Les avancées technologiques endovasculaires des dernières décennies ont été nombreuses ; la diversion de flux en fait partie. Lorsqu’une nouvelle approche permet de traiter de façon efficace et sûre un certain nombre de patients présentant des défis jusque-là difficiles à surmonter, son adoption en pratique clinique peut-être précoce, voire prématurée. Nous avons dans un premier travail réalisé une revue systématique sur les stents dits «Flow Diverters» (FD) et les modèles animaux. Puis nous avons mené quatre expérimentations animales évaluant l’efficacité des FDs dans différents modèles d’anévrismes canins adaptés à l’hypothèse de travail par l’application d’une méthodologie rigoureuse. Nous avons été en mesure de montrer que la technique de diversion de flux est plus à même d’occlure les anévrismes avec de petits collets, des anévrismes dont la branche couverte par le FD est occluse, ou encore quand la porosité du FD en regard de l’anévrisme est diminuée par l’opérateur. Dans le sixième travail, nous avons expérimenté les résultats de la mise en place d’un clip chirurgical sur ces FDs avant d’en déconseiller la pratique. Puis nous avons étudié la variabilité dans la décision des opérateurs d’implanter un FD pour le traitement d’un anévrisme à l’aide d’un questionnaire et ainsi montré l’importante variabilité présente. Enfin nous rapportons le design de l’étude randomisée, pragmatique, multicentrique FIAT (Flow diversion In Aneurysm Treatment) ainsi que ces résultats. / Flow Diversion is one of the relevant technical improvements of the past decade in the endovascular treatment of cerebral aneurysms. When the efficacy and safety of a new tool allow treating challenging aneurysms, this adoption in daily practice can be fast even if the benefit of use is not clearly, scientifically show. We performed a systematic review of studies of these stents called “Flow Diverters” (FD) in animal models. Then we performed 4 animal studies in models we create in order to isolate the propriety of the FD we wanted to study. By using this methodology, we have been able to show that Flow Diversion is more likely to occlude small neck aneurysms, aneurysms in which the jailed branch has been occluded, or when the operator compact the FD in order to decrease the porosity of the device. In a 6th study, we test the result of the use of a clip to occlude a FD. Regarding the results of the test, we recommand to avoid clipping FDs.Then by using a questionaire; we showed the poor agreement of using FD in daily practice by using clinical vignettes. Then we presented the design and the result of the first randomized clinical study on flow diverters FIAT (Flow diversion In Aneurysm Treatment).

Ce travail a eu pour objectif de répondre aux problématiques inhérentes aux tests multiples dans le contexte des essais cliniques. A l’heure actuelle un nombre croissant d’essais cliniques ont pour objectif d’observer l’effet multifactoriel d’un produit, et nécessite donc l’utilisation de co-critères de jugement principaux. La significativité de l’étude est alors conclue si et seulement si nous observons le rejet d’au moins r hypothèses nulles parmi les m hypothèses nulles testées. Dans ce contexte, les statisticiens doivent prendre en compte la multiplicité induite par cette pratique. Nous nous sommes consacrés dans un premier temps à la recherche d’une correction exacte pour l’analyse des données et le calcul de taille d’échantillon pour r = 1. Puis nous avons travaillé sur le calcul de taille d’´echantillon pour toutes valeurs de r, quand les procédures en une étape, ou les procédures séquentielles sont utilisées. Finalement nous nous sommes intéressés à la correction du degré de signification engendré par la recherche d’un codage optimal d’une variable explicative continue dans un modèle linéaire généralisé / This work aimed to meet multiple testing problems in clinical trials context. Nowadays, in clinical research it is increasingly common to define multiple co-primary endpoints in order to capture a multi-factorial effect of the product. The significance of the study is concluded if and only if at least r null hypotheses are rejected among the m null hypotheses. In this context, statisticians need to take into account multiplicity problems. We initially devoted our work on exact correction of the multiple testing for data analysis and sample size computation, when r = 1. Then we worked on sample size computation for any values of r, when stepwise and single step procedures are used. Finally we are interested in the correction of significance level generated by the search for an optimal coding of a continuous explanatory variable in generalized linear model.

Avec environ 49 000 nouvelles femmes touchées chaque année, le cancer du sein est le plus répandu des cancers féminins. Le dépistage du cancer du sein, ainsi que l'amélioration des traitements ont fait diminuer la mortalité mais il reste encore le plus meurtrier des cancers féminins en France. Le cancer du sein étant une maladie hétérogène, individualiser les traitements des patientes est désormais l'un des objectifs premiers des praticiens. C'est autour de cet objectif commun que se sont articulés les 2 projets de ce travail de thèse. D'une part, pour l'étude clinique, j'ai établi une base de données sur la stratégie néoadjuvante des cancers du sein opérables, regroupant 318 patientes traitées à l'institut Jean Godinot. Cette base nous permet de comparer nos résultats à ceux de la littérature, de mettre en avant l'intérêt de la chimiothérapie néoadjuvante pour déterminer de nouveaux facteurs pronostics, et de valider l'évaluation des résidus tumoraux dans le sein et les ganglions par l'index RDBN. D'autre part, l'étude expérimentale nous a permis d'améliorer nos connaissances sur les mécanismes moléculaires d'échappement tumoral. Nous avons ainsi démontré le rôle pro-tumoral de l'IL-17A mais aussi de l'IL-17E, ces deux cytokines pouvant être présentes dans le microenvironnement tumoral, et mis en évidence leur implication dans la dérégulation du cycle cellulaire à travers la génération des LMW-E et l'acquisition d'un mécanisme de chimiorésistance. / With around 49 000 new affected women each year, breast cancer is the most common of feminine cancers. Breast cancer screening, and treatments improvements make mortality decreased but it stays the most murderous of feminine cancers in France.Breast cancer being a heterogeneous disease, individualizing patients' treatments is now one of first goals of practitioner. It is around of this common aim that my 2 thesis projects are turned on.On the one side, for clinical study, I designed a database on the neoadjuvant strategy of operable breast cancers, assembling 318 patients treated at Jean Godinot institute. This database allow us to compare our results with literature ones, to highlight the interest of neoadjuvant chemotherapy to determine new prognostic factors, and to validate evaluation of residual disease in breast and nodes by RDBN index.On the other side experimental study allowed us to improve our knowledge on molecular mechanisms of tumor escape. We demonstrated pro-tumoral role of IL-17A but also of IL-17E, these two cytokines can be presents in tumoral microenvironment, and evidenced their implication in cell cycle dysregulation through generation of LMW-E and acquisition of chemoristance mechanisms.

Chez P. aeruginosa, la surproduction constitutive du système MexXY/OprM s'accompagne d'une augmentation de larésistance aux aminosides, fluoroquinolones et à certaines (3-lactamines. La caractérisation des mécanismes génétiquesconduisant à la surproduction de cette pompe parmi une collection de 57 isolats cliniques non redondants a permisd'identifier 3 types de mutations affectant, soit le gène mexZ dont le produit réprime l'opéron mexXY (mutants agrZ,77,2%), soit les gènes parRS codant pour un système à deux composants (mutants agrWl, 8,8%) ou d'autres cibles dontl'inactivation perturbe la synthèse protéique et entraîne la surexpression du gène PA5471 dont le produit, ArmZ, est unanti-répresseur de MexZ (mutants agrWl,\4%). Si certaines populations de P. aeruginosa tendent à devenir plusrésistantes aux aminosides en surproduisant le système MexXY/OprM, d'autres évoluent paradoxalement vers unehypersensibilité aux p-lactamines sous l'effet de mutations inactivant MexAB-OprM (MexAB-). L'analyse d'unecollection de 275 souches isolées de 36 patients CF nous a permis d'identifier des souches MexAB- hypersensibles à laticarcilline (37%) et des souches MexAB- non hypersensibles en raison d'une surproduction de la B-lactamase AmpC(16%). Au total, 53% des isolats sont apparus déficients dans le système MexAB-OprM. L'étude de l'activité ou de laproduction de divers facteurs de virulence a indiqué que la perte de fonction de MexAB-OprM n'était pas associée àcelle de caractères de virulence. Au final, notre travail apporte un éclairage nouveau sur la capacité de P. aeruginosa àmoduler l'activité de ses pompes d'efflux pour s'adapter à diverses situations cliniques. / Pseudomonas aeruginosa is a nosocomial pathogen naturally resistant to many antibiotics thanks to numerous resistantmechanisms. Among them, overproduction of the MexXY/OprM efflux System leads to decrease significantly thesusceptibility of P. aeruginosa to aminoglycosides, fluoroquinolones and some p-lactams. Characterization of geneticmechanisms leading to overproduction of this pump from a collection of 57 non-redundant clinical isolates enable toidentified three types of mutations affecting either the gene mexZ whose product represses mexXY operon (agrZmutants, «=77. 2%), or genes parRS encoding a two component System (agrW2 mutants, w=8.8%) or other targetswhose inactivation disturbs protein synthesis and results in overexpression of the gene PA547I, whose product ArmZ isan anti-repressor of MexZ protein (agrWl mutants, n= 14%). If some populations of A aeruginosa are becoming moreresistant to aminoglycosides by overproducing MexXY/OprM system, others develop an hypersensitivity to P-lactamsas a resuit of mutations inactivating MexAB-OprM efflux system (MexAB-). The analysis of 275 strains isolated from36 CF patients allowed us to identify MexAB- strains hypersensitive to ticarcillin (37%) and non-MexABhypersensitive strains due to an overproduction of the p-lactamase AmpC (16%). In fine, 53% of the isolates appeareddeficient in MexAB-OprM. The study of various virulence factors indicated that the loss of function of MexAB-OprMin P. aeruginosa was not associated with virulence of the strains. To conclude, our work highlight on the ability ofP. aeruginosa to modulate the activity of its efflux pumps in order to adapt to various clinical environments

Chaque année, au moins 300 millions de personnes sont touchées par le paludisme et plus d’1 million d’entre elles en décèdent. Le neuropaludisme reste une complication mortelle, notamment chez les jeunes enfants d’Afrique. En dehors de la résistance aux antipaludiques, un défi de la lutte contre le paludisme est de définir la place des traitements protecteurs de l’hôte associés aux antipaludiques. En effet, le taux de mortalité résiduelle au cours du neuropaludisme est d’environ 20%, malgré un traitement adapté. Ce travail décrit les modèles expérimentaux de neuropaludisme, la place des neuroprotecteurs dans cette pathologie, puis, l’efficacité de deux neuroprotecteurs, l’érythropoïétine recombinante et les statines, au cours d’un neuropaludisme expérimental. Enfin, la pertinence de la neuroprotection sera documentée par une étude de preuve de concept chez l’Homme en zone d’endémie. / There are at least 300 million cases of malaria each year, resulting in more than a million deaths. Cerebral malaria is the most severe complication of malaria especially in young African children. Besides drug resistance, another challenge in the fight against malaria is the protective treatment of the host combined to the conventional antimalarial treatment. This opportunity came with the consideration of cerebral malaria residual case fatality rate of about 20%, despite a timely adequate antimalarial treatment. This work describes the available experimental model of cerebral malaria, the place of neuroprotective therapies in this disease and the efficacy of two neuroprotective drugs, recombinant erythropoietin and statins, during experimental cerebral malaria. Last, a proof-of-concept study documented the relevance of neuroprotection during human cerebral malaria in endemic area

Pseudomonas aeruginosa est un pathogène opportuniste majeur des patients atteints de mucoviscidose. Les infections à P. aeruginosa sont souvent difficiles à traiter, notamment en raison de sa capacité à développer des résistances à plusieurs familles d'antibiotiques. Dans les années 1980, les carbapénèmes font leur apparition dans l'arsenal anti-pyocyanique. Toutefois, les premiers cas de résistance apparaissent rapidement en raison de la« perte» de la porine OprD, voie d'entrée spécifique de ces antibiotiques dans la bactérie. L'étude de 173 souches cliniques de P. aeruginosa, a permis de caractériser les mécanismes à l'origine de cette résistance. La perte de la porine résulte de mutations inactivant le gène oprD ou se traduisant par des substitutions d'acides aminés responsables d'altérations structurales de la porine. Le gène oprD peut également être réprimé par certains régulateurs de pompes d'efflux telles que MexEF-OprN. La surproduction de ce système suite à l'inactivation d'une oxydoréductase, MexS, chez les mutants nfxC in vitro, confère une résistance conjointe à plusieurs familles d'antibiotiques ainsi que la perte de la production de nombreux facteurs de virulence. Toutefois, les altérations retrouvées dans la protéine MexS de 22 mutants nfYC cliniques sont majoritairement des substitutions d'acides aminés qui compromettent peu la virulence. L'origine de la surproduction de la pompe MexEF-OprN et de la multi-résistance qui lui est associée chez les souches cliniques s'est révélée indépendante de mutations dans le gène mexS chez près de la moitié des isolats, indiquant indirectement la participation d'autres gènes dans la régulation de ce système d' efflux. / Pseudomonas aeruginosa is an opportunistic pathogen which contributes to the decline of respiratory function in cystic fibrosis patients. Shortly after infection, the bacterium is able to develop various strategies to resist antibiotics of different classes. ln 1980's, new antibiotics, called carbapenems, are developed for anti-pyocyanic treatments. However, isolation of carbapenem resistant clinical strains of P. aeruginosa increases. Resistance to carbapenem mainly results from loss of porin OprD, the major route of entry of these molecules in the bacteria. Aim of this study is to characterize the mechanisms of this resistance through 173 clinical isolates of P. aeruginosa. Loss of porin OprD is mostly due to mutations inactivating oprD gene or generating deleterious amino-acid substitutions in the porin structure. Gene oprD can also be down-regulated by efflux system regulators such as Mexî, the transcriptional activator of MexEF-OprN efflux pump. Overexpression of mexEF-oprN in laboratory-selected nfxC mutants is caused by inactivation of an oxydoreductase, MexS, leading to resistance to fluoroquinolones, chloramphenicol and carbapenem and loss of production of several virulence factors. Analysis of 22 non-redundant clinical nfxC mutants showed that (i) in contrast to in vitro selected counterparts only 3 of them harbored a disrupted gene mexS, (ii) 9 contained amino-acid substitutions in MexS associated with moderate effects on resistance an virulence factors production and (iii) 1 O did not display mutations in any of the regulators known to control mexEF-oprN expression, indicating that other loci are responsible for the pump upregulation.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative fatale. De récents travaux suggèrent une variabilité en termes d'incidence, de mortalité et de caractéristiques cliniques selon les régions géographiques et les populations. Cette thèse offre une mise à jour sur l'hétérogénéité de la SLA, accompagnée de deux études épidémiologiques et cliniques originales en Afrique et en Amérique latine. La première est une étude hospitalière multicentrique dans huit pays africains qui décrit et compare les caractéristiques sociodémographiques et cliniques, les traitements, les facteurs pronostics et la durée de survie chez les patients atteints de la SLA. Certaines caractéristiques sont plus spécifiques aux cas africains par rapport aux occidentaux, telles qu’une proportion plus élevée de patients masculins, un âge de début plus jeune, une proportion plus faible de début bulbaire et une survie plus courte que prévue. Le sous-continent et le traitement par riluzole sont des facteurs indépendamment liés à la survie du patient. La seconde étude en population générale a estimé les taux de mortalité en Équateur, pays composé d’une population majoritairement métisse. Ces résultats soutiennent l’hypothèse d’une survenue plus faible de cas SLA dans les populations métisses d’Amérique latine comparée aux populations caucasiennes d'Europe et d'Amérique du Nord. Les taux de mortalité standardisés ont été comparés entre les groupes ethniques, montrant des différences significatives entre le groupe métisse et le groupe comprenant les autres ethnies (indigènes, asiatiques et arabes). Ce travail fournit des données originales et fiables pour améliorer nos connaissances sur la SLA en Afrique et en Amérique latine. Une collaboration internationale et multidisciplinaire est cruciale pour comprendre la variabilité de la SLA dans différentes populations. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a rare neurodegenerative disorder with an invariable fatal outcome. Current evidence supports ALS variability in terms of incidence, mortality and clinical features between geographic areas and populations. This dissertation offers an updated review of ALS heterogeneity along with two original epidemiological and clinical studies in Africa and Latin America. First, a multicenter hospital-based study in eight African countries that described and compared the sociodemographic characteristics, clinical features, treatments, prognoses and survival times of patients with ALS. Certain specific characteristics were different in African cases compared to Western cases like higher proportion of male patients, younger age at onset, lower proportion of bulbar onset and shorter survival than expected. Subcontinental location and riluzole treatment are independently associated with survival. Second, a population-based study estimated ALS mortality rates in Ecuador, a predominant admixed population. The findings support a lower ALS occurrence in admixed populations from Latin America compared to European and Northern American populations. Standardized mortality rates were compared among ethnic groups with significant differences between admixed and other ethnic groups (Indigenous, Asians and Arabs). This work provides original and reliable data to improve our knowledge of ALS in Africa and Latin America. An international and multidisciplinary collaboration is crucial to understand ALS variability in different populations.

La sécurité est une première étape essentielle dans l'amélioration de la qualité des soins. Devant l’importance de ces erreurs qui menacent 12 millions de patients aux USA chaque année ; plusieurs travaux ont essayé de trouver des solutions pour réduire les erreurs médicales et les effets indésirables des médicaments : La médecine basée sur la preuve, la médecine personnalisée et les systèmes d’aide à la décision médicale. Les sociétés savantes élaborent de façon périodique des recommandations de bonnes pratiques pour aboutir à instaurer une médecine basée sur la preuve. Ces recommandations sont considérées comme des outils efficaces pour faire pont entre la pratique médicale des praticiens et les preuves scientifiques.La simple diffusion de GBPC n’a qu’un impact limité sur les pratiques cliniques.Plusieurs études ont montré que l’informatisation de ces guides en les intégrant dans le Workflow clinique permet d’améliorer l’adhérence des médecins à ces recommandations. Les guides de bonnes pratiques cliniques ne couvrent pas les caractéristiques individuelles des patients. Un des objectifs d’amélioration des soins et de la réduction des effets indésirables des patients est la personnalisation de la prise en charge. Cette personnalisation nécessite l’utilisation de toutes les informations (cliniques, biologiques, génétiques, radiologiques, sociales..) pour caractériser le profil du patient. Nous avons développé une méthode de raisonnement hybride, CBFCM, capable d’utiliser des connaissances et des données hétérogènes. L’implémentation de la méthode a été faite avec des outils du web sémantique. Nous avons développé un environnement Open Source pour la modélisation et la formalisation des connaissances médicales (recommandations..). Nous avons validé la méthode avec plusieurs études dans le domaine des infections urinaires mais aussi dans d’autres domaines (pneumologie, stéatose hépatique non alcoolique, diabète gestationnel..). L’intégration des données génétiques, cliniques et biologiques nous a permis d’améliorer la prédiction de certaines maladies (NASH). / Several studies have tried to find ways to reduce medical and adverse drug errors:The evidence-based medicine, personalized medicine and clinical decision support systems. Many recommandations are developped periodically to improve a best practices. These recommendations are considered effective tools to bridge between medical practitioners and practice of scientific evidence. The use of the Clinical Practice Guidelines has a limited impact on clinical practice. Several studies showed that the computerization of these guides by integrating them into the clinical workflow improves adherence of physicians to these recommendations.One of the aims of improving care and reducing adverse effects of patients is personalizing care. This customization requires the use of all the information (clinical, biological, genetic, radiological, social..) to characterize the profile of the patient.We have developed a method of hybrid reasoning "Case Based Fuzzy CognitiveMaps" able to use knowledge and heterogeneous data. The implementation of themethod was made with semantic web technologies. We have developed an open source environment for modeling and formalization of medical knowledge.We validated the method with several studies in the field of urinary tract infections,but also in other areas (respiratory, nonalcoholic fatty liver disease, gestational diabetes..). The integration of genetic, clinical and laboratory data have allowed us to improve the prediction of certain diseases (NASH).

Pour comprendre comment se construisent les connaissances sur l’effet des interventions en médecine, il est nécessaire de savoir où est faite la recherche clinique dans le monde, quelles maladies sont étudiées, et quels acteurs la mettent en place. Une vision globale du système de recherche peut aider à identifier des lacunes dans la production de connaissances et à orienter l’activité de recherche vers les priorités de santé, en particulier dans les régions où les ressources sont limitées. Dans ce travail nous avons construit des cartographies de la recherche clinique, c’est-à-dire des analyses agrégées de ce système complexe visant à extraire de l’information sur l’activité globale de recherche. Nous avons utilisé les registres d’essais cliniques inclus dans l’International Clinical Trials Registry Platform de l’Organisation Mondiale de la Santé pour cartographier l’activité de recherche. Dans un premier travail nous avons évalué pour 7 régions l’alignement entre l’effort local de recherche sur 10 ans et le fardeau de 27 groupes de maladies. Ce travail a nécessité le développement d’un algorithme de classification automatique des maladies étudiées dans les essais clinique basé sur des méthodes de traitement automatique du langage. À partir des données de 117,180 essais randomisés, nous avons montré que la recherche faite dans les pays riches était bien alignée avec leurs besoins. Dans toutes les autres régions nous avons identifié des lacunes dans l’effort de recherche. En particulier, en Afrique Subsaharienne, même si des causes majeures de fardeau comme le VIH et le paludisme reçoivent un effort de recherche important, d’autres priorités locales, les maladies infectieuses communes et les pathologies du nouveau-né, ont été négligées par l’effort de recherche. Dans un deuxième travail nous avons évalué l’influence du type de promoteur (industriel ou non-industriel) dans l’utilisation de réseaux de pays pour recruter des patients dans des essais cliniques multi-pays. Nous avons montré que 30% contre 3% des essais à promoteur industriel et non-industriel sont multi-pays, respectivement. Les pays d’Europe de l’Est participent dans leur ensemble de façon surreprésentée dans la recherche multi-pays industrielle. Ceci suggère les grandes capacités des industriels à globaliser leur recherche en s’appuyant sur des réseaux de pays bien définis. À l’échelle de tous les essais clinique enregistrés, nos travaux ont mis en évidence des lacunes majeures dans l’effort de recherche mondial, et montré l’influence des différents acteurs dans la globalisation de celle-ci. Ces travaux forment une brique pour le développement d’un observatoire global de la recherche médicale. / By knowing what clinical research is undertaken worldwide, where it is conducted, which diseases are studied, and who is supporting it, we could have a better understanding on how is created the knowledge concerning health interventions. A global landscape of health research may inform policy makers on knowledge gaps and on how to reallocate resources to address health needs, in particular in low-resource settings. In this thesis we mapped clinical research, i.e. we analyzed at a macro-level the complex system of health research to bring information on the global landscape of health research effort. We based our analyses on clinical trial registries included in the International Clinical Trials Registry Platform from the World Health Organization. In a first project, we evaluated within 7 regions the local alignment between the effort of research and the burden for 27 groups of diseases. This work needed the development of a knowledge-based classifier of clinical trial registries according to diseases studied based on natural language processing methods. We mapped 117,180 randomized controlled trials. For high-income countries, the research effort was well aligned with the needs. In all other regions we identified research gaps. In particular, for Sub-Saharan Africa, where major causes of burden such as HIV and malaria received a high research attention, research was lacking for major causes of burden, especially for common infectious diseases and neonatal disorders. In a second project, we compared the mappings of multi-country trials for industry- and non-industry–sponsored clinical trials, and analyzed the networks of collaboration of countries participating together to the same multi-country trials. We showed that among industry- and non-industry–sponsored trials, 30% and 3% were multi-country, respectively. The collaboration within Eastern European countries was particularly over-represented for industry-sponsored research. Industry sponsors may thus have a greater capacity to conduct globalized research, using well-defined networks of countries. Our large-scale mappings of all registered clinical trials shed light on major gaps in the effort of health research as compared to health needs. In addition, we showed the influence of different sponsors in the globalization of clinical research. These projects are in-line with the development of a global observatory for health research.

Cette thèse est consacrée à l'inférence de certains modèles statistiques mal spécifiés. Chaque résultat obtenu trouve son application dans une étude sur les facteurs pronostiques dans le cancer du sein, grâce à des données collectées par l'Institut Curie. Dans un premier temps, nous nous intéressons au modèle à risques non proportionnels, et exploitons la connaissance de la survie marginale du temps de décès. Ce modèle autorise la variation dans le temps du coefficient de régression, généralisant ainsi le modèle à hasards proportionnels. Dans un deuxième temps, nous étudions un modèle à hasards non proportionnels ayant un coefficient de régression constant par morceaux. Nous proposons une méthode d'inférence pour un modèle à un unique point de rupture, et une méthode d'estimation pour un modèle à plusieurs points de rupture. Dans un troisième temps, nous étudions l'influence du sous-échantillonnage sur la performance des forêts médianes et essayons de généraliser les résultats obtenus aux forêts aléatoires de survie à travers une application. Enfin, nous présentons un travail indépendant où nous développons une nouvelle méthode de recherche de doses, dans le cadre des essais cliniques de phase I à ordre partiel. / The thesis focuses on inference of statistical misspecified models. Every result finds its application in a prognostic factors study for breast cancer, thanks to the data collection of Institut Curie. We consider first non-proportional hazards models, and make use of the marginal survival of the failure time. This model allows a time-varying regression coefficient, and therefore generalizes the proportional hazards model. On a second time, we study step regression models. We propose an inference method for the changepoint of a two-step regression model, and an estimation method for a multiple-step regression model. Then, we study the influence of the subsampling rate on the performance of median forests and try to extend the results to random survival forests through an application. Finally, we present a new dose-finding method for phase I clinical trials, in case of partial ordering.