L’ischémie aigüe (restriction de la perfusion suite à l’infarctus du myocarde) induit des changements majeurs des propriétés électrophysiologique du tissu ventriculaire. Dans la zone ischémique, on observe une augmentation du potassium extracellulaire qui provoque l’élévation du potentiel membranaire et induit un "courant de lésion" circulant entre la zone affectée et saine. Le manque d’oxygène modifie le métabolisme des cellules et diminue la production d’ATP, ce qui entraîne l’ouverture de canaux potassique ATP-dépendant. La tachycardie, la fibrillation ventriculaire et la mort subite sont des conséquences possibles de l’ischémie. Cependant les mécanismes responsables de ces complications ne sont pas clairement établis. La création de foyer ectopique (automaticité), constitue une hypothèse intéressante expliquant la création de ses arythmies. Nous étudions l’effet de l’ischémie sur l’automaticité à l’aide d’un modèle mathématique de la cellule ventriculaire humaine (Ten Tusscher, 2006) et d’une analyse exhaustive des bifurcations en fonction de trois paramètres : la concentration de potassium extracellulaire, le "courant de lésion" et l’ouverture de canaux potassiques ATP-dépendant. Dans ce modèle, nous trouvons que seule la présence du courant de lésion peut entrainer une activité automatique. Les changements de potassium extracellulaire et du courant potassique ATP-dépendant altèrent toutefois la structure de bifurcation. / Acute ischemia (restriction in blood supply to part of the heart which can result in myocardial infarction) induces major changes in the electrophysiological properties of the ventricular tissue. Extracellular potassium concentration increases in the ischemic zone, leading to an elevation of the resting membrane potential that creates an “injury current” between the infarcted and the healthy zone. In addition, the lack of oxygen impairs the metabolic activity of the myocytes and decreases ATP production, thereby affecting ATP-sensitive potassium channels. A frequent complication of myocardial infarction is tachycardia, fibrillation and sudden cardiac death, but the mechanisms underlying their initiation are still debated. One hypothesis is that these arrhythmias may be triggered by abnormal automaticity. We have investigated the effect of ischemia on myocyte automaticity by performing a comprehensive bifurcation analysi(fixed points, cycles and their stability) of a human ventricular myocyte model (Ten Tusscher, 2006) as a function of three ischemia-relevant parameters: extracellular potassium, injury current, and ATP-sensitive potassium current. In this single-cell model, we found that automatic activity was possible only in the presence of an injury current. Changes in extracellular potassium and ATP-sensitive potassium current significantly altered the bifurcation structure as a function of IS, including the occurrence of early-after-depolarization. The results provide a sound basis for studying higher-dimensional tissue structures representing an ischemic heart.

L’objectif central de cette thèse de Doctorat était d’investiguer les dysfonctions mitochondriales qui surviennent précocement au cours de la phase compensée du remodelage ventriculaire pathologique et qui pourraient jouer un rôle causal dans la progression vers l’insuffisance cardiaque. Nos travaux antérieurs, réalisés à l’aide d’un modèle de surcharge volumique chronique induite par une fistule aorto-cavale (ACF) chez le Rat WKHA, ont montré qu’au cours du remodelage ventriculaire, les mitochondries développaient une vulnérabilité à l’ouverture du pore de perméabilité transitionnelle (PTP : un élément clé de la signalisation de la mort cellulaire) [1]. Ceci était observable au stade compensé du remodelage en absence des dysfonctions mitochondriales majeures typiquement observées dans le cœur insuffisant. Ces résultats nous ont amenés à suggérer que la vulnérabilité à l’ouverture du PTP pourrait constituer un mécanisme précoce favorisant la progression de la cardiopathie. Dans l’étude 1 de cette thèse, nous avons tenté de tester cette hypothèse en induisant une ACF chez deux souches de rats affichant de très nettes différences au niveau de la propension à développer l’insuffisance cardiaque : les souches WKHA et Sprague Dawley (SD). Nos études in vitro sur organelles isolées et in situ sur l’organe entier ont permis de confirmer que, dans le cœur ACF, les mitochondries développent une vulnérabilité à l’ouverture du PTP et à l’activation de la voie mitochondriale de la mort cellulaire lorsqu’exposées à des stress pertinents à la pathologie (surcharge calcique, ischémie-reperfusion [I-R]). Cependant, bien que comparativement aux animaux WKHA, les animaux SD démontraient un remodelage ventriculaire plus rapide et prononcé et une progression précoce vers l’insuffisance cardiaque, aucune différence n’était observable entre les deux groupes au niveau des dysfonctions mitochondriales, suggérant quelles ne sont pas à l’origine de la progression plus rapide de la pathologie chez la souche SD, à tout le moins en réponse à la surcharge volumique. Nous avons par la suite déterminé, à l’aide des mêmes approches expérimentales, si cette vulnérabilité mitochondriale était observable dans une cardiopathie d’étiologie différente, plus spécifiquement celle qui est associée à la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), une maladie génétique causée par une mutation de la protéine dystrophine. Nos études menées (études 2-4) sur de jeunes souris mdx (le modèle murin de la DMD) exemptes de tout signe clinique de cardiopathie n’ont révélé aucune différence au niveau des fonctions mitochondriales de base. Cependant, tout comme dans le modèle d’ACF, les mitochondries dans le cœur de souris mdx étaient significativement plus vulnérables à l’ouverture du PTP lorsque soumises à une I-R (étude 2). Par ailleurs, nous avons démontré que l’administration aiguë de sildénafil aux souris mdx induisait une abolition de l’ouverture du PTP et de ses conséquences signalétiques, une diminution marquée du dommage tissulaire et une meilleure récupération fonctionnelle à la suite de l’I-R (étude 3). Nous avons ensuite testé chez la souris mdx l’administration aiguë de SS31, un peptide anti-oxydant ciblé aux mitochondries, cependant aucun effet protecteur n’a été observé, suggérant que le tamponnement des radicaux libres est d’une utilité limitée si les perturbations de l’homéostasie calcique typiques à cette pathologie ne sont pas traitées simultanément (étude 4). Globalement, les travaux effectués au cours de cette thèse démontrent que la vulnérabilité à l’ouverture du PTP constitue une dysfonction précoce et commune qui survient au cours de remodelages ventriculaires pathologiques d’étiologies différentes. Par ailleurs, ces travaux suggèrent des stratégies d’intervention pharmacologiques ciblant ce processus, dont l’efficacité pour la prévention de l’insuffisance cardiaque demande à être établie. / The central objective of this doctoral thesis was to investigate the mitochondrial dysfunction that occurs early during the compensated phase of pathological ventricular remodeling and which may play a causal role in the progression to heart failure. Our previous work using a model of chronic volume overload induced by aorto-caval fistula (ACF) in rats WKHA showed that during the ventricular remodeling, mitochondria developed a vulnerability to permeability transition pore opening (PTP: a key component of cell death signaling) [1]. This was observed at the stage of compensated remodeling in the absence of major mitochondrial dysfunction typically observed in the failing heart. These results led us to suggest that the vulnerability to PTP opening could be a mechanism facilitating the progression of the cardiomyopathy. In our first study of this thesis we have attempted to test this hypothesis by inducing ACF in two strains of rats displaying sharp differences in the propensity to develop heart failure: WKHA strains and Sprague Dawley (SD). Our studies in vitro on isolated organelles and in situ on the whole organ have confirmed that, in the ACF heart, mitochondria develop a vulnerability to PTP opening and activation of mitochondrial cell death when exposed to stresses relevant to the pathology (calcium overload, ischemia-reperfusion [I-R]). However, SD animals compared to WKHA showed a more rapid and pronounced ventricular remodeling and early progression to heart failure, no difference was found between the two groups in terms of mitochondrial dysfunction, suggesting that this is not behind the more rapid progression of the disease in the SD strain, at least in response to volume overload. We subsequently determined, using the same experimental approaches, if this vulnerability was observed in mitochondria of heart disease from other etiology more specifically that associated with Duchenne muscular dystrophy (DMD), a genetic disease caused by a mutation of the protein dystrophin. Our studies (studies 2-4) on young mdx mice (the mouse model of DMD) free of clinical signs of heart disease showed no difference in basal mitochondrial functions. However, as in the model of ACF, the mitochondria of mdx mice heart were significantly more vulnerable to PTP opening when subjected to I-R (study 2). Furthermore, we demonstrated that acute administration of sildenafil to mdx mice abolished the PTP opening and its signaling consequences, markedly reduced of tissue damage and improved functional recovery following I-R (Study 3). We then tested in mdx mice acute administration of SS31, an antioxidant peptide that targets and accumulates in mitochondria. However, no protective effect was observed, suggesting that the buffering of free radicals have a limited utility if the typical perturbations of the calcium homeostasis in this disease are not treated simultaneously (Study 4). Overall, the work done during this thesis show that the vulnerability to PTP opening is a common and early dysfunction that occurs during pathological ventricular remodeling of different etiologies. Moreover, these studies suggest pharmacological intervention strategies targeting this process, whose effectiveness in preventing heart failure needs to be established.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Avec la complexité croissante des systèmes sur puce, de nouveaux défis ne cessent d’émerger dans la conception de ces systèmes en matière de vérification formelle et de synthèse de haut niveau. Plusieurs travaux autour de SystemC, considéré comme la norme pour la conception au niveau système, sont en cours afin de relever ces nouveaux défis. Cependant, à cause du modèle de concurrence complexe de SystemC, relever ces défis reste toujours une tâche difficile. Ainsi, nous pensons qu’il est primordial de partir sur de meilleures bases en utilisant un modèle de concurrence plus efficace. Par conséquent, dans cette thèse, nous étudions une méthodologie de conception qui offre une meilleure abstraction pour modéliser des composants parallèles en se basant sur le concept de transaction. Nous montrons comment, grâce au raisonnement simple que procure le concept de transaction, il devient plus facile d’appliquer la vérification formelle, le raffinement incrémental et la synthèse de haut niveau. Dans le but d’évaluer l’efficacité de cette méthodologie, nous avons fixé l’objectif d’optimiser la vitesse de simulation d’un modèle transactionnel en profitant d’une machine multicoeur. Nous présentons ainsi l’environnement de modélisation et de simulation parallèle que nous avons développé. Nous étudions différentes stratégies d’ordonnancement en matière de parallélisme et de surcoût de synchronisation. Une expérimentation faite sur un modèle du transmetteur Wi-Fi 802.11a a permis d’atteindre une accélération d’environ 1.8 en utilisant deux threads. Avec 8 threads, bien que la charge de travail des différentes transactions n’était pas importante, nous avons pu atteindre une accélération d’environ 4.6, ce qui est un résultat très prometteur. / With the increasing complexity of SoCs, new challenges continue to emerge in the design of these systems in terms of formal verification and high-level synthesis. Several research efforts around SystemC, considered the de facto standard for system-level design, are underway to meet these new challenges. However, because of the complex concurrency model of SystemC, these challenges remain difficult tasks. Thus, we believe it is important to continue on a better footing by using a more effective concurrency model. Therefore, in this thesis, we study a design methodology that provides a better abstraction for modeling parallel components based on the concept of transaction. We show how, through simple reasoning about transactions, it becomes easier to apply formal verification, incremental refinement and high-level synthesis. In order to evaluate the effectiveness of this methodology, we set the goal to optimize the simulation speed of a transactional model by taking advantage of a multicore machine. We present a modeling and parallel simulation environment that we developed. We study different scheduling strategies in terms of parallelism and synchronization overhead. An experiment made on a Wi-Fi 802.11a transmitter model achieved a speed up of about 1.8 using two threads. With 8 threads, although the workload of individual transactions was not significant, we could reach a speed up equal to 4.6 which is a very promising result.

Les tâches critiques en systèmes temps-réel sont soumises à des contraintes temporelles et de correction. La validation d'un tel système repose sur l'estimation du comportement temporel au pire cas de ses tâches. Le partage de ressources, inhérent aux architectures multi-cœurs, entrave le calcul de ces estimations. Le comportement temporel d'une tâche dépend de ses rivales du fait de l'arbitrage de l'accès aux ressources ou de modifications concurrentes de leur état. Cette étude vise à l'estimation de la contribution temporelle de la hiérarchie mémoire au pire temps d'exécution de tâches critiques. Les méthodes existantes, pour caches d'instructions, sont étendues afin de supporter caches de données privés et partagés, et permettre l'analyse de hiérarchies mémoires riches. Le court-circuitage de cache est ensuite utilisé pour réduire la pression sur les caches partagés. Nous proposons à cette fin différentes heuristiques basées sur la capture de la réutilisation de blocs de cache entre différents accès mémoire. Notre seconde proposition est la politique de partitionnement Preti qui permet l'allocation d'un espace sans conflits à une tâche. Preti favorise aussi les performances de tâches non critiques concurrentes aux temps-réel dans les systèmes de criticité hybride.

Ce travail de thèse porte sur la caractérisation à l'échelle du fil unique des propriétés de fils GaN de taille micronique (µfil), en vue du développement d'une technologie de diodes électroluminescentes (LEDs) à base d'une assemblée de µfils GaN crûs par épitaxie en phase vapeur aux organométalliques. Chaque µfil est lui-même une LED constituée d'un cœur de type n et d'une coquille de type p, entre lesquels est insérée une zone active composée de multi-puits quantiques InGaN/GaN. En premier lieu, les propriétés électriques des différentes régions du cœur de type n ont été analysées par des mesures de résistivité à l'échelle du fil unique. Le µfil GaN:Si fortement dopé possède une conductivité électrique jamais rapportée dans le cas de couches planaires comparables. Une approche originale combinant une mesure de résistivité et de propriétés thermoélectriques a alors été développée pour séparer les contributions de la densité d'électrons et de leur mobilité à température ambiante dans ces µfils. Des mesures optiques résolues spatialement de cathodoluminescence (CL) et µRaman confirment ces valeurs de densités d'électrons. Une seconde partie détaille une étude résolue spatialement des jonctions p-n cœur-coquille par des techniques à base d'un faisceau électronique. Sur un µfil clivé, la jonction tridimensionnelle (axiale et radiale) existante dans ces structures est mise en évidence par une cartographie du champ électrique (courant induit par faisceau électronique, EBIC) ou du potentiel électrostatique (contraste de tension des électrons secondaires). Ces techniques renseignent alors sur les niveaux de dopage donneur et accepteur et les longueurs de diffusion des porteurs minoritaires à proximité de la jonction. La cartographie EBIC décrit également l'état d'activation des dopants Mg dans la coquille p-GaN:Mg. Finalement, la combinaison de mesures EBIC et CL avec une étude des propriétés électro-optiques d'un µfil LED, fournit des voies d'optimisation pour la réalisation de LEDs à base de µfils plus efficaces. / This thesis deals with the characterization of GaN microwires (µwires) at the single wire level,toward the development of a light-emitting diode (LED) technology based on an ensemble of standing GaN µwires grown by metal organic vapour phase epitaxy. Each µwire is actually an LED consisting of an n-type core and a p-type shell, between which an InGaN/GaN multiquantum well active region is inserted. First, the electrical properties of the different parts of the n-type core were determined using resistivity measurements at the single wire level. The GaN:Si µwire exhibits conductivity values never reported by the planar layer counterparts. An original technique combining resistivity and thermoelectric measurements was developed to infer the electron density and mobility in these µwires. Spatially resolved optical measurements such as cathodoluminescence (CL) and µRaman confirmed the electron density values. The second part describes a spatially resolved study of the core-shell p-n junction using electron beam probing techniques. On a cleaved wire, the tridimensional (axial and radial) junction was highlighted by mapping the electric field (electron beam induced current, EBIC) or the electrostatic potential (secondary electron voltage contrast). These techniques yielded the donor and acceptor doping levels as well as the minority carriers diffusion lengths in the vicinity of the junction. EBIC mapping also provided the activation state of Mg dopants in the p-GaN:Mg shell. Finally, a study of the electro-optical properties of a single µwire LED, combined with EBIC and CL measurements, paves the way to the fabrication of more efficient µwire-based LED.

L'objectif de cette thèse est d'étudier la désynchronisation pariétale en ciné-IRM conventionnelle. La première partie de notre travail a consisté à quantifier les mouvements de la paroi du ventricule gauche du coeur directement à partir de séquences de ciné-IRM standards, de type SSFP avec une synchronisation rétrospective, utilisées pour l'étude de la fonction cardiaque. Les méthodes développées pour mesurer les déplacements dans les images sont basées sur des techniques fréquentielles de flux optique. Ces techniques semblent particulièrement adaptées aux particularités des IRM. Nous montrons en effet leur robustesse en présence de bruit ricien et de variations d'intensité des pixels au cours du temps, variations généralement provoquées par les mouvements du coeur à travers le plan, notamment en coupe petit axe. La seconde partie de notre travail a porté sur l'évaluation de la désynchronisation en ciné-IRM en coupe petit axe. Des courbes d'évolution des déplacements et des vitesses de la paroi au cours du temps ont été obtenues par un suivi de points d'intérêt localisés sur les différents segments du ventricule gauche proches de l'endocarde. Pour calculer les délais entre ces courbes, nous nous sommes appuyés sur les études effectuées en échocardiographie et avons proposé différents paramètres de mesure de la désynchronisation pour l'IRM. Ce travail a fait l'objet d'une étude clinique préliminaire comprenant des coeurs considérés comme normaux suite à l'examen clinique et de coeurs de patients à QRS larges et fins ne présentant pas de cardiopathie ischémique. Les mesures de désynchronisation en IRM cardiaque ont été comparées aux mesures pratiquées en échocardiographie. Les premiers résultats indiquent une corrélation entre les mesures d'échographie et d'IRM. La troisième partie de notre travail a consisté à étudier les mouvements du coeur directement à partir des images brutes des antennes en IRM multicanaux. Les algorithmes de flux optique développés et testés pour ce type d'images ont montré qu'il était possible d'estimer les mouvements myocardiques. Les premiers résultats semblent encourageants. Les résultats de l'étude préliminaire de l'asynchronisme intraventriculaire gauche en IRM sont prometteurs. La ciné-IRM cardiaque pourrait être une alternative à l'échocardiographie notamment pour les patients faiblement échogènes. La validation de cette technique de quantification de l'asynchronisme en IRM est un enjeu important. Une étude plus approfondie est en cours, notamment pour prédire la réponse à la CRT de patients sans cardiopathie ischémique présentant une désynchronisation mécanique à partir des facteurs de mesures en IRM et en échographie.

Au cours ce travail, nous nous sommes intéressés au design de particules plasmoniques pour le contrôle de l'absorption et de l'émission de lumière. Notre stratégie a été de synthétiser des nanoparticules de type coeur@écorce composées d'un coeur d'or et d'une écorce diélectrique de silice contenant des molécules organiques fluorescentes. Nous avons fait varier la distance entre ces dernières et le coeur afin de moduler l'intensité de leur couplage avec les plasmons du métal et d'ainsi contrôler les propriétés optiques des nanoparticules. Nous nous sommes aussi intéressés à l'assemblage de ces nanoparticules sous la forme de supra-particules ou de réseaux bidimensionnels organisés. L'étude des propriétés optiques de ces nouveaux matériaux a permis de mettre en évidence une forte exaltation de l'intensité de fluorescence des particules coeur@écorce quand celles-ci sont confinées entre deux nappes métalliques, ce qui correspond à un mode de cavité fort. Nous avons également travaillé sur la synthèse de particules composées d'un coeur de silice et soit d'une écorce d'or présentant des patchs " vierges ", soit d'une écorce de dioxyde de titane comportant des patchs recouverts de nanoparticules d'or.

Cette thèse est une contribution au niveau architectural à l'amélioration de la tolérance aux fautes dans les puces multi-coeurs massivement défectueuses fabriquées à partir de transistors nanométriques. L'idée principale de ce travail est qu'une puce devrait être organisée en une architecture réplicative et devenir aussi autonome que possible pour augmenter sa résilience contre les défauts permanents et les erreurs transitoires apparaissant en opération. C'est pourquoi nous introduisons une nouvelle méthodologie d'autoconfiguration de la puce qui permet de détecter et isoler les coeurs défectueux, de désactiver les coeurs isolés, de configurer les communications et de diriger l'allocation et l'exécution des tâches. L'efficacité des méthodes est étudiée en fonction de la fraction de coeurs ou d'interconnections défectueux et du taux d'erreurs transitoires.

Le sujet de cette thèse consiste à incorporer une couronne de polymère hydrophile à la surface de particules de latex par amorçage et croissance en utilisant la polymérisation radicalaire contrôlée par transfert d'atome induite par les métaux. Les particules de latex, obtenues par, polymérisation radicalaire en émulsion ont été fonctionnalisées avec un " inimère ", monomère comportant une fonction halogénée capable de jouer le rôle d'amorceur dans l'étape de greffage. Cette étape de greffage a ensuite été effectuée en présence de CuBr2, PMDETA et d'un métal à valence zéro tel que le cuivre, àtempérature ambiante à partir de latex non post-purifiés (présence de tensio-actif et d'amorceur résiduels et à taux de solide élevés). Au cours du processus, l(incorporation de l'inimère et de la couronne hydrophile a été vérifée par ToF-SIMS (time-of-light secondary ion mass spectrometry), par FTIR et par l'étude des propriétés colloïdales des latex greffés.