQCT dans cette population, et en déterminant des valeurs de référence du FGF23 en fonction de l’âge, du sexe et de la fonction rénale. Nous avons pu aussi montrer que les concentrations circulantes de FGF23 ne sont pas dépendantes du sexe dans une population pédiatrique, mais qu’elles augmentent avec l’âge et l’indice de masse corporelle, mais aussi en cas d’antécédent de transplantation d’organe solide ou de traitement par corticostéroïdes. D’un point de vue plus fondamental, nous avons pu montrer que dans des monocytes issus de donneurs sains, une exposition au FGF23 induit une diminution de l’expression des 2 enzymes principales impliquées dans le métabolisme de la vitamine D (1α hydroxylase et 24 hydroxylase), en induisant également une diminution du peptide antimicrobien cathélicidine. Ces résultats permettent donc de décrire un nouveau rôle pour le FGF23 dans la régulation de l’immunité innée / Chronic kidney disease can induce mineral and bone disorders (CKD-MBD), with deleterious consequences for bone and vessels. The management of such abnormalities can be challenging, from the daily biological balance between calcium, phosphorus and PTH levels, to the long-term prevention of morbidities such as fractures, growth impairment and vascular calcifications. Some tools can help to accurately assess CKD-MBD, e.g., new bone imaging techniques (HR-pQCT) and FGF23, but they are rarely used in pediatric populations. In addition to evaluating HR-pQCT in CKD children and healthy controls, this PhD thesis allowed us to determine reference values for circulating FGF23 levels depending on age, gender and renal function; we also showed that FGF23 levels increased not only with age and BMI, but also in cases of solid organ transplant or corticosteroids therapy. We have also showed in vitro that FGF23 could inhibit the two key enzymes of vitamin D metabolism (1α hydroxylase et 24 hydroxylase) in monocytes issued from healthy donors, with in turn a decreased synthesis of the antimicrobial cathelicidin. These later results highlight a new role for FGF23 in innate immunity, and may bring new insights in the understanding of FGF23 deregulation during CKD

A diálise peritoneal constitui uma importante opção terapêutica para o paciente com doença renal crônica (DRC) em estágio 5. Entretanto, a médio-longo prazo, alterações morfofuncionais relacionadas a vários fatores, como bioincompatibilidade das soluções de diálise e infecções peritoneais, entre outros, estabelecem um processo inflamatório e fibrótico na membrana peritoneal, levando à perda da eficiência deste método dialítico. O estado urêmico destes pacientes é um agravante, pois intensifica o processo inflamatório da membrana peritoneal. Estratégias terapêuticas que desacelerem o processo de fibrose da membrana peritoneal dos pacientes com DRC em diálise são de extrema importância. Neste contexto, o presente estudo teve como objetivo estabelecer um modelo de peritonite fibrosante associado à DRC com uremia, que mimetiza a situação clínica, e analisar, neste modelo, o efeito de duas moléculas antifibróticas, o tamoxifeno (TAM) e a BMP-7 (bonemorphogenic protein-7). A DRC com uremia foi induzida em ratos Wistar através da administração de dieta rica em adenina, por um período de 30 dias. Nos últimos 15 dias, com o estado de uremia já estabelecido, os animais receberam injeções intraperitoneais de gluconato de clorexidina para a indução da fibrose peritoneal (FP). Os tratamentos com tamoxifeno (10mg/Kg/dia, por gavagem) e BMP-7 (30ug/Kg, injeções intraperitoneais a cada 3 dias) foram iniciados junto com a indução da fibrose peritoneal. Foram formados 6 grupos experimentais: CONTROLE, animais normais; DRC, animais com doença renal crônica; FP, animais com fibrose peritoneal; DRC/FP, animais com DRC e FP mimetizando a situação clínica; DRC/FP+TAM, animais com DRC e FP tratados com tamoxifeno; e DRC/FP+BMP7, animais com DRC e FP tratados com BMP-7. Durante os 30 dias de seguimento do estudo foram verificados o peso, a pressão arterial, ureia e creatinina séricas dos animais. Ao término deste período os animais foram sacrificados e o peritônio foi removido e submetido às análises: a) histológica, para avaliar o grau de espessamento (Tricrômio de Masson); b) imunohistoquímica, para localizar e quantificar a presença de células inflamatórias (macrófagos, linfócitos T), miofibroblastos (?-actina) e a atividade de proliferação celular (PCNA); c) análise de citocinas pró-inflamatórias (TNF-alfa, IL-1beta e IL-6) no tecido peritoneal tanto em nível de RNAm, através de PCR em tempo real, como também em nível proteico, através de multiplex; d) PCR em tempo real para determinar a expressão dos componentes da matriz extracelular (colágeno III e fibronectina) e de fatores fibrogênicos (TGF-beta1 e FSP-1). Além disso, com o objetivo de estudar a possível via de sinalização associada à fibrose peritoneal, foi analisada a expressão de SMAD 3 e SMAD 7 no peritônio através de PCR em tempo real e imunohistoquímica para SMAD 3 fosforilada. Por fim, a função peritoneal foi analisada através do teste de ultrafiltração e massa transferida de glicose (MTG). Os dados da evolução ponderal mostraram que, enquanto os animais dos grupos Controle e FP tiveram um ganho de peso significativo em relação ao primeiro dia do protocolo (28% e 18%, respectivamente), os animais dos demais grupos perderam peso significativamente, em média, 26% em relação ao primeiro dia. Todos os animais que receberam dieta rica em adenina e que, portanto, desenvolveram DRC, apresentaram hipertensão arterial, detectada nos dias 15 e 30 do estudo (média de 173mmHg no dia 15 e 172mmHg no dia 30). Confirmando o estabelecimento de DRC com uremia, os animais que receberam dieta rica em adenina apresentaram níveis séricos significativamente elevados de uréia (em média 170 mg/dL no dia 15 e 286 mg/dL no dia 30) e creatinina (média de 0,97 mg/dL no dia 15 e 1,82 mg/dL no dia 30). Os tratamentos com TAM e BMP-7 não influenciaram significativamente nestes parâmetros. A análise da membrana peritoneal dos animais dos grupos experimentais FP e DRC/FP revelou um espessamento significativo da membrana peritoneal (130 ± 33um e 132 ± 26?m, respectivamente vs 36 ± 2um e 27 ±6 um nos grupos CONTROLE e DRC; p < 0,001) bem como a presença de células inflamatórias. Os tratamentos com TAM e BMP7 foram eficazes em proteger a membrana peritoneal contra o espessamento (42 ± 2?m e 53 ± 7?m, respectivamente; p < 0,001 vs DRC/FP) e contra o infiltrado inflamatório. Além disso, no que se refere aos miofibroblastos, células efetoras da fibrogênese detectadas pela marcação de ?-actina, foi encontrado uma marcação significativa de alfa-actina no peritônio dos grupos FP e DRC/FP (p < 0,01 vs CONTROLE), sendo que os tratamentos com TAM e BMP7 protegeram o peritônio da proliferação maciça de miofibroblastos, confirmada pela expressão de PCNA de forma significativa. Com relação à detecção de citocinas pró-inflamatórias, a análise por PCR em tempo real nos animais do grupo DRC mostrou um aumento significativo da expressão no peritônio de TNF-alfa e IL-1beta comparado ao grupo CONTROLE. A expressão dessas citocinas também se mostrou aumentada no peritônio dos animais dos grupos e DRC/FP. Os tratamentos com TAM e BMP7 reduziram a expressão de TNF-alfa e IL-1beta de forma significativa em relação ao grupo DRC/PF (p < 0,01). O reflexo destes resultados pode ser observado com o ensaio por multiplex em que a presença dessas citocinas em sua forma proteica foi encontrada em quantidades significativas no peritônio dos animais com FP e uremia associada à FP em relação ao grupo CONTROLE. Os tratamentos com TAM e BMP7 reduziram a presença dessas citocinas de forma significativa (p < 0,01 vs DRC/FP). Como esperado, a presença de RNAm de componentes da matriz extracelular foi significativamente maior nos grupos FP e DRC/FP, comparados ao grupo CONTROLE. De fato, a expressão de colágeno III foi maior nos grupos FP e DRC/FP (3,4 ± 1 e 10,3 ± 2,4 UI, respectivamente; p < 0,01 vs CONTROLE), bem como de fibronectina nos grupos (6,5 ± 0,8 e 29,2 ± 1 UI, respectivamente; p < 0,01 vs CONTROLE). Os animais tratados com TAM e BMP7 apresentaram uma diminuição significativa tanto da expressão de colágeno III (1,5±0,9 e 0,2±0,1 UI, respectivamente; p < 0,01 vs DRC/FP), como da expressão de fibronectina (6,6±1,2 e 9,7±0,5 UI, respectivamente; p < 0,01 vs DRC/FP), confirmando um efeito anti-fibrótico dessas drogas. Ainda, enquanto nos grupos FP e DRC/FP a expressão de TGF-? foi significativamente maior em relação ao grupo CONTROLE (13,2±0,9 e 30,3±0,1 UI, respectivamente; p < 0,01), TAM e BMP7 diminuíram a expressão de TGF-beta (17,7±0,2 e 16,2±0,1 UI, respectivamente; p < 0,01 vs DRC/FP). Padrão similar foi encontrado com a expressão do RNAm para FSP-1 em que houve um aumento significativo da expressão desse gene nos grupos FP e DRC/FP, com significativo bloqueio nos animais tratados com TAM e BMP7 (p < 0,01 vs DRC/FP). Com relação à análise das vias de sinalização possivelmente envolvidas no processo, a expressão de SMAD 3 foi significativamente maior nos grupos FP e DRC/FP (3,7±0,3 e 4,6±0,3 UI, respectivamente) em relação aos grupos CONTROLE e DRC (1±0,2 e 1,3±0,6 UI, respectivamente; p < 0,01). Os tratamentos com TAM e BMP7 diminuíram a expressão da SMAD 3 no peritônio (1,1±0,6 e 1,1±0,7 UI, respectivamente; p < 0,01 vs DRC/FP). Contudo TAM e BMP7 aumentaram significativamente a expressão de SMAD 7 (2,8±0,5 e 3,7±0,5 UI, respectivamente; p < 0,01 vs DRC/FP), uma proteína contra reguladora da via do TGF-beta, capaz de bloquear a expressão de fatores pró-fibróticos bem como de fatores inflamatórios. Finalmente, os grupos tratados TAM e BMP7 tiveram a função do peritônio preservada quando comparados aos grupos FP e DRC/FP, verificado pela manutenção da capacidade de ultrafiltração e de reduzir a MTG. Em resumo, tamoxifeno e BMP7 foram capazes de bloquear o espessamento da membrana peritoneal, proteger o peritônio contra a infiltração de células inflamatórias e de miofibroblastos, além de diminuir a proliferação celular no peritônio. Estes tratamentos também foram eficazes em diminuir significativamente a expressão dos fatores pró-fibróticos e das citocinas inflamatórias. Com relação às SMADs, os tratamentos com TAM e BMP7 foram eficazes em bloquear a expressão de SMAD 3, bem como aumentar a expressão de SMAD 7. Os resultados do presente estudo sugerem que tamoxifeno e BMP7 protegem o peritônio no modelo de fibrose peritoneal desenvolvido em ratos com DRC e uremia, possivelmente devido aos seus efeitos anti-inflamatórios e anti-fibróticos / Peritoneal dialysis is an important therapeutic option for patients with stage 5 chronic kidney disease (CKD). However, at medium and long term, morphological and functional changes related to various factors such as bioincompatibility of dialysis solutions and peritoneal infections, among others, establish an inflammatory and fibrotic process in the peritoneal membrane, leading to a loss of dialysis efficiency. The uremic state of these patients aggravates this situation because it intensifies inflammation of the peritoneal membrane. Therapeutic strategies that slow the process of fibrosis of the peritoneal membrane of patients with CKD on dialysis are extremely important. In this context, the present study aimed to establish a model of peritoneal fibrosis associated with CKD with uremia, that mimics the clinical situation, and analyze the effect of two antifibrotic molecules, tamoxifen (TAM) and the BMP7 (bone morphogenic protein-7), in the proposed model. CKD with uremia was induced in male Wistar rats by adenine in the diet during a period of 30 days. After 15 days, with the state of uremia already established, animals received intraperitoneal injections of chlorhexidine gluconate, for the induction of peritoneal fibrosis (PF). Treatment with TAM (10mg/Kg/day by gavage) and BMP7 (30ug/Kg, intraperitoneal injections every 3 days) were initiated along with the induction of peritoneal fibrosis. Six groups were induced: CONTROL, normal animals; CKD, animals with chronic kidney disease; PF, animals with peritoneal fibrosis; CKD / PF, animals with CKD and PF mimicking the clinical situation; CKD / PF + TAM, animals with CKD and PF treated with tamoxifen; and CKD / PF + BMP7, animals with CKD and PF treated with BMP7. During 30 days of the follow-up study, weight, blood pressure, serum urea and creatinine of the animals were verified. At the end of this period, the animals were sacrificed and the peritoneum was removed and subjected to the following analysis: a) histology, to assess the degree of thickening (Masson\'s Trichrome); b) immunohistochemistry, to locate and quantify the presence of inflammatory cells (macrophages, T lymphocytes), myofibroblasts (alfa-smoth muscle actin) and cell proliferation activity (PCNA); c) analysis of pro-inflammatory cytokines (TNF-alfa, IL-1beta and IL-6) both in peritoneal tissue mRNA level through real time PCR as well as on protein level by multiplex; d) real-time PCR to determine the expression of extracellular matrix components (collagen III and fibronectin) and fibrogenic factors (TGF-beta and FSP-1). Furthermore, in order to study the possible signaling pathway associated to peritoneal fibrosis, the expression of SMAD 3 and SMAD 7 in the peritoneum was analyzed via real-time PCR and immunohistochemistry for phosphorylated SMAD 3. Finally, the peritoneal function was assessed by ultrafiltration and mass transferred glucose test (MTG). Data from weight gain showed that while animals from CONTROL and PF groups had significant weight gain (28% and 18% respectively) compared to the first day of protocol, the animals of other groups lost weight significantly, on average, 26% compared to the first day. All animals that received diet rich in adenine developed CKD presented by hypertension, detected on days 15 and 30 of the study (average of 173mmHg and 172mmHg respectively). Confirming the establishment of CKD with uremia, the animals that received diet rich in adenine showed serum urea (average 170 mg/dL on day 15 and 286 mg/dL on day 30) and creatinine (average of 0.97 mg/dL on day 15 and 1.82 mg/dL on day 30) significantly higher in the 15th and 30th days. Treatments with TAM and BMP7 did not influence these parameters. The peritoneal membrane analysis of PF and CKD/PF experimental groups showed a significant thickening of the peritoneal membrane (130 ± 33?m and 132 ± 26?m, respectively; p < 0.001 vs 36 ± 2um and 27 ± 6?m in CONTROL and CKD; p < 0.001) with presence of inflammatory cells. The treatments with TAM and BMP7 were effective in protecting the membrane against the thickening (42 ± 2um and 53±7um, respectively; p < 0.001 vs CKD/PF) and inflammatory infiltrate. Furthermore, with regard to myofibroblasts, effectors cells in the fibrogenesis process detected by alfa-SMA presence, it was found a signicantly expression in the peritoneum of PF and CKD/PF (p < 0.01 vs CONTROLE), and the treatment with TAM and BMP7 significantly protected against the presence of myofibroblasts confirmed by the significantly expression of PCNA. With regard to the detection of pro-inflammatory cytokines, analysis by real-time PCR in the animals of CKD group showed a significant increase in TNF-alfa expression in the peritoneum and IL-1beta compared to the CONTROL group. The expression of these cytokines was also increased in the peritoneum of the CKD/PF group. The treatment with TAM and BMP7 significantly reduced TNF-alfa and IL-1beta expression compared to CKD/PF group (p < 0.01).The repercussion of these results can be observed with the multiplex test in which the presence of these cytokines in its protein form were found in significant quantities in the peritoneum of the animals with uremia associated with PF compared to CONTROL group. The treatment with TAM and BMP7 significantly reduced the presence of these cytokines (p < 0.01 vs CKD/PF). As expected, the mRNA expression of extracellular matrix components was significantly elevated in the PF group and CKD/PF compared to the control group. Indeed, collagen III mRNA expression was higher in PF and CKD/PF group (3.4 ± 1 and 10.3 ± 2.4 UI, respectively; p < 0.01 vs CONTROL) as well as fibronectin (6.5 ± 0.8 and 29.2 ± 1 UI; respectively; p < 0.01 vs CONTROL). The animals treated with TAM and BMP7 significantly blocked the expression of collagen III (1.5 ± 0.9 and 0.2 ± 0.1 UI, respectively; p < 0.01 vs CKD/PF) and fibronectin (6.6±1.2 and 9.7±0.5 UI, respectively; p < 0.01 vs CKD/PF). Further, while in the PF and CKD/PF groups the expression of TGF-beta (13.2 ± 0.9 UI and 30.3 ± 0.1 UI, respectively; p < 0.01) was significantly higher compared to the CONTROL group, TAM and BMP7 decreased the expression of TGF-beta (17.7 ± 0.2 UI and 16.2 ± 0.1UI, respectively; p < 0.01 vs CKD/PF). A similar trend was found with the expression of FSP-1 mRNA with an increase in expression of this gene in PF and CKD/PF groups (p < 0.01 vs CONTROL), with significant blockage in the animals treated with TAM and BMP7 (p < 0.01 vs CKD/PF). Regarding the analysis of signaling pathways possibly involved in the process, SMAD 3 expression was significantly higher in PF and CKD/PF groups (3.7 ± 0.3 UI and 4.6 ± 0.3 UI, respectively) compared to groups CONTROL and CKD (1 ± 0.2 UI and 1.3 ± 0.6 UI, respectively; p < 0,01). Treatments with TAM and BMP7 decreased the expression of SMAD 3 in the peritoneum (1.1 ± 0.6 UI and 1.1 ± 0.7 UI, respectively; p < 0.01 vs CKD/PF). Yet TAM and BMP7 significantly increased the expression of SMAD 7 (2.8 ± 0.5 and 3.7 ± 0.5, respectively; p < 0.01 vs CKD/PF), a regulatory TGF-beta protein capable of blocking the expression of pro-fibrotic and inflammatory factors. Finally, the treated groups had the function of the peritoneum preserved when compared to the PF and CKD / PF groups, checked through the maintenance of the ultrafiltration capacity and reducing MTG. In summary, the animals treated with TAM and BMP7 had the peritoneum protected from thickening, inflammatory infiltrate, presence of myofibroblasts and cellular proliferation. The treatments were also effective in significantly reduce the expression of pro-fibrotic factors and inflammatory cytokines. Regarding SMADs, treatments with TAM and BMP7 were effective in blocking the expression of SMAD 3 and increase SMAD 7 expression. The results of this study suggest that tamoxifen and BMP7 protected the peritoneum in an experimental model of peritoneal fibrosis developed in uremic rats with CKD, possibly due to their anti-inflammatory and anti-fibrotic properties

O acúmulo de lipídeos associado à obesidade, resistência à insulina (RI) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) pode levar ao desenvolvimento de danos renais, e diversos mecanismos podem estar envolvidos neste processo, dentre os quais: 1) redução na atividade da proteína ativada por AMP (AMPK); 2) hiperativação do sistema renina angiotensina (SRA) e consequente aumento na produção de angiotensina II (Ang II). O treinamento físico aeróbio (TFA) promove melhora metabólica significativa, no entanto, pouco se sabe sobre os mecanismos celulares induzidos pelo TFA contra o desenvolvimento de danos renais associados com doenças metabólicas. Sendo assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o potencial do TFA para a prevenção de danos renais induzidos por dieta de cafeteria, e a participação do SRA e da proteína AMPK nessa resposta. Para isso, camundongos machos adultos C57BL6/J foram separados em grupos (n=13/grupo) sedentários (SED) alimentados com dieta normocalórica (NO) ou de cafeteria (CAF) (SED-NO e SED-CAF, respectivamente) e treinados (TF) alimentados com dieta NO ou CAF (TF-NO e TF-CAF, respectivamente). O TFA foi realizado a 60% da capacidade máxima, simultaneamente com as dietas durante 8 semanas. A dieta de cafeteria causou maior adiposidade, intolerância à glicose e RI no grupo SED-CAF, enquanto o TFA preveniu esses prejuízos no grupo TF-CAF. Os animais SED-CAF apresentaram 88% de aumento no ritmo de filtração glomerular (RFG), maior deposição lipídica renal e redução do espaço de Bowman comparado ao SED-NO, as quais foram prevenidas no grupo TF-CAF. Não houve alteração no conteúdo de colágeno IV e fibronectina, entretanto o TNF-alfa aumentou em ambos os grupos alimentados com dieta de cafeteria. Houve aumento de 27% da expressão proteica da p-AMPK no grupo TF-CAF, sem diferenças na expressão de t-ACC, p-ACC, PGC1-alfa e SIRT-1. A expressão gênica do SREBP-1 não diferiu entre os grupos, porém a expressão do SREBP-2 aumentou nos grupos SED-CAF e TF-CAF comparado aos grupos SED-NO e TF-NO. No soro, apenas a atividade da ECA2 aumentou nos grupos TF-NO e TF-CAF comparados aos sedentários. No rim, a atividade da ECA aumentou 46% no grupo SED-CAF comparado ao SED-NO, e o TFA foi capaz de prevenir esse aumento. No entanto, a Ang II renal aumentou nos grupos SED-CAF, TF-NO e TF-CAF comparados ao grupo SED-NO. Não houve diferença nos componentes do SRA ECA2/Ang 1-7/Mas renal. Em conclusão, o TFA preveniu os danos renais causados pela dieta de cafeteria, tais como acúmulo de lipídeos nos rins, aumento do RFG e redução do espaço de Bowman, e essa resposta está associada, pelo menos em parte, com a maior ativação da AMPK independente da contribuição do SRA / Lipid accumulation observed in the obesity, insulin resistance (IR) and Diabetes Mellitus type 2 (DM2) may lead to the development of renal damage, and several mechanisms may be involved in this process, such as: 1) reduction in the AMP-activated protein (AMPK) activity; 2) hyperactivation of the renin angiotensin system (RAS) and consequent increase in the production of Angiotensin II (Ang II). Aerobic exercise training (AET) promotes significant metabolic improvement, however, little is known about the cellular mechanisms induced by AET against the development of kidney damage associated with metabolic diseases. Thus, the present study aimed to evaluate the potential of AET to prevent kidney damage induced by cafeteria diet, and the participation of RAS and AMPK protein in this response. Adult male C57BL6/J mice were separated into sedentary (SED) groups fed a normocaloric (NO) or cafeteria (CAF) (SED-NO and SED-CAF, respectively) and trained (TF) fed a NO or CAF diet (TF-NO and TF-CAF, respectively). The AET was performed at 60% of the maximum capacity simultaneously with the diets during 8 weeks. The cafeteria diet induced adiposity increase, glucose intolerance and IR, while AET prevented these changes. Animals SED-CAF increased 88% of glomerular filtration rate (GFR), increased renal lipid deposition and reduced Bowman\'s space compared to SED-NO, which were prevented by AET in the TF-CAF group. There was no change in the collagen IV and fibronectin, however TNF-alpha increased in both cafeteria diet fed groups. There was a 27% increase in the protein p-AMPK expression in the TF-CAF group, with no changes in t-ACC, p-ACC, PGC1-alpha and SIRT-1 expression. The SREBP-1 gene expression did not change among groups, but SREBP-2 gene expression increased in the SED-CAF and TF-CAF groups compared to the SED-NO and TF-NO groups. In the serum, only the activity of ACE 2 increased in TF-NO and TF-CAF groups compared to sedentary groups. In the kidney, ACE activity increased 46% in the SED-CAF group compared to SED-NO, nevertheless the AET was able to prevent this increase. Renal Ang II concentration increased in SED-CAF, TF-NO and TF-CAF groups compared to the SED-NO. No differences were observed in the components of renal RAS ACE2/Ang 1-7/Mas. In conclusion, AET prevented the renal damage caused by cafeteria diet, such as lipid accumulation, increased GFR and reduced Bowman space, and these responses are associated, at least in part, with greater activation of the AMPK protein independent of the RAS contribution

Estudos tem demonstrado que a injúria renal aguda (IRA) pode evoluir para doença renal aguda ou crônica, principalmente quando associada à comorbidades como a hipertensão sal-dependente. Além disso, o desenvolvimento da perda de função renal é comumente associado a distúrbios mineral e ósseo. O uso de antioxidantes como a N-acetilcisteína (NAC) tem sido utilizado para prevenir a lesão da IRA, no entanto pouco se sabe sobre o uso deste medicamente em um período prolongado e os seus efeitos no metabolismo mineral e ósseo. Sendo assim os objetivos do presente estudo foram avaliar a repercussão da sobrecarga de sódio na dieta em modelo de IRA com ou sem tratamento com NAC, e observar a influência da IRA, dieta hipersódica e tratamento no metabolismo mineral e ósseo após 10 semanas de protocolo. Para isto foram utilizados ratos machos Wistar alimentados com dieta normossódica (0,5% Na - NS) ou hipersódica (3,2% Na - HS), tratados com ou sem NAC (IR NAC) (600mg/L) e submetidos à cirurgia de isquemia (45 minutos) e reperfusão renal bilateral (IR) ou Sham. Os animais foram acompanhados por 10 semanas após a cirurgia. Foram avaliadas pressão arterial caudal, função renal, metabolismo mineral e histomorfometria óssea. Os animais que sofreram IR e foram alimentados com dieta HS apresentaram maior excreção de sódio, cálcio e fósforo e albuminúria. A albuminúria correlacionou-se com o aumento do PTH induzindo a um maior tecido osteoide e superfície de osteoblastos nestes animais. A NAC diminuiu excreção de sódio, cálcio, fósforo, albuminúria e PTH, mas causou a diminuição do volume ósseo e aumento da separação trabecular. A ingestão do sódio influenciou nos níveis séricos altos de 1-25(OH)2D e baixos de FGF-23. Estes resultados sugerem que a sobrecarga de sal na dieta causou evolução da IRA após 10 semanas. Essa perda de função renal aumentou o PTH, volume osteoide e osteoblastos. Em contrapartida, o tratamento com a NAC preveniu a progressão da disfunção renal, mas levou à perda de massa óssea / Studies have shown that acute kidney injury (AKI) can progress to acute or chronic kidney disease especially when associated with co-morbidities such as salt-dependent hypertension. In addition to impairment of renal function there is association with mineral and bone disorders. The antioxidants such as N-acetylcysteine (NAC) has been used to prevent the AKI; however; the prolonged use and its effects in mineral and bone metabolism is not well studied. The aim of the study was to evaluate dietary sodium overload repercussion on the AKI associated to NAC treatment and to observe its effects on bone metabolism after 10 weeks. Were used Wistar rats were fed with normal sodium (0.5% NaCl - NS) or high sodium (3.2% NaCl - HS) diet and treated or not with NAC (600 mg/L) and submitted to renal ischemia (45 minutes) and reperfusion (IR) or Sham surgery. The animals were followed up for 10 weeks after surgery. We evaluated caudal blood pressure, renal function, mineral metabolism and bone histomorphometry. In our results urinary sodium, calcium, phosphorus excretion and albuminuria were higher in HS IR animals. There was a positive correlation between albuminuria and PTH leading to osteoid tissue and surface of osteoblasts augmentation in these animals. In other hand, NAC decreased sodium, calcium, phosphorus excretion, albuminuria and PTH; however, it was observed lower bone volume and higher trabecular separation. Sodium intake had an isolated effect on 1-25(OH)2D and FGF-23. These results suggest that overload salt diet caused AKI development. Loss of renal function increased PTH, osteoid volume and osteoblasts Treatment with NAC prevented renal function impairment, however it induced to bone mass loss

Objetivamos investigar o papel da quinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK) na doença renal crônica. Induzimos nefrite túbulo-intersticial (NTI) em camundongos C57BL/6 e LyzM-cre AMPKflox/flox através de ração com adenina, e tratamos com metformina (Met) 200 mg/kg/dia. Avaliamos ainda o efeito da Met sobre a transição epitélio-mesenquimal (TEM) em células tubulares epiteliais renais murinas (linhagem MM55.K). Os C57BL/6 tratados apresentaram preservação da função renal; maior frequência de macrófagos (MØ) M1, em detrimento dos M2; e redução de marcadores de fibrose. Os LyzM-cre AMPK-/- não diferiram dos LyzM-cre AMPK+/+ quanto à intensidade da lesão, por a molécula já se encontrar infrarregulada na NTI. Contudo, ao serem tratados com Met, os LyzM-cre AMPK+/+ evoluíram melhor do que os não tratados, o mesmo não se verificando nos LyzM-cre AMPK-/-, sugerindo que a ação da Met nos MØ é dependente de AMPK. As MM55.K, após estímulo com Met, exibiram maior captação de glicose, expressão do transportador Glut-2, ativação da glicólise, e resistência à TEM. / We aimed to investigate the role of adenosine monophosphate activated kinase (AMPK) on chronic kidney disease. We induced tubulointerstitial nephritis (TIN) in C57BL/6 and LyzM-cre AMPKflox/flox mice by feeding them adenine diet, and then treating with metformin (Met) 200 mg/kg/day. We also evaluated the effect of Met on epithelium-to-mesenchyma transition (EMT) of murine epithelial renal tubular cells (lineage MM55.K). Met-treated C57BL/6 mice presented preserved kidney function, greater frequency of M1 macrophages (MØ) compared to M2 ones, and reduced markers of fibrosis. Disease severity on LyzM-cre AMPK-/- and AMPK+/+ mice did not differ, since the molecule was already downregulated on TIN. However, by treating them with Met, LyzM-cre AMPK+/+ improved in comparison to the non-treated mice. The same did not happen with LyzM-cre AMPK-/- mice, suggesting that Met effect on MØ is AMPK-dependent. MM55.K cells, after stimulus with Met, showed increased glucose uptake, greater expression of the transporter Glut-2, activation of glycolysis, and resistance to EMT.

Estudos tem demonstrado que a injúria renal aguda (IRA) pode evoluir para doença renal aguda ou crônica, principalmente quando associada à comorbidades como a hipertensão sal-dependente. Além disso, o desenvolvimento da perda de função renal é comumente associado a distúrbios mineral e ósseo. O uso de antioxidantes como a N-acetilcisteína (NAC) tem sido utilizado para prevenir a lesão da IRA, no entanto pouco se sabe sobre o uso deste medicamente em um período prolongado e os seus efeitos no metabolismo mineral e ósseo. Sendo assim os objetivos do presente estudo foram avaliar a repercussão da sobrecarga de sódio na dieta em modelo de IRA com ou sem tratamento com NAC, e observar a influência da IRA, dieta hipersódica e tratamento no metabolismo mineral e ósseo após 10 semanas de protocolo. Para isto foram utilizados ratos machos Wistar alimentados com dieta normossódica (0,5% Na - NS) ou hipersódica (3,2% Na - HS), tratados com ou sem NAC (IR NAC) (600mg/L) e submetidos à cirurgia de isquemia (45 minutos) e reperfusão renal bilateral (IR) ou Sham. Os animais foram acompanhados por 10 semanas após a cirurgia. Foram avaliadas pressão arterial caudal, função renal, metabolismo mineral e histomorfometria óssea. Os animais que sofreram IR e foram alimentados com dieta HS apresentaram maior excreção de sódio, cálcio e fósforo e albuminúria. A albuminúria correlacionou-se com o aumento do PTH induzindo a um maior tecido osteoide e superfície de osteoblastos nestes animais. A NAC diminuiu excreção de sódio, cálcio, fósforo, albuminúria e PTH, mas causou a diminuição do volume ósseo e aumento da separação trabecular. A ingestão do sódio influenciou nos níveis séricos altos de 1-25(OH)2D e baixos de FGF-23. Estes resultados sugerem que a sobrecarga de sal na dieta causou evolução da IRA após 10 semanas. Essa perda de função renal aumentou o PTH, volume osteoide e osteoblastos. Em contrapartida, o tratamento com a NAC preveniu a progressão da disfunção renal, mas levou à perda de massa óssea / Studies have shown that acute kidney injury (AKI) can progress to acute or chronic kidney disease especially when associated with co-morbidities such as salt-dependent hypertension. In addition to impairment of renal function there is association with mineral and bone disorders. The antioxidants such as N-acetylcysteine (NAC) has been used to prevent the AKI; however; the prolonged use and its effects in mineral and bone metabolism is not well studied. The aim of the study was to evaluate dietary sodium overload repercussion on the AKI associated to NAC treatment and to observe its effects on bone metabolism after 10 weeks. Were used Wistar rats were fed with normal sodium (0.5% NaCl - NS) or high sodium (3.2% NaCl - HS) diet and treated or not with NAC (600 mg/L) and submitted to renal ischemia (45 minutes) and reperfusion (IR) or Sham surgery. The animals were followed up for 10 weeks after surgery. We evaluated caudal blood pressure, renal function, mineral metabolism and bone histomorphometry. In our results urinary sodium, calcium, phosphorus excretion and albuminuria were higher in HS IR animals. There was a positive correlation between albuminuria and PTH leading to osteoid tissue and surface of osteoblasts augmentation in these animals. In other hand, NAC decreased sodium, calcium, phosphorus excretion, albuminuria and PTH; however, it was observed lower bone volume and higher trabecular separation. Sodium intake had an isolated effect on 1-25(OH)2D and FGF-23. These results suggest that overload salt diet caused AKI development. Loss of renal function increased PTH, osteoid volume and osteoblasts Treatment with NAC prevented renal function impairment, however it induced to bone mass loss

Os pacientes com Doença Renal Crônica (DRC) terminal dependem de tecnologias terapêuticas avançadas para sobreviver, a exemplo da Diálise Peritoneal (DP). Estes pacientes apresentam limitações no seu cotidiano e vivenciam inúmeras perdas, incapacidades e mudanças biopsicossociais e econômicas que interferem na qualidade de vida. Os aspectos da saúde relacionados à qualidade de vida destes pacientes podem ser influenciados pela DRC terminal, bem como pela DP, impactando na Qualidade de Vida Relacionada à Saúde (QVRS) dos pacientes. Objetivos: Caracterizar os adultos e idosos em DP atendidos em Ribeirão Preto-SP, de dezembro de 2009 a março de 2010; descrever a QVRS destes pacientes por meio do Kidney Disease and Quality of Life-Short Form (KDQOL-SFTM) e comparar a QVRS dos pacientes em Diálise Peritoneal Ambulatorial Contínua (DPAC) e em Diálise Peritoneal Automatizada (DPA). Material e Método: Estudo seccional e populacional realizado nos dois serviços que oferecem o tratamento de DP em Ribeirão Preto. Foram incluídos no estudo 82 pacientes que atenderam aos seguintes critérios: ter 18 anos ou mais de idade; apresentar-se em tratamento por DPAC ou DPA por três meses ou mais; ter resultado satisfatório na avaliação cognitiva e não se encontrar hospitalizado por complicações agudas ou em tratamento de peritonite. Para a coleta de dados que ocorreu de dezembro de 2009 a março de 2010, foi utilizado um questionário para caracterização dos pacientes, o Miniexame do Estado Mental e o KDQOL-SFTM. Os dados foram analisados por meio de análise exploratória uni e bivariada, análise confirmatória bivariada e análise multivariável por regressão linear múltipla das dimensões de QVRS de interesse. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo. Resultados: Dos pacientes, 36 eram adultos e 46 idosos, 44 realizavam DPAC e 38, DPA. As dimensões que obtiveram maiores escores refletindo melhor QVRS foram: estímulo por parte da equipe de diálise, suporte social e função cognitiva; e as dimensões que obtiveram menores escores refletindo pior QVRS foram: situação de trabalho, função física e sobrecarga da doença renal. Foi encontrada pequena variação da QVRS entre os pacientes em DPAC e em DPA sem significância estatística. Foi verificado maior número de correlação da QVRS com idade, número de comorbidades e de complicações. Na regressão linear múltipla, foi constatada associação dos fatores que impactaram negativamente a QVRS: maior idade com funcionamento físico; ter diabetes com sobrecarga da doença renal; realizar DPA com sobrecarga da doença renal; maior número de comorbidades e complicações com funcionamento físico, com função física e com sobrecarga da doença renal. Conclusão: As variáveis que tiveram maior impacto na QVRS foram a idade, o trabalho, as comorbidades e as complicações. Os resultados deste estudo podem favorecer o atendimento das necessidades e peculiaridades dos pacientes em DP. / Patients with end-stage Chronic Kidney Disease (CKD) depend on therapeutic strategies such as Peritoneal Dialysis (PD) in order to survive. These patients have everyday limitations and go through uncountable losses, disabilities, biopsychosocial and economic changes which interfere with their quality of life. The health aspects related to the quality of life of these patients can be influenced by endstage CKD, as well as by PD, leading to an impact in Health-Related Quality of Life (HRQL). Aims: To characterize adult and elderly patients on PD treated in Ribeirão Preto-SP from december 2009 through march 2010; to describe HRQL of these patients using the Kidney Disease and Quality of Life-Short Form (KDQOL-SFTM) and to compare HRQL of patients on Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis (CAPD) and on Automated Peritoneal Dialysis (APD). Material and Methods: Cross-sectional population-based study carried out in two services which offer PD in Ribeirão Preto. Eighty-two patients were included in the study with the following criteria: being 18 years old or older, attending CAPD or APD during 3 months or more, having satisfactory results in the cognitive assessment and not being hospitalized due to acute complications or under peritonitis treatment. Data collection was carried out from december 2009 through march 2010 by using a questionnaire for patient characterization, the Mini-mental state examination and the KDQOL-SFTM. The dimensions of HRQL were analyzed by uni- and bivariate exploratory analysis, bivariate confirmatory analysis and multivariate multiple linear regression analysis. The research project has been approved by the Ethics and Research Committee of Hospital das Clínicas, University of São Paulo at Ribeirão Preto Medical School. Results: Thirty-six of the patients were adults and 46 were elderly, 44 were on CAPD and 38 were on APD. The dimensions which scored higher, thus reflecting better HRQL, were: dialysis staff encouragement, social support and cognitive function; the dimensions which scored lower, thus reflecting worse HRQL, were work status, rolelimitations physical and burden of kidney disease. No statistically significant difference between CAPD and APD patients was found. A higher correlation between HRQL and age, number of comorbidities and complications was found. In multiple linear regression, an association of factors which negatively impact on HRQL was found: higher age with symptoms; having diabetes with burden of kidney disease; being on APD with burden of kidney disease; higher number of comorbidities with physical functioning, with role-limitations physical and with burden of kidney disease. Conclusion: The variables which mostly impacted on HRQL were age, work, comorbidities and complications. The results of this study may favor the treatment of the needs and peculiarities of patients on PD.

Made available in DSpace on 2016-03-22T17:27:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 roberta.pdf: 549584 bytes, checksum: 578a2ebea42126a08e5dde83cea1bd93 (MD5) Previous issue date: 2012-06-06 / Objective: Evaluate the quality of life of patients with chronic kidney disease on hemodialysis and identify possible associations with clinical and sociodemographic variables. Method: Cross-sectional study with 68 patients with chronic renal disease on hemodialysis at the Hospital Universitário São Francisco de Paula, in Pelotas, RS. For quality of life evaluation, two instruments were used: a generic (WHOQOL-bref) and a specific (KDQOL-SF). Results: From the studied patients, 56% were men, 53% were older than 60 years and 62% had no steady partner. The mean time on hemodialysis was 26.7 months and median 14.5 months. The physical and psychological domains were more affected when compared to social and environmental domains, which had more satisfactory results (WHOQOL-bref). Concerning to the dimensions of the KDQOL-SF, the areas that obtained the highest scores were: hemodialysis staff encouragement, symptoms / problems, quality of social interaction, cognitive function and social support. The dimensions that presented more prejudice were associated with the professional role, burden of kidney disease, emotional function and general health perception. Conclusion: The patients with chronic kidney disease in hemodialysis during the treatment have significant changes in their quality of life. The knowledge of the most affected areas by the disease may assist in defining ways of serving and promoting the wellbeing of patient / Objetivo: Avaliar a qualidade de vida de pacientes renais crônicos em hemodiálise e identificar possíveis associações com variáveis clínicas e sociodemográficas. Método: Estudo transversal realizado com 68 pacientes portadores de doença renal crônica, submetidos à hemodiálise no Hospital Universitário São Francisco de Paula, na cidade de Pelotas, RS. Para avaliação da qualidade de vida foram utilizados dois instrumentos; um genérico (WHOQOL-Abreviado) e outro específico (KDQOL-SF). Resultados: Dos pacientes incluídos no estudo, 56% eram homens, 53% tinham idade superior a 60 anos, e 62% não tinham companheiro fixo. O tempo médio em hemodiálise foi 26,7 meses e mediana 14,5 meses. Os domínios físico e psicológico se mostraram mais comprometidos quando comparados aos domínios social e ambiental, que tiveram resultados mais satisfatórios (WHOQOL-abreviado). Quanto às dimensões do KDQOL-SF, as áreas que obtiveram as maiores pontuações foram estímulo por parte da equipe, sintomas/problemas, qualidade da interação social, função cognitiva e suporte social. As dimensões que apresentaram mais prejuízo estiveram associadas ao papel profissional, sobrecarga da doença renal, função emocional e percepção da saúde geral. Conclusão: O portador de Insuficiência Renal Crônica em vigência do tratamento de hemodiálise tem alterações significativas em sua qualidade de vida. O conhecimento das áreas mais comprometidas pela doença poderá auxiliar na definição de melhores formas de atendimento e promoção do bem-estar do paciente

Esta dissertação teve como objetivo identificar o conhecimento e as atitudes dos profissionais da Atenção Primária à Saúde (APS) acerca do cuidado ao portador de Doença Renal Crônica (DRC), considerando que esse ponto de atenção tem um papel essencial na Linha de Cuidado da pessoa com DRC, desempenhando ações de promoção, prevenção, tratamento e recuperação. Foi realizada uma pesquisa avaliativa, de caráter transversal e com abordagem mista (quantitativa e qualitativa) em 9 municípios da Região de Saúde do Aquífero Guarani, pertencente ao Departamento Regional de Saúde (DRS) XIII. Participaram dessa investigação 92 médicos e 104 enfermeiros atuantes nas unidades de APS, que responderam a um questionário autoaplicável, previamente submetido à validação de conteúdo por juízes inseridos na prática clínica dos serviços da linha de cuidado analisada. O questionário para o profissional médico abordou aspectos como: diretrizes clínicas para o cuidado ao portador de DRC no SUS e no âmbito da APS; regulação e coordenação do cuidado na rede de atenção do portador de DRC e a disponibilidade de recursos nessa linha de cuidado. O instrumento de coleta de dados do profissional enfermeiro focalizou os aspectos da integralidade do cuidado e da atenção centrada no usuário e na família que a equipe realiza. Os dados quantitativos foram analisados por meio de estatística descritiva. Para os dados qualitativos, foi realizada a análise de conteúdo em sua vertente temática. O estudo revelou fortalezas e fragilidades relativas ao processo de trabalho e aos atributos da APS, ao diagnóstico precoce e tratamento da DRC, à APS como centro de comunicação da Rede de Atenção à Saúde, coordenadora do cuidado e ordenadora das ações e serviços disponibilizados na rede de atenção ao Portador de DRC. Dentre as fortalezas, os resultados apontaram que a APS parece funcionar como porta de entrada no sistema de saúde, os profissionais médicos identificaram os principais fatores de risco para o rastreio da DRC, houve considerável disponibilidade de ofertas de diversas ações de saúde na APS e nos outros pontos de atenção voltados ao portador de DRC. Foram identificadas fragilidades nos processos de educação na saúde, na organização das equipes com base territorial, nos critérios diagnósticos e de regulação, no matriciamento das equipes, integração e comunicação na rede de atenção, com comprometimento à coordenação de cuidados, entre outros. O estudo, por meio de seus potenciais resultados, poderá contribuir com o fortalecimento do papel da APS, na linha de cuidado ao portador de DRC, visando à abordagem integral dessa condição crônica na rede de saúde. / This master thesis aimed to identify the knowledge and the attitudes of the professionals that work at the Primary Health Care about the care of the chronic kidney disease patient, considering that this point of attention has an essential role on the Care Line of the person with Chronic Kidney Disease, performing actions of promotion, prevention, treatment and recovery. An evaluative survey was conducted, of crosssectional character and with mixed approach (quantitative and qualitative) in 9 cities of the Aquífero Guarani Health Region, which belongs to the XIII Regional Health Department. 92 doctors and 104 nurses, all working in unities of Primary Health Care, participated in this study. They answered to a self-applicable questionnaire, previously submitted to content validation by judges inserted in the clinical practice of the services of the care line analyzed. The questionnaire directed to the doctors approached aspects as clinical guidelines for the care of the chronic kidney disease patient in the Brazilian Public Health System and in the field of Primary Health Care; regulation and coordination of the care in the attention to the chronic kidney disease patient and the availableness of resources in this care line. The questionnaire directed to the nurses focused on the aspects of the integrality of the care and attention given by the team to the user and his family. The quantitative data was analyzed through descriptive statistics. For the qualitative data, an analysis of content was done in its thematic aspect. The study revealed strengths and weaknesses related to the work process and to the attributes of the Primary Health Care, to the early diagnose and the treatment of the chronic kidney disease, to the Primary Health Care as a center of communication to the Health Care Network, coordinator of the care and ordinator of the actions and services provided by the Care network to the chronic kidney disease patient. Among the strengths, the results showed that the Primary Health Care seems to work as an entrance door in the health system, the doctors identified the main risk factors to tracking chronic kidney disease, there was a considerable availableness of offers of several actions of health at the Primary Health Care and in others points of care directed to the chronic kidney disease patient. There have been identified weaknesses on the process of health education, on the organization of the teams with territorial basis, on the diagnoses criteria and regulation, on the matrix support of the teams, integration and communication on the care network, compromising the coordination of care, among others. The study, through its potential results, will be able to contribute with the strengthening of the Primary Health Care role, in the care line to the chronic kidney disease patient, aiming a full approach of this chronic condition in the health network.

A hipóxia tecidual tem sido apontada como importante fator na patogênese da Doença Renal Crônica (DRC). No entanto, faltam evidências diretas de que a exposição prolongada à hipóxia tecidual inicie ou agrave a DRC. Nós testamos essa hipótese expondo cronicamente ratos normais e ratos com nefrectomia de 5/6 (Nx) à hipóxia. Além disso, investigamos se tal efeito da hipóxia envolveria a ativação da imunidade inata. Ratos Munich-Wistar machos adultos foram submetidos a Nx (n = 54) ou cirurgia simulada (Sham, n = 52). Vinte e seis ratos sham (S+nor) e 26 Nx (Nx+nor) permaneceram em normóxia, enquanto 26 ratos sham (S+hip) e 28 Nx (Nx+hip) foram mantidos em uma câmara de hipóxia normobárica (12% O2) por 8 semanas. Confirmamos a existência de hipóxia tecidual por imuno-histoquímica para Pimonidazol (Hypoxyprobe tm). A hipóxia foi confinada à área medular em S+nor e expandiu-se à área cortical em S+hip. A hipóxia não promoveu lesão renal nem elevação do conteúdo de IL-1beta ou TLR-4 em Sham. Em Nx, a hipóxia se estendeu para a área cortical, um processo que foi intensificado em Nx+hip, mas, inesperadamente, atenuou a hipertensão, a ativação da imunidade inata, a inflamação, a lesão renal e o estresse oxidativo. Em desacordo com os conceitos atuais, o presente estudo traz evidência de que a hipóxia pode exercer um efeito renoprotetor no modelo Nx, ao invés de atuar como um fator de lesão renal. Os mecanismos desse inesperado efeito benéfico não são claros, e podem envolver inibição da via do NF-kB, melhora do estresse oxidativo e limitação da produção de angiotensina II pelo tecido renal / Hypoxia is thought to influence the pathogenesis of chronic kidney disease (CKD), but direct evidence that prolonged exposure to tissue hypoxia initiates or aggravates CKD is lacking. We tested this hypothesis by chronically exposing normal rats and rats with 5/6 nephrectomy (Nx) to hypoxia. In addition, we investigated whether such effect of hypoxia would involve activation of innate immunity. Adult male Munich-Wistar rats underwent Nx (n=54) or sham surgery (sham, n=52). Twenty six sham (S+nor) and 26 Nx (Nx+nor) rats remained in normoxia, while 26 sham rats (S+hyp) and 28 Nx rats (Nx+hyp) were kept in a normobaric hypoxia chamber (12% O2) for 8 weeks. Hypoxia was confirmed by immunohistochemistry for Pimonidazole (Hypoxyprobe®). Hypoxia was confined to the medullar area in S+nor and spread to the cortical area in S+hyp. Exposure to hypoxia promoted no renal injury or elevation of the content of IL1beta or TLR-4 in Sham. In Nx, hypoxia extended to the cortical area, a process that was intensified in Nx+hyp but, unexpectedly, attenuated hypertension, inflammation, innate immunity activation, renal injury and oxidative stress. The present study, in disagreement with current concepts, shows evidence that hypoxia exerts a renoprotective effect in the Nx model, instead of acting as a factor of renal injury. The mechanisms for this unexpected beneficial effect are unclear, and may involve NF-kB inhibition, amelioration of oxidative stress and limitation of angiotensine II production by the renal tissue