Objetivo: Investigar a função auditiva, periférica e central, em pacientes com o diagnóstico da síndrome G/BBB, quanto à ocorrência ou não de perda auditiva e, a condução nervosa auditiva periférica e central, em nível do tronco encefálico. Modelo: Análise prospectiva descrevendo os achados audiológicos em indivíduos com a síndrome G/BBB. Local de Execução: Setor de Genética, HRAC-USP. Participantes: 14 pacientes na faixa etária de 7 a 34 anos, do gênero masculino. Variáveis: Limiares audiométricos em decibels nas frequências de 0,25 a 8 kHz nas duas orelhas, tipo de curva timpanométrica nas duas orelhas, latências absolutas das ondas I, III e V; latências interpicos I-V, III-V e I-III e diferença interaural da onda V do PEATE, em milissegundos, para cada orelha. Resultados: Limiares audiométricos normais em 12 (66,7%) pacientes da amostra, e 2 (33,3%) com perda auditiva, sendo 1 do tipo condutiva e 1 neurossensorial. Quanto aos resultados do PEATE, foram encontrados: latências absolutas da onda I dentro dos padrões de normalidade em todos os pacientes, aumento das latências absolutas da onda III e V em 2 e 6 pacientes respectivamente; e as latências interpicos I-III, III-V e I-V se apresentaram aumentadas em 4, 3 e 8 pacientes respectivamente. Conclusões: Frente aos resultados obtidos podemos concluir que pacientes com a síndrome G/BBB podem apresentar perdas auditivas periféricas, condutivas e neurossensoriais, entretanto, não há subsídios para afirmar que as mesmas são em decorrência da síndrome ou da associação com a fissura de palato. Há evidências de comprometimento das vias auditivas centrais em nível do tronco encefálico, embora as alterações estruturais do SNC relatadas nesta síndrome não estejam relacionadas diretamente com as vias auditivas. Estudos com enfoque no perfil audiológico desta população com exames de imagem são necessários para maior clareza dos achados clínicos. / Objective: To investigate the peripheral and central auditory function in patients with G/BBB syndrome and the occurrence of hearing loss in these patients. Model: Prospective study describing the audiological findings in subjects with G/BBB syndrome. Setting: Genetics Department, HRAC-USP. Participants: 14 male patients aged from 7 to 34 years. Variables: Audiometric thresholds in decibels at frequencies of 0.25 to 8 KHz in both ears, tympanometric curve in both ears, absolute latencies of waves I, III and V, interpeak latencies I-V, III-V and I-III and wave V interaural difference of ABR, in milliseconds, for each ear. Results: Normal audiometric thresholds were found in 12 (66.7%) patients, 2 (33.3%) had hearing loss, one type conductive and one sensorioneural. ABR results were: absolute latencies of wave I within normal limits in all patients, an increase of absolute latencies of wave III and V in 2 and 6 patients respectively, and interpeak latencies I-III, IV and V were increased in 4, 3 and 8 patients respectively. Conclusions: Patients with G/BBB syndrome may have peripheral conductive or sensorineural hearing loss; however, there are no subsidies to attribute the etiology to the syndrome itself or to the presence of cleft palate, which was found in all patients. There is evidence of central auditory pathways involvement in the brainstem level, although the structural CNS abnormalities reported in this syndrome are not directly related to the auditory pathways evaluated. Studies focusing on the audiological profile of this population with imaging studies are recommended.

As fissuras orais são as malformações craniofaciais mais freqüentes ao nascimento e apresentam incidências variáveis entre as diversas populações. Essas fissuras são subdivididas em dois grupos principais, as fissuras labiais com ou sem fissura de palato (FL±P) e as fissuras palatinas (FP), consideradas entidades distintas do ponto de vista embriológico, epidemiológico e etiológico. Estas malformações podem ser classificadas em sindrômicas ou não sindrômicas (NS) a depender da existência de outras alterações clínicas associadas. Para as FL±PNS e FPNS, o padrão de herança multifatorial e o modelo “doenças comuns-variantes comuns” foram propostos. Diversos estudos têm sido realizados na tentativa de se identificar os fatores genéticos de predisposição a estas malformações, particularmente para as FL±PNS. Entre estes fatores, o IRF6, comprovadamente associado à síndrome de Van der Woude (SVW), é um gene candidato associado às fissuras NS. Em algumas situações, a SVW torna-se clinicamente indistinguível das fissuras não sindrômicas, o que pode dificultar o aconselhamento genético destas famílias afetadas por fissuras. A associação entre FL±P e variantes comuns no IRF6 tem sido observada em vários estudos em diferentes populações, porém os resultados obtidos não explicam a alta herdabilidade das FL±P. Frente a este quadro, foi proposto mais um modelo genético para as fissuras NS, o modelo de “doenças comuns-variantes raras”. Diante destas questões, o presente trabalho foi realizado para tentar avaliar o impacto fenotípico de variantes no IRF6 em famílias com fissuras NS, através da verificação da ocorrência de mutações patogênicas, do tipo perda de função no IRF6, causativas da SVW entre casos não sindrômicos e da identificação da associação de variantes do IRF6 raras e comuns à predisposição de fissuras NS em casos familiais. Para testarmos estas hipóteses, foi realizado o sequenciamento do IRF6 em 304 pacientes com fissuras orais, não relacionados entre si, e com história familiar positiva para fissuras. Os resultados foram comparados com controles da população brasileira e com bancos de dados internacionais. A avaliação dos resultados sugere uma freqüência de aproximadamente 1% de mutações patogênicas para SVW entre os casos não sindrômicos familiais. Foram também encontradas variantes novas raras, de significado clínico ainda desconhecido, em 3,3% dos casos e observamos um excesso de variantes na região 5\'UTR entre os fissurados sugerindo que estas tenham um efeito funcional na regulação do IRF6 e eventual envolvimento com a ocorrência das fissuras orais NS. Além disso, foram detectadas novas associações com fissuras NS entre as variantes comuns já conhecidas. Além da análise mutacional do IRF6 entre pacientes com FL±P e FP, estudamos as FP isoladamente, com o objetivo de verificar a contribuição genética nas fissuras palatinas não sindrômicas, através de um estudo epidemiológico. Entende-se que estes estudos podem fornecer informações relevantes para o delineamento de estudos genéticos e para associações com possíveis fatores ambientais predisponentes à malformação. Entretanto, há um número limitado de estudos epidemiológicos sobre FP na literatura e em particular no Brasil, por isso, objetivamos estimar dados relacionados à consanguinidade, risco de recorrência e herdabilidade das FPNS a partir de uma amostra de 331 casos de FPNS na população brasileira. A frequência de casamentos consanguíneos foi semelhante à da população controle e os riscos de recorrência para irmãos dos probandos (∼1,5%) foi menor que o estimado na literatura mundial. Foi estimada uma herdabilidade de 95,81%, o que sugere grande atuação de componentes genéticos na etiologia das FP nesta população. Estes resultados sugerem a validade de maiores estudos na identificação dos fatores genéticos para as FPNS e demonstram a importância de se estudar o efeito dos diversos tipos de variantes no IRF6 em pacientes com fissuras orais / Oral clefts are the most common congenital craniofacial malformation and have different incidences rates among different populations. These oral clefts are subdivided into two main groups, cleft lip with or without palate cleft (CL±P) and cleft palate (CP), regarded as separate entities from embryological, epidemiological and etiological perspectives.These malformations are classified into syndromic or nonsyndromic (NS) depending on the existence of other associated clinical changes. For NSCL±P and NSCP, the multifactorial inheritance pattern and the “common disease-common variants” model have been proposed. Several studies have been conducted in an attempt to identify the genetic factors predisposing to these malformations, particularly for NSCL±P. Among these factors, the IRF6, demonstrably associated with Van der Woude (SVW) syndrome, is a candidate gene associated to NS clefts. In some situations, SVW becomes clinically indistinguishable from nonsyndromic clefts, which can hamper genetic counseling of cleft affected families. The association between CL±P and IRF6 common variants has been observed in several studies in different populations, but the results do not explain the high heritability of CL±P. Thus, an additional Another genetic model was proposed for NS clefts, the “common disease-rare variant” model. Given these issues, the present study tries to assess the phenotypic impact of variants in IRF6 in families with NS clefts by verifying the occurrence of loss-of-function mutations in IRF6, causative of SVW among nonsyndromic cases and also by the indentification of rare and common IRF6 variants predisposing NS clefts in familial cases. To test these hypotheses, the sequencing of IRF6 was performed for 304 unrelated cases of oral clets, with positive family history of clefts. results were compared with Brazilian population controls as well as international databases. The results suggests a prevalence of 1% for pathogenic mutations of SVW among nonsyndromic familial cases. It was also observed new rare variants of still unknown clinical significance in 3.3% of cases and it was observed an excess of variants in the 5\'UTR region among the cleft cases suggesting that they have a functional effect on the regulation of IRF6. Furthermore, new associations with NS clefts were detected among common variants already known. Besides mutational analysis of IRF6 for patients with CL±P and CP, the CP cases were studied, in order to verify the genetic contribution in nonsyndromic CP, by means of an epidemiological study. It is understood that these studies may provide relevant information for genetic study guidelines and for possible associations with environmental factors predisposing the malformation. However, there is a limited number of epidemiological studies on CP in the literature and mainly in Brazil, so this study also aims to estimate data related to inbreeding, recurrence risk and heritability of NSCP from a sample of 331 cases from a Brazilian population. The frequency of consanguineous marriages was similar to the control frequency and recurrence risks for siblings of probands (about 1.5%) was lower than estimated in the literature. A heritability of 95.81% was estimated, suggesting a high genetic component interaction in the etiology of CP in this population. Finally these results indicate the relevance of further studies on the identification of genetic factors for NSCP and demonstrate the importance of studying the effect of different types of variants in IRF6 in patients with oral clefts

Trata-se de um estudo retrospectivo, com o objetivo de avaliar a correlação entre o tamanho das lâminas palatinas e índice oclusal em pacientes com fissura unilateral completa de lábio e palato. Foram avaliados modelos de estudo de 339 pacientes que foram moldados em três fases distintas: pré-queiloplastia (fase1) pré-palatoplastia (fase 2) e dentadura decídua completa ou mista precoce (fase 3). A queiloplastia foi realizada entre 3 e 6 meses de idade, pelas técnicas de Spina ou Millard e a palatoplastia foi realizada entre 9 e 18 meses, pelas técnicas de von Langenbeck ou Furlow. 4 cirurgiões realizaram as cirurgias, mas cada paciente foi operado de lábio e palato pelo mesmo cirurgião. As lâminas palatinas foram medidas de imagens escaneadas dos modelos das fases 1 e 2, utilizando-se do programa Adobe Photoshop CS2. O índice oclusal foi avaliado nos modelos das fases 3 utilizando o índice de proposto por Atack et al. 1997, conhecido por índice dos 5 anos de idade. A medida das lâminas palatinas foi comparada entre as fases 1 e 2 e mostrou haver um crescimento médio de 0,5 cm. A amplitude da fissura em sua porção central mostrou apresentou um valor médio de 1,13 na fase 1 e 0,69 na fase 2. A correlação entre o tamanho das lâminas palatinas e o índice oclusal foi dada pela aplicação da correlação de Spearman. Os resultados mostraram que houve correlação negativa significante entre o tamanho da lâmina palatina e o índice oclusal apenas para os pacientes operados por um dos cirurgiões e somente em uma técnica cirúrgica (Millard com Furlow). Acredita-se que outros fatores envolvidos no processo reabilitador possam ter mais influência no resultado do índice oclusal do que o tamanho das lâminas palatinas. A habilidade do cirurgião em realizar determinada técnica e com ela conseguir os seus melhores resultados, parece ser determinante no resultado de crescimento facial destes pacientes. / This retrospective study evaluated the correlation between the size of palatal shelves and the occlusal index in patients with complete unilateral cleft lip and palate. The study evaluated dental casts of 339 patients whose impressions were obtained at three different stages: before cheiloplasty (stage 1), before palatoplasty (stage 2) and in the complete deciduous or early mixed dentition (stage 3). Cheiloplasty was performed at 3 to 6 months of age by the Spina or Millard techniques and palatoplasty was performed at 9 to 18 months by the von Langenbeck or Furlow technique. Four surgeons performed the surgeries, yet each patient was submitted to lip and palate repair by the same surgeon. The palatal shelves were measured on scanned images of dental casts of stages 1 and 2, using the software Adobe Photoshop CS2. The occlusal index was evaluated on the dental casts of stage 3 using the index proposed by Atack et al. 1997, known as 5-year-old index. The dimension of palatal shelves compared between stages 1 and 2 evidenced a mean growth of 0.5 cm. The cleft width at the central portion presented a mean value of 1.13 in stage 1 and 0.69 in stage 2. The correlation between the size of palatal shelves and the occlusal index was analyzed by the Spearman correlation test. The results demonstrated significant negative correlation between the size of palatal shelves and the occlusal index only for patients operated by one of the surgeons and only for one surgical technique (Millard with Furlow). It is believed that other factors involved in the rehabilitation process may have greater influence on the occlusal index outcome than the size of palatal shelves. The surgeons skill in performing a certain technique and achieve his or her best outcomes seems to be a determining factor for the facial growth outcome of these patients.

Objetivo: O objetivo deste trabalho foi verificar a existência de variações da morfometria de base de crânio entre indivíduos com fissura labiopalatal, com deformidade dentofacial e sem deformidade dentofacial, grupo controle. Metodologia: Três grupos de indivíduos, um grupo com deformidade dentofacial sem associação com fissura labiopalatal (DFSF), outro com fissura labiopalatal (FS), e outro grupo de pacientes sem fissura e sem deformidade (CTRL - Controle), foram elencados por meio de registros de prontuários e de imagens em DICOM (Digital Imaging Communications in Medicine) de suas tomografias computadorizadas. Por meio da identificação dos pontos cefalométricos basio (Ba), sela (S) e nasio (N), no software Dolphin Imaging 11.9, obteve-se a distância entre os pontos Ba-S (DBaS), S-N (DSN) bem como o ângulo formado entre os pontos Ba-S-N (AnGBaSN). As variáveis cefalométricas em questão foram avaliadas considerando (p<0,05). Resultados: Vinte indivíduos compuseram cada um dos grupos. Verificamos que a distância S-N (DSN) não apresentou diferença estatística entre os grupos, mas a distância Ba-S (DBaS) e o ângulo Ba-S-N (AnGBaSN) apresentaram diferenças estatísticas quando comparados os três grupos. O ângulo Ba-S-N (AnGBaSN) não apresentou diferença estatística quando comparados o grupo controle (CTRL) e o grupo de pacientes portadores de fissura labiopalatal (FS), mas apresentou diferença estatística em relação ao do grupo de pacientes com deformidades faciais sem fissuras labiopalatais (DFSF). A distância BaS (DBaS) apresentou diferença estatística entre o grupo de pacientes portadores de fissuras (FS) em relação aos outros dois grupos. Conclusão: Diferenças na morfometria da base de crânio entre indivíduos com deformidade dentofacial associada ou não a fissuras labiopalatais sugerem que valores padronizados para análises cefalométricas que envolvam tais estruturas sejam usadas com cautela. Novos padrões cefalométricos, em especial por análise 3D, são desejáveis para compensação dessas diferenças anatômicas. / Objective: The aim of this study was to verify the existence of variations of the skull base morphometry between patients with cleft lip and palate, with dentofacial deformity group and without dentofacial deformity (control group). Methodology: Three groups of patients, one group with dentofacial deformity associated without cleft lip and palate (DFSF), another with cleft lip and palate (FS), and another group of patients without cleft and without deformity (CTRL) were included by means of medical records and DICOM (Digital Imaging Communications in Medicine) images of their CT (Computed Tomography) scans. By identifying the basio (Ba), sela (S) and nasio (N) cephalometric points in the Dolphin Imaging 11.9 software, the distance between the points Ba-S (DBaS), S-N(DSN) and the angle formed between points Ba-S-N (AnGBaSN) were the variables. They were statistically evaluated by means of the p> 0.05. Results: Twenty patients were included on each group. We found that the distance S-N (DSN) is not statistically different between the groups, but the Ba-S distance (DBaS) and the Ba-S-N angle (AnGBaSN) are statistically different when compared the three groups. The Ba-S-N angle (AnGBaSN) did not present statistically different when compared to the control group (CTRL) and the group cleft lip and palate patients (FS), but presented statistical difference in relation to the group of patients with facial deformities without cleft lip and palate (DFSF). The distance BaS (DBaS) presented statistical difference between the group of patients with fissures (FS) in relation to the other two groups. Conclusion: Differences in skull base morphometry among patients with dentofacial deformity associated or not with cleft lip and palate suggest that standardized values for cephalometric analyzes involving such structures should be used with caution. New cephalometric patterns, especially by 3D analysis, are desirable to compensate for these anatomical differences.

As malformações craniofaciais (MCFs) compreendem uma vasta e heterogênea gama de doenças que envolvem o acometimento de tecidos do crânio e da face, sendo que indivíduos afetados enfrentam morbidade e deficiências funcionais relevantes. O entendimento da etiologia das MCFs é de extrema importância, pois poderá levar ao desenvolvimento ou melhoria de estratégias preventivas e terapêuticas. As MCFs são oriundas principalmente de distúrbios no desenvolvimento da crista neural cranial e seus derivados mesenquimais. Neste contexto, modelos baseados em células derivadas de crista neural são de grande potencial para o entendimento das MCFs, já que estudos funcionais podem ser realizados nestas células para averiguar fenótipos diretamente relacionados às doenças. Neste trabalho, nós empregamos esta estratégia na investigação de três tipos de MCFs: fissuras labiopalatinas não sindrômicas (FLP NS), síndrome de Richieri-Costa-Pereira (SRCP) e síndrome de Treacher Collins (STC). As FLP NS foram investigadas por meio de ensaios transcriptômicos e funcionais em células-tronco de polpa de dente decíduo, que são células mesenquimais adultas derivadas de crista neural cranial. Identificamos uma assinatura de expressão gênica específica às FLP NS, com desregulação de uma rede gênica responsável pelo reparo de quebras duplas no DNA, resultando no acúmulo deste tipo de lesão em células de indivíduos afetados pela doença. Estes achados revelam um novo mecanismo patogênico para as FLP NS e corroboram observações prévias que sugeriam sobreposição de etiologias entre esta doença e o câncer. A SRCP e a STC foram investigadas com o uso de uma nova metodologia para a geração de células de crista neural a partir de células-tronco pluripotentes induzidas (induced pluripotent stem cells; iPSCs) para recapitular o desenvolvimento craniofacial. Realizamos triagem de fenótipos celulares e identificamos desregulação de diferenciação osteogênica em células mesenquimais derivadas de crista neural de pacientes com SRCP, o que foi corroborado por ensaios de RNA de interferência. Além disso, mostramos que células mesenquimais de crista neural de pacientes com STC apresentam apoptose elevada aliada a alterações durante diferenciação osteogênica e condrogênica. Estes resultados revelam que células mesenquimais de crista neural estão alteradas na SRCP e STC, colaborando para o esclarecimento dos mecanismos patogênicos responsáveis por estas síndromes. Assim sendo, nós evidenciamos a aplicabilidade da modelagem de MCFs por meio de células oriundas da crista neural, e esses achados inéditos contribuirão para um melhor entendimento da etiologia das MCFs, e servem de base para futuras estratégias de pesquisa na área de doenças craniofaciais / Craniofacial malformations (CFMs) comprise a large and heterogeneous group of disorders in which tissues of the skull and face are affected. Affected subjects suffer from significant functional impairment and morbidity, and understanding the aetiology of these disorders is of great importance, as it may lead to the development or improvement of preventive and therapeutic strategies in the future. CFMs are largely considered to arise from developmental disturbances in the cranial neural crest and its cranioskeletal and cartilaginous mesenchymal derivatives. Neural crest-derived cell models have the potential to provide invaluable insight into the pathogenesis of CFMs, as functional studies can be to assess phenotypes in disease-relevant cell lineages. In this work, we applied this strategy to investigate three craniofacial disorders: non-syndromic cleft lip/palate (NSCL/P), Richieri-Costa-Pereira syndrome (RCPS), and Treacher Collins syndrome (TCS). NSCL/P was investigated through transcriptomic and functional assays on stem cells from human exfoliated deciduous teeth, which are neural crest-derived, adult mesenchymal cells. We identified a NSCL/P-specific dysregulated transcriptional signature involving a gene network responsible for DNA double-strand break repair that results in accumulation of DNA damage in patients\' cells. These findings revealed a novel pathogenetic mechanism for NSCL/P and support previous observations pointing towards an aetiological overlap between this disease and cancer. RCPS and TCS were investigated with the use of a novel approach to generate neural crest cells from patient-specific induced pluripotent stem cells (iPSCs) as a means to recapitulate craniofacial development. We demonstrated that RCPS and TCS somatic cells can be successfully used to generate iPSCs and iPSC-derived neural crest cells and their mesenchymal derivatives. Phenotype screening showed that RCPS neural crest-derived mesenchymal cells display dysregulation of osteogenic differentiation, which was supported by confirmatory knockdown assays. Further, we report elevated apoptosis in TCS neural crest-derived mesenchymal cells, which was allied to alterations in chondrogenic and osteogenic differentiation. These results will aid in clarifying the pathogenic mechanism determining RCPS and TCS, revealing that neural crest mesenchymal cells are altered in these syndromes. In conclusion, we attested the applicability of NC-derived cell types to provide clues regarding the pathogenetic mechanisms leading to CFMs, and these novel findings will aid in dissecting the aetiology of CFMs by providing grounds to direct future efforts in craniofacial research

Unilateral cleft lip and palate (UCLP) is a craniofacial malformation with functional and aesthetical impact on the face and the upper airways. The aims of the current thesis were to evaluate Quality of life (QoL) in adults treated for UCLP  (I), to objectively evaluate nasal form and function and to search for possible differences in residual nasal deformity and impairment of function between patients operated according to one-stage and two-stage palate closure (II) as well as to evaluate the relationship between professional and lay rating and patient satisfaction with nasolabial appearance (III) and to identify factors associated with lower levels of QoL and less satisfaction with nasal appearance among adults treated for UCLP (IV). Analyses of data from a homogenous population of UCLP patients treated at Uppsala University Hospital form the basis of this thesis. The mean follow-up time after primary surgery was 35 years (20-47 years) and participation rate was 79% (n=86). An age and gender matched control group of 68 people without clefts were evaluated according to the same protocol. The evaluation protocol included the Short Form 36 questionnaire (SF-36), rhinomanometry, acoustic rhinometry, odor test, peak nasal inspiratory flow test and photographies of faces. For the SF-36 data, age- and gender-matched norm data of 1385 people from the Swedish population were used. Unilateral cleft lip and palate affected QoL differently depending on gender and age of the patient. Younger patients were affected more negatively than older patients in several subscales. However, except for lower values in the Mental Health subscale, QoL was similar among UCLP patients and norm data. Objectively measured nasal function was extensively affected among adults treated for UCLP. No difference in impairment of nasal function was found between one-stage and two-stage palate closure protocols on the cleft side. Judgment of nasolabial appearance differed between professionals, lay people and patients. Large infant cleft width was associated with less satisfaction with nasal appearance and male gender was associated with lower levels of mental QoL. Correlation between high nasal breathing resistance and low levels of physical QoL was found. In conclusion, this thesis provides a platform for future research for optimal evaluation of cleft treatment outcome.

Made available in DSpace on 2014-12-17T14:16:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 JoaoFB_DISSERT.pdf: 2759392 bytes, checksum: db32fc8b33f7b2673ea9c102af48910f (MD5) Previous issue date: 2010-02-23 / Funda??o de Amparo a Pesquisa do Estado de S?o Paulo / The congenital facial clefts are characterized by incomplete formation of the structures that separate the oral and nasal cavity. It is known that several environmental and genetic factors are involved in its development, among these, polymorphisms associated with folic acid metabolism have been investigated. In this sense, the objective was to observe the frequency of polymorphisms C677T and A1298C methylenetetrahydrofolate reductase gene (MTHFR), methionine synthase A2756G of (MTR), A66G of methionine synthase reductase (MTRR) A80G and the reduced folate carrier (RFC1) in patients with non-syndromic oral clefts, trying to match them with their development. Methods: We studied 140 patients with non-syndromic oral clefts and their mothers and 175 control subjects with their mothers, who underwent a questionnaire to obtain family information. Were collecting blood for DNA extraction from patients and their mothers to identify the genotypes of both by PCRRFLP, in addition to carrying out the determination of glucose, AST, ALT and serum creatinine, folic acid and vitamin B12 Serum and plasma homocysteine, and the hemogram. Results: Most patients have cleft lip and palate (55.8%), followed by isolated cleft palate (24.2%) and cleft lip (20%). Regarding gender, 62% of patients were male and 48% female and, after subdivision of the type of screwdriver according to sex was found a prevalence of males in the cracks of the type lip and palate (69 %) and lip (69.2%) and in the case of cleft palate was a female predominance (59%). The average concentration of serum folate in the group of mothers of cleft patients was significantly lower (13.8 ? 2.4 ng / mL) compared with the group of mothers of control subjects (18.8 ? 3.4 ng / mL) This was also observed for the group of cleft children as compared to controls, the dosage of folic acid had a significant difference with values of 15.6 ? 0.6 (ng / mL) and 17.9 ? 0.6 (ng / mL), respectively. For the biochemical measurements of glucose, AST, ALT and creatinine were not statistically different, nor was observed for haematological parameters performed. In assessing the frequency of polymorphisms C677T and A1298C MTHFR, A2756G MTR, MTRR A66G and A80G of the RFC1 there was no statistically significant difference in genotype distribution between cases and controls both for mothers and in the cleft. Conclusion: Although not observed association of polymorphisms with the development of cracks, the decrease in serum folate in the group of cleft patients and their mothers may reflect a disturbance in the metabolism of this metabolite, necessitating further studies such as studies methylation and expression to further elucidate the involvement of folate in the development of oral clefts / As fendas orais s?o malforma??es caracterizadas pela forma??o incompleta das estruturas que separam a cavidade nasal e oral. Sabe-se que v?rios fatores ambientais e gen?ticos est?o envolvidos no seu desenvolvimento, dentre esses, polimorfismos associados ao metabolismo do ?cido f?lico t?m sido alvo de estudos. Neste sentido, o objetivo deste trabalho foi observar a freq??ncia dos polimorfismos C677T e o A1298C do gene da Metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), A2756G da Metionina Sintase (MTR), A66G da Metionina Sintase Redutase (MTRR) e A80G do Transportador de folato reduzido (RFC1) em pacientes portadores de fendas orais n?o-sindr?micas, buscando associ?-los ao desenvolvimento das mesmas. Casu?stica e M?todos: Foram avaliados 140 portadores de fendas orais n?o-sindr?micas e suas m?es e 175 indiv?duos controles com suas m?es, que foram submetidos a um question?rio familiar para obten??o de informa??es. Foi realizada a coleta de sangue para extra??o do DNA dos pacientes e de suas m?es para identifica??o dos gen?tipos de ambos atrav?s de PCR-RFLP, al?m da realiza??o das dosagens de glicose, AST, ALT e creatinina s?ricos, dosagens de ?cido f?lico e vitamina B12 s?ricos e homociste?na plasm?tica, al?m da realiza??o de hemograma. Resultados: A maioria dos pacientes s?o portadores de fenda l?bio-palatina (55,8%), seguida da fenda palatina isolada (24,2%) e da fenda labial (20%). Em rela??o ao sexo, 62% dos pacientes e s?o do sexo masculino e 48% do sexo feminino e, ap?s subdivis?o do tipo de fenda de acordo com o sexo constatou-se uma preval?ncia do sexo masculino nas fendas do tipo l?bio-palatina (69%) e labial (69,2%) e no caso das fendas palatinas isoladas houve uma predomin?ncia do sexo feminino (59%). A concentra??o m?dia de ?cido f?lico s?rico no grupo das m?es de pacientes fissurados foi significativamente inferior (13,8?2,4ng/mL) quando comparada com o grupo das m?es dos indiv?duos controles (18,8?3,4ng/mL), o que tamb?m foi observado para o grupo dos pacientes fissurados quando comparado aos filhos controles, a dosagem de ?cido f?lico apresentou diferen?a significante com valores de 15,6?0,6(ng/mL) e 17,9?0,6(ng/mL), respectivamente. Para as dosagens bioqu?micas de glicose, AST, ALT e creatinina n?o foram observadas diferen?as estat?sticas, assim como n?o foi observado para os par?metros hematol?gicos realizados. Na avalia??o da freq??ncia dos polimorfismos C677T e A1298C da MTHFR, A2756G da MTR, A66G da MTRR e A80G do RFC1 n?o foi observada diferen?a estatisticamente significante na distribui??o dos gen?tipos entre caso e controle tanto em rela??o as m?es quanto nos pacientes fissurados. Conclus?o: Apesar de n?o ter sido observada associa??o dos polimorfismos estudados com o desenvolvimento das fendas, a diminui??o na concentra??o s?rica de ?cido f?lico no grupo dos pacientes fissurados e de suas m?es pode refletir algum dist?rbio no metabolismo desse metab?lito, sendo necess?rio mais estudos como estudos de metila??o e express?o para melhor elucidar o envolvimento do ?cido f?lico no desenvolvimento das fendas orais

Este estudo mapeou os serviços de reabilitação no Brasil utilizados pelos usuários do Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais da Universidade de São Paulo (HRAC/USP) e faz um diagnóstico das necessidades de capacitação dos profissionais que os atendem nas áreas de fonoaudiologia, odontologia, psicologia e serviço social. Os objetivos dessa pesquisa foram: identificar formas de articulação dos serviços/reabilitadores com órgãos locais e HRAC; levantar o perfil dos reabilitadores e conhecer suas necessidades e o interesse em participar do programa de capacitação do HRAC; propor a ampliação das formas de intercâmbio e articulação dos serviços/reabilitadores com diferentes organizações e contribuir para a construção de um pólo de capacitação, tendo como compromisso a humanização e qualificação da atenção. O estudo teve dois momentos: 1º) remessa de questionário para os pacientes do Projeto Florida (475) - projeto interdisciplinar desenvolvido em parceria com a Universidade da Flórida - para identificar os serviços / reabilitadores de seus municípios e/ou região de origem; 2º) remessa de questionário aos serviços/reabilitadores identificados (61). Dentre esses, obtivemos resposta de 21 serviços em 19 cidades, oito Estados e três regiões, em sua maioria de natureza pública e do Terceiro Setor, prestando serviços de reabilitação e assistência social, estabelecendo relações de parceria/convênios com o próprio HRAC, com Prefeituras Municipais/Secretarias de Saúde e Associações de Pais e Pessoas com Fissura Labiopalatina. Os profissionais (72) relataram dificuldades para a prática profissional na área da fissura, com destaque para área de fonoaudiologia, o que sugere medidas urgentes no sentido de se estabelecer estratégias. (95,4%) dos profissionais demonstraram interesse e a necessidade de participar de cursos de capacitação. As sugestões para o atendimento dessa demanda são: aprofundamento no conteúdo dos cursos específicos ministrados no Curso de Anomalias Craniofaciais, ampliação do conteúdo da disciplina de Política de Saúde e Reabilitação ministrada nos cursos de Pós-graduação, chegando à criação de um Núcleo de Telessaúde do HRAC/USP, Articulação da Rede Nacional de serviços na área da fissura labiopalatina que podem impulsionar a criação do pólo de capacitação do HRAC na área, em parceria com outros pólos de educação permanente do SUS no Brasil e do programa de descentralização do HRAC/USP. / This study investigated the services/programs accessed by patients from HRAC-USP, at their cities of origin, focusing on the professionals? reported need for further training in the areas of communication disorders, dentistry, psychology and social work.The objectives of this research were: 1) to identify the route followed by professionals/services in the hospital and other organizations to locate and to have access to out-services/programs for continuity care in craniofacial area; 2) to describe the profile of professionals serving the HRAC?s patients in their cities of origin and to learn about these professionals need and interest in further training in the craniofacial area; 3) to propose means to expand exchange of services and exchange between professionals among existing organizations serving patients with craniofacial anomalies; and 4) to contribute to the development of a network for continuing education focusing on humanization and quality of services. The study had 2 phases: 1) during phase 1 a Questionnaire investigating the existence and the access to outservices/professionals in the patients? city of origin, was distributed to 475 patients participating in another research involving the HRAC and the University of Florida (Florida Project); 2) during phase 2 another questionnaire was sent to the services/professionals serving the HRAC?s patients in their cities of origin and to learn about their profile need and interest in further training in the craniofacial area; was sent to all 61 services identified during phase. Out of the 61 services contacted a total of 21 replied to the second questionnaire. These services represented 19 different cities, 8 states and 3 regions of the country. Most of the services were supported with public or non governmental organizations resources and offered social or rehabilitative services by means of partnerships with the HRAC, local city government or parent/patients? support groups. The 72 professionals from the 21 services investigated that replied to the second questionnaire reported limited abilities to practice in the craniofacial areas, mainly Communication Disorders, suggesting the urgent need for the development of a network for continuing education. A total of 95.4% professionals indicated need and interest to participate in further training programs. The author?s suggestions for attending the reported needs are: 1) to advance the content of already existing courses at HRAC in the Craniofacial Area; 2) to improve the content of the Political Health and Rehabilitative Services discipline already ministered at the Graduate Program at HRAC; 3) the development of a Center for Interactive-Distant Learning at HRAC (Telessaúde HRAC-USP), 4) the organization of all national services in the Craniofacial Area fostering the development of a National Network for Training in Craniofacial Anomalies in a partnership with other networks supported by the Ministry of Health (SUS) and in agreement with HRAC goal for decentralization of services.

Objetivo: O objetivo deste trabalho foi verificar a existência de variações da morfometria de base de crânio entre indivíduos com fissura labiopalatal, com deformidade dentofacial e sem deformidade dentofacial, grupo controle. Metodologia: Três grupos de indivíduos, um grupo com deformidade dentofacial sem associação com fissura labiopalatal (DFSF), outro com fissura labiopalatal (FS), e outro grupo de pacientes sem fissura e sem deformidade (CTRL - Controle), foram elencados por meio de registros de prontuários e de imagens em DICOM (Digital Imaging Communications in Medicine) de suas tomografias computadorizadas. Por meio da identificação dos pontos cefalométricos basio (Ba), sela (S) e nasio (N), no software Dolphin Imaging 11.9, obteve-se a distância entre os pontos Ba-S (DBaS), S-N (DSN) bem como o ângulo formado entre os pontos Ba-S-N (AnGBaSN). As variáveis cefalométricas em questão foram avaliadas considerando (p<0,05). Resultados: Vinte indivíduos compuseram cada um dos grupos. Verificamos que a distância S-N (DSN) não apresentou diferença estatística entre os grupos, mas a distância Ba-S (DBaS) e o ângulo Ba-S-N (AnGBaSN) apresentaram diferenças estatísticas quando comparados os três grupos. O ângulo Ba-S-N (AnGBaSN) não apresentou diferença estatística quando comparados o grupo controle (CTRL) e o grupo de pacientes portadores de fissura labiopalatal (FS), mas apresentou diferença estatística em relação ao do grupo de pacientes com deformidades faciais sem fissuras labiopalatais (DFSF). A distância BaS (DBaS) apresentou diferença estatística entre o grupo de pacientes portadores de fissuras (FS) em relação aos outros dois grupos. Conclusão: Diferenças na morfometria da base de crânio entre indivíduos com deformidade dentofacial associada ou não a fissuras labiopalatais sugerem que valores padronizados para análises cefalométricas que envolvam tais estruturas sejam usadas com cautela. Novos padrões cefalométricos, em especial por análise 3D, são desejáveis para compensação dessas diferenças anatômicas. / Objective: The aim of this study was to verify the existence of variations of the skull base morphometry between patients with cleft lip and palate, with dentofacial deformity group and without dentofacial deformity (control group). Methodology: Three groups of patients, one group with dentofacial deformity associated without cleft lip and palate (DFSF), another with cleft lip and palate (FS), and another group of patients without cleft and without deformity (CTRL) were included by means of medical records and DICOM (Digital Imaging Communications in Medicine) images of their CT (Computed Tomography) scans. By identifying the basio (Ba), sela (S) and nasio (N) cephalometric points in the Dolphin Imaging 11.9 software, the distance between the points Ba-S (DBaS), S-N(DSN) and the angle formed between points Ba-S-N (AnGBaSN) were the variables. They were statistically evaluated by means of the p> 0.05. Results: Twenty patients were included on each group. We found that the distance S-N (DSN) is not statistically different between the groups, but the Ba-S distance (DBaS) and the Ba-S-N angle (AnGBaSN) are statistically different when compared the three groups. The Ba-S-N angle (AnGBaSN) did not present statistically different when compared to the control group (CTRL) and the group cleft lip and palate patients (FS), but presented statistical difference in relation to the group of patients with facial deformities without cleft lip and palate (DFSF). The distance BaS (DBaS) presented statistical difference between the group of patients with fissures (FS) in relation to the other two groups. Conclusion: Differences in skull base morphometry among patients with dentofacial deformity associated or not with cleft lip and palate suggest that standardized values for cephalometric analyzes involving such structures should be used with caution. New cephalometric patterns, especially by 3D analysis, are desirable to compensate for these anatomical differences.

Indivíduos com fissura labiopalatina apresentam características craniofaciais que os diferenciam da população em geral. A proposta desta pesquisa foi, por meio de radiografias cefalométricas póstero-anteriores, estudar as dimensões transversais totais da face e as assimetrias esqueléticas faciais horizontais em indivíduos portadores de fissura labiopalatina unilateral completa. Utilizou-se neste estudo 34 radiografias cefalométricas póstero-anteriores, de indivíduos com fissura labiopalatina unilateral completa, já submetidos às cirurgias primárias e sem tratamento ortodôntico prévio. A amostra foi composta de 14 do gênero feminino e 20 do masculino, divididos igualmente pela lateralidade da fissura, com média de idade de 9 anos e 8 meses. As mensurações transversais totais e as hemifaciais foram realizadas por meio da demarcação de 5 pares de pontos bilaterais, correspondendo às mensurações em largura facial superior (Lo-Lo’), bizigomática (ZZ’), nasal (Cn-Cn’), maxilar (J-J’) e mandibular (Ag-Ag’). Para a análise das dimensões transversais totais da face suas mensurações foram comparadas aos valores normativos existentes na literatura especializada. A assimetria facial foi verificada tomando-se o lado sem fissura como controle e comparado-o com o lado fissurado. Ambas as análises consideraram a lateralidade da fissura e o gênero, Pode-se concluir que , as dimensões transversais totais da face destes indivíduos apresentaram-se maiores em relação às normas clínicas correspondentes, independente da lateralidade da fissura. Não existiram diferenças significantes nas mensurações entre os grupos com fissura à direita e à esquerda. O gênero masculino apresentou, em média, mensurações maiores que o feminino. Houve tendência do lado fissurado ser maior que o não fissurado, particularmente quanto à largura nasal. O gênero masculino apresentou menor tendência de assimetria, independente da lateralidade da fissura. O melhor entendimento das alterações do padrão de crescimento facial e das suas particularidades torna-se imprescindível para que o indivíduo com fissura labiopalatina alcance os melhores resultados estéticos, funcionais e psíquicos. / Individuals with cleft lip and palate present craniofacial characteristics that differentiate them from the general population. The aim of this research was to study, through frontal cephalometric radiographies, total facial transverse dimensions and the skeletal horizontal asymmetries in complete cleft lip and palate individuals. Thirty four frontal cephalometric radiographies obtained from complete cleft lip and palate individuals were used in this study and individuals were previously submitted toprimary surgery but not submitted to previous orthodontic treatment. The sample was constituted by 14 female and 20 male individuals, equally divided according to the cleft laterality, mean age of 9 years-old and 8 months. Total transverse and hemifacial measures were accomplished demarcating five pairs of bilateral points, corresponding to superior facial width (Lo-Lo'), bizygomatic (Z-Z'), nasal (Cn-Cn'), maxillary (J-J') and mandibular (Ag-Ag') measures. Total transverse dimensions were analyzed by comparison to existent normative values in the specialized literature. The facial asymmetry was verified by comparison with the non-cleft side used as control side. Both analyses considered cleft laterality and gender. In conclusion, the total transverse facial dimensions of these individuals were larger in relation to the corresponding clinical norms, independent of the cleft laterality. There were no significant statistical differences in the measurements between groups with right or left cleft. Measurements in male individuals were larger than the ones verified in females. There was tendency cleft side larger than control side, in particular for the nasal width. Male individuals presented smaller asymmetry tendency, independent on cleft laterality. A better understanding of the alterations in facial growth pattern and about their particularities it becomes indispensable to better aesthetic, functional and psychic results in cleft lip and palate individuals.