Les pathologies cardiovasculaires sont responsables d’un grand nombre de décès dans le monde aujourd’hui, dont plus de la moitié trouve son origine dans des anomalies rythmiques. Les phénomènes de dépolarisation et de repolarisation rythmiques des cardiomyocytes, à l’origine de l’activité contractile rythmique du myocarde, mettent en jeu des processus cellulaires consommateurs d’énergie et les mitochondries,. Dans cette thèse, la régulation de la fonction mitochondriale a été étudiée lors de l’induction d’arythmies ventriculaires sur coeurs isolés perfusés de rats. Les résultats montrent que l'évolution de la consommation d’oxygène du myocarde est un paramètre important dans la réponse aux arythmies. L’inhibition des myosines ATPases par la blebbistatine induit sur la durée une diminution de la susceptibilité vis-à-vis des arythmies. Les acteurs impliqués dans les différents types de réponses mitochondriales ont été caractérisés sur fibres perméabilisées. Nous montrons que la régulation de la fonction mitochondriale varie en fonction de la chambre cardiaque considérée. Les mesures de Km de la respiration mitochondriale, ainsi que l’étude des principaux mécanismes de transfert énergétiques, mettent en évidence des différences marquées entre les différentes chambres cardiaques. .Les résultats de nos travaux suggèrent que le remodelage myocardique observé en réponse aux modifications de charge, et/ou lors du développement des pathologies du myocarde sont susceptibles de favoriser la constitution d’un substrat arythmogène, propre à chaque chambre, et impliquant des perturbations des mécanismes de transfert énergétique. / Cardiovascular disease is the first cause of mortality in the whole world. Half of this mortality is due to heart failure, a progressive deterioration of cardiac contraction, which can be caused by electrical dyssynchrony. Implication of heart energetics on susceptibility to arrhythmia is therefore of particular interest to better understood the overall effect as well as the relative importance of the potential partners on developed pathologies. In this thesis, energetic regulation of mitochondria was studied in perfused hearts paced to induce arrhythmia. Myocardial oxygen consumption was shown as a crucial parameter in the response to rhythm troubles. Inhibitions of ATPase myofibrils by blebbistatin or AK-phosphotransfer by Ap5a did not produce same responses of mitochondrial compartment. When inhibited by Blebb, most of hearts presented less ectopic beats highlighting an anti-arrhythmic profile in this case of myofibrils inhibition. Energetic parameters involved in mitochondrial responses were characterized in skinned fibres. Mitochondria regulation was different between ventricle and atria, with a less sensitivity of mitochondria in atria compared to ventricle. Mechanisms of energy transfer between supply and demand were different between ventricle and atria. The role of AK-phosphotransfer was described as a determining parameter for atria energy maintenance, whereas ventricle presented a functional efficacy of CK pathway to regulate adenine nucleotide turnover. As suggested by these results, the role of adenylic nucleotides channeling could be considered as a mechanism used to counteract altered cardiac energetics that potentially sustained electrical pathologies.

Afin de maximiser la localité des accès mémoire pendant la phase de collection, un thread GC évite d’accéder un autre noeud mémoire en notifiant à la place un thread GC distant avec un message. Néanmoins, NumaGiC évite les inconvénients d’un design complètement distribué qui tend à diminuer le parallélisme et augmenter le déséquilibre des accès mémoire en permettant aux threads de voler depuis les autres noeuds quand ceux-ci sont inactifs. NumaGiC fait son possible pour trouver un équilibre parfait entre les accès distant, le déséquilibre des accès mémoire et le parallélisme. Dans ce travail, nous comparons NumaGiC avec Parallel Scavenge et certaines de ses variantes améliorées de façon incrémentale sur deux architectures ccNUMA en utilisant la machine virtuelle Hotspot d’OpenJDK 7. Sur Spark et Neo4j, deux applications d’informatique décisionnelle de niveau industriel, avec une taille de tas allant de 160 GB à 350 GB, et sur SPECjbb2013 et SPECjbb2005, NumaGiC améliore la performance globale jusqu’à 94% par rapport à Parallel Scavenge et améliore la performance du collecteur lui-même jusqu’à 5,4times par rapport à Parallel Scavenge. En terme de passage à l’échelle du débit du GC en augmentant le nombre de noeuds NUMA, NumaGiC passe à l’échelle beaucoup mieux qu’avec Parallel Scavenge pour toutes les applications. Dans le cas de SPECjbb2005, où les références inter-objets sont les moins nombreuses parmi toutes les applications, NumaGiC passe à l’échelle quasiment linéairement. / Large-scale multicore architectures create new challenges for garbage collectors (GCs). On con-temporary cache-coherent Non-Uniform Memory Access (ccNUMA) architectures, applications with a large memory footprint suffer from the cost of the garbage collector (GC), because, as the GC scans the reference graph, it makes many remote memory accesses, saturating the interconnect between memory nodes. In this thesis, we address this problem with NumaGiC, a GC with a mostly-distributed design. In order to maximise memory access locality during collection, a GC thread avoids accessing a different memory node, instead notifying a remote GC thread with a message; nonetheless, NumaGiC avoids the drawbacks of a pure distributed design, which tends to decrease parallelism and increase memory access imbalance, by allowing threads to steal from other nodes when they are idle. NumaGiC strives to find a perfect balance between local access, memory access balance, and parallelism. In this work, we compare NumaGiC with Parallel Scavenge and some of its incrementally improved variants on two different ccNUMA architectures running on the Hotspot Java Virtual Machine of OpenJDK 7. On Spark and Neo4j, two industry-strength analytics applications, with heap sizes ranging from 160 GB to 350 GB, and on SPECjbb2013 and SPECjbb2005, NumaGiC improves overall performance by up to 94% over Parallel Scavenge, and increases the performance of the collector itself by up to 5.4× over Parallel Scavenge. In terms of scalability of GC throughput with increasing number of NUMA nodes, NumaGiC scales substantially better than Parallel Scavenge for all the applications. In fact in case of SPECjbb2005, where inter-node object references are the least among all, NumaGiC scales almost linearly.

Dans cette thèse nous avons étudié en détail les propriétés mécaniques de l’or sous forme de nanofils et de structures nanoporeuses revêtues ou non de silicium amorphe (a-Si). Ces travaux ont été effectués par dynamique moléculaire. Nous avons dans un premier temps étudié la déformation cyclique de nanofils d’or (NF-Au) et de nanofils cœur-coquille or-silicium amorphe (NF-AuSi). Ces simulations ont montré que le NF-Au est déformé au cours des cycles par deux mécanismes prépondérants : le maclage extensif puis le glissement d’un unique plan atomique. Le cyclage a pour effet d’altérer progressivement la morphologie de la structure en augmentant le nombre et la taille des défauts créés en surface. La déformation cyclique du NF-AuSi montre que le revêtement de a-Si délocalise la plasticité le long de la structure et permet de mieux conserver la morphologie initiale du cœur. Nous avons ensuite développé une méthode originale de génération de l’or nanoporeux. Cette méthode a été validée par la comparaison structurale et mécanique avec des résultats expérimentaux. Puis nous avons étudié la déformation en traction et en compression de différentes structures générées par cette méthode. Nous avons dans les deux cas mis en évidence les mécanismes de déformation des ligaments. En traction, nous avons apporté de nouveaux résultats permettant de mieux comprendre pourquoi l’or nanoporeux est fragile alors que l’or massif est ductile. En particulier, nous avons étudié comment s’opère la fracture en cascade des ligaments par transfert de contrainte entre ceux-ci. En compression nous avons entre autres montré que l’effondrement des pores et la création de joints de grains est responsable de l’augmentation de la contrainte à la transition écoulement-densification. Les simulations de traction et de compression des mêmes structures mais revêtues de silicium amorphe montrent plusieurs résultats intéressants. Par exemple, la résistance des structures est augmentée d’un facteur 2 à 4. De plus, le revêtement a pour effet de délocaliser la plasticité ce qui augmente la ductilité notamment en traction. En compression, la transition écoulement-densification est avancée probablement en raison de la diminution de la taille des pores causée par le revêtement. / In this thesis we have studied in detail the mechanical properties of gold nanowires and nanoporous gold with and without an amorphous silicon coating (a-Si). This work was done using molecular dynamics simulation. We first studied the cyclic deformation of gold nanowires (Au-NW) and gold-silicon core-shell nanowires (AuSi-NW). These simulations showed that the Au-NW is deformed during cyclic loading by two main mechanisms: extensive twinning and the slip of a single atomic plane. Cycling gradually alters the morphology of the structure by increasing the number and size of defects created on the surface. The cyclic deformation of the AuSi-NW shows that the a-Si coating delocalizes the plasticity along the structure and allows to better preserve the initial morphology of the core. We then developed an original method for generating nanoporous gold. This method was validated by structural and mechanical comparison with experimental results. Then we studied the tensile and compressive deformation of different structures generated by this method. In both cases, we have highlighted the deformation mechanisms of ligaments. In tension, our simulations have brought new results to better understand why nanoporous gold is brittle while bulk gold is ductile. In particular, we studied how the catastrophic failure of ligaments occurs by stress transfer between them. In compression we have shown, for example, that pore collapse and the creation of grain boundaries are responsible for the increase of stress at the transition from flow to densification. Tensile and compression tests simulations on the same structures but coated with amorphous silicon show several interesting results. For example, the strength of the structures is increased by a factor of 2 to 4. In addition, the coating has the effect of delocalizing the plasticity, which increases ductility, particularly in tension. In compression, the transition from flow to densification is advanced probably due to the decrease in pore size caused by the coating.

La fibrillation auriculaire (FA) est l’arythmie cardiaque la plus répandue. Les maladies du cœur droit (MCD), caractérisées par une hypertrophie et une inflammation myocardique augmentent le risque de FA. La relation tri-factorielle unissant les MCD, l’inflammation et la FA demeure peu décrite. L’hypothèse était qu’une constriction du tronc pulmonaire entraînerait une MCD induisant une inflammation auriculaire et une augmentation du risque de FA. Une ligature du tronc pulmonaire (LTP) fut réalisée chirurgicalement sur des rats Wistar mâles pour mimer une augmentation chronique de la post-charge du ventricule droit. Des rats Sham ont eu une chirurgie sans ligature. Tous les rats ont eu une échocardiographie puis une étude électrophysiologique pour évaluer leur vulnérabilité à la FA avant d’être sacrifiés aux jours 0, 7, 14 et 21 post-chirurgie. Leurs tissus auriculaires ont servi pour la cartographie optique de leur oreillette droite (OD), l’histologie, mais aussi pour la RPCq et l’immunobuvardage de type Western afin de quantifier des marqueurs inflammatoires/fibrotiques/sénescents et des canaux ioniques. Une hypertrophie et dilatation du cœur droit des rats LTP furent observées. Dès le 7e jour, les rats LTP avaient une vitesse de conduction électrique réduite dans leur OD et étaient vulnérables à la FA. De la fibrose s’était accumulée dans l’OD, coïncidant avec une élévation de l’expression de gènes pro-inflammatoires (Nlrp3) et pro-fibrotiques (Tgfβ1) ainsi qu’une diminution de la protéine SERCA2a. Cette étude a démontré qu’une MCD provoque une augmentation de l’inflammation et de la fibrose auriculaire droite associée à une croissance du risque de FA. / Atrial fibrillation (AF) is the most common cardiac arrhythmia. Right heart diseases (RHD), which are characterized by hypertrophy and myocardial inflammation can also increase the risk of AF. The tri-factorial relationship that exists between RHD, inflammation and AF remains poorly described. We hypothesized that a permanent constriction of the pulmonary trunk would provoke a severe RHD associated with atrial inflammation and an enhanced AF vulnerability. A pulmonary artery trunk banding (PAB) was surgically performed on male Wistar rats to mimic a chronic increase in right ventricular afterload. Sham rats had surgery without ligation. All rats underwent echocardiography and electrophysiological studies to measure their AF vulnerability before being euthanized on days 0, 7, 14 and 21 post-surgery. Their atrial tissues were used for the optical mapping of their right atrium, histology, but also qPCR and Western immunoblotting in order to quantify inflammatory/fibrotic/senescent markers and ionic channels. PAB provoked the hypertrophy and dilation of the right heart. Starting at day 7, conduction velocity was significantly reduced in PAB rats compared to Sham. The right atrium (RA) dimension, RA fibrosis and AF vulnerability were significantly increased in PAB rats compared to Sham. The expression of pro-inflammatory (Nlrp3) and pro-fibrotic (Tgfβ1) genes was increased, and the levels of the SERCA2a protein were decreased in PAB rats compared to Sham. Our study demonstrated that a RHD in rats can induce an increase in RA inflammation and fibrosis, which are associated with an increased risk of AF.

Dans l’étude de tout nouveau réacteur nucléaire, la conception de son cœur est une étape décisive. Or il s’agit d’un problème complexe, qui couple fortement la neutronique, la thermomécanique du combustible et la thermo-hydraulique. Actuellement cette conception se fait par longues itérations successives entre les différentes spécialités. Afin d’optimiser de façon plus globale et complète la conception d’un cœur, une nouvelle démarche appelée FARM (FAst Reactor Methodology) a été développée dans le cadre de la thèse. Elle consiste à établir des modèles simplifiés de neutronique, mécanique et thermo-hydraulique, sous forme analytique ou d’interpolation de calculs de codes de référence, puis à les coupler, de manière à pré-dimensionner automatiquement un cœur à partir de variables d’optimisation. Une fois ce modèle établi, on peut explorer et optimiser directement de nombreux cœurs, à partir d’algorithmes génétiques de façon à améliorer leurs performances (inventaire Plutonium en cycle, …) et leur sûreté (estimateurs de sûreté pour accidents protégés et non-protégés). Une réflexion a également due être menée pour déterminer les performances d’un cœur, ainsi que la façon de prendre en compte la sûreté. Cette nouvelle approche a été utilisée pour optimiser la conception de trois concepts de cœurs de Réacteur à Neutrons Rapides refroidi au Gaz (RNR-G). Tout d’abord, la conception du RNR-G à combustible carbure et à aiguilles en SiC a pu être optimisée. Les résultats ont permis d’une part de démontrer que le cœur de référence issu de la méthode itérative était optimal (c'est-à-dire sur le front de Pareto). D’autre part, l’optimisation a également permis de proposer de nombreux autres cœurs, où en dégradant un estimateur de sûreté ou une performance (sur lesquels des marges étaient disponibles), on améliore les autres performances. Une évolution de ce concept utilisant la nouvelle technologie du buffer, a également été modélisée dans FARM et optimisée. FARM a ainsi permis de proposer les premières images de cœur GFR carbure gainé en SiC utilisant la technologie buffer, et d’estimer leurs performances. Les résultats obtenus montrent que cette innovation permet d’atteindre des cœurs beaucoup plus performants et/ou beaucoup plus « sûrs » (plusieurs profils de cœurs étant proposés). Une troisième application de FARM a été réalisée sur un concept de GFR carbure gainé en Vanadium, où là aussi FARM a proposé les premières images de cœur. Toutefois les grandes incertitudes en jeu ne permettent pas véritablement de conclure sur les performances de ce concept, qui semble prometteur.Ainsi, la faisabilité d’une optimisation globale, couplant les différentes physiques d’un cœur de réacteur nucléaire a été démontrée. Si la méthode ainsi obtenue (FARM) est moins précise que la méthode classique, elle permet d’explorer et d’optimiser beaucoup plus rapidement (en quelques semaines au lieu de quelques mois) un grand nombre de cœurs et est parfaitement adaptée pour l’étape de préconception des cœurs de réacteurs ; d’autres études détaillées permettant ensuite d’affiner l’image de cœur retenue. / In the study of any new nuclear reactor, the design of the core is an important step. However designing and optimising a reactor core is quite complex as it involves neutronics, thermal-hydraulics and fuel thermomechanics and usually design of such a system is achieved through an iterative process, involving several different disciplines. In order to solve quickly such a multi-disciplinary system, while observing the appropriate constraints, a new approach has been developed to optimise both the core performance (in-cycle Pu inventory, fuel burn-up, etc…) and the core safety characteristics (safety estimators) of a Fast Neutron Reactor. This new approach, called FARM (FAst Reactor Methodology) uses analytical models and interpolations (Metamodels) from CEA reference codes for neutronics, thermal-hydraulics and fuel behaviour, which are coupled to automatically design a core based on several optimization variables. This global core model is then linked to a genetic algorithm and used to explore and optimise new core designs with improved performance. Consideration has also been given to which parameters can be best used to define the core performance and how safety can be taken into account.This new approach has been used to optimize the design of three concepts of Gas cooled Fast Reactor (GFR). For the first one, using a SiC/SiCf-cladded carbide-fuelled helium-bonded pin, the results demonstrate that the CEA reference core obtained with the traditional iterative method was an optimal core, but among many other possibilities (that is to say on the Pareto front). The optimization also found several other cores which exhibit some improved features at the expense of other safety or performance estimators. An evolution of this concept using a “buffer”, a new technology being developed at CEA, has hence been introduced in FARM. The FARM optimisation produced several core designs using this technology, and estimated their performance. The results obtained show that this innovative feature leads to much higher performing and/or safer cores. The FARM approach has also been applied to a GFR concept using a vanadium cladding. However the large uncertainties involved do not really enable one to evaluate the performance of this promising concept.In summary, the feasibility of a global multi-disciplinary optimization has been demonstrated. Although the resulting method (FARM) is less accurate than the conventional method, it allows fast optimization and permits a large number of cores to be explored quickly, and is ideally suited for the preliminary designs studies before further refinement of the core design.

Le rejet d’allogreffe dépend de la reconnaissance d’antigènes d’histocompatibilité étrangers par le système immunitaire du receveur. En l'absence de thérapies immunosuppressives, la réaction inflammatoire éventuelle conduit à la destruction rapide du tissu transplanté. Le rôle critique joué par les lymphocytes T CD4+ dans le rejet aigu d'allogreffe est bien établi. Cependant, les contributions respectives des lymphocytes CD4+ Th1 et Th2 dans la réaction de rejet sont controversées. Alors que le rôle des cellules Th1 dans la pathogénèse du rejet est bien établi, l'hypothèse que les cellules Th2 favorisent l'acceptation de la greffe est invalide puisque ces cellules sont capables de déclencher des voies alternatives de rejet. En effet, la fonction effectrice des lymphocytes Th2 a été démontrée dans beaucoup de modèles de rejet de greffe ou de tumeur, et dans la maladie du greffon contre l'hôte. Les caractéristiques principales du rejet de type Th2 sont sa dépendance envers la production d'IL-4 et d'IL-5, le recrutement d'éosinophiles au site du rejet, et son inhibition par les lymphocytes T CD8+ alloréactifs. Les éosinophiles activés exercent leur activité cytotoxique par la libération de plusieurs molécules cytotoxiques comme l’EDN, l’ECP, la MBP et l’EPO. Ces molécules sont probablement responsables de la capacité des éosinophies à affecter la perméabilité vasculaire et à induire des dégâts tissulaires dans les organes rejetés.<p><p>L'interleukine 9 (IL-9) est une cytokine produite par les lymphocytes T qui joue un rôle important dans les voies effectrices Th2. Dans la littérature, l’IL-9 est fortement associée au développement de l’éosinophilie tissulaire. Dans notre première étude, nous avons analysé le rôle joué par l'IL-9 dans le rejet d'allogreffe bm12 par des souris B6 (pour C57BL/6), un modèle dans le lequel une simple disparité au niveau de la molécule du CMH de classe II favorise une réaction inflammatoire de type Th2. Dans ce modèle, de faible alloantigénicité, les greffes cardiaques bm12 survivent presque indéfiniment dans les receveurs B6 (>60 jours). Nos expériences ont été conçues afin de savoir si l’expression de l’IL-9 au niveau de la greffe pouvait modifier la survie de greffes cardiaques exprimant les alloantigènes bm12. Nous avons ainsi montré que la production locale d’IL-9 induit le rejet des allogreffes cardiaques exprimant l’alloantigène I-Abm12 (survie <30jours). Aucun des organes transgéniques pour l’IL-9 n’a survécu plus de 30 jours alors que des greffes non transgéniques ne furent pas rejetées (>50 jours). L’analyse histologique des allogreffes cardiaques transgéniques pour l’IL-9 montre une infiltration cellulaire dense du myocarde. La composante principale de cet infiltrat est la présence de nombreux éosinophiles. <p><p>Pour étudier la contribution des cytokines de type Th2, comme l’IL-4 et l’IL-5, dans le rejet des cœurs transgéniques pour l’IL-9, nous avons sélectivement bloqué ces cytokines lors du processus de rejet. Le traitement avec des anticorps neutralisant l’IL-4 bloque complètement le rejet induit par l’IL-9 et permet la survie à long terme des allogreffes cardiaques. Au point de vue de l’histologie ces greffes ne montrent ni infiltration leucocytaire ni artériopathie. Afin de déterminer si l’infiltration éosinophilique induite par l’IL-9 provient de l’activité directe de l’IL-9 ou est le résultat de la sécrétion d’IL-5, un traitement avec un anticorps anti-IL-5 a été appliqué aux receveurs d'allogreffe cardiaque. Ce traitement augmente la survie de la majorité des allogreffes et modifie de manière marquée la composition de l’infiltrat cellulaire en prévenant le recrutement des éosinophiles. De manière intéressante, les cœurs transgéniques pour l’IL-9 qui survivent indéfiniment après le traitement anti-IL-5 arborent une importante fibrose. <p><p>A la différence du cœur bm12, la peau bm12 greffée sur un receveur B6 subit un rejet rapide et l'histologie des greffes rejetées révèle la présence d'infiltrats denses à éosinophiles. Notre laboratoire a montré que ce processus de rejet est dirigé par les lymphocytes T CD4+ alloréactifs et que les souris B6 déficientes pour l'IL-5 et la voie de cytotoxicité Fas/Fas-L sont incapables de rejeter des peaux bm12. Nos premiers résultats laissaient supposer un rôle pour l'IL-9 dans notre modèle de rejet de greffes en disparité des molécules du CMH de classe II: premièrement, nous avions observé la production d'IL-9 par les lymphocytes T de type Th2 alloréactifs et deuxièmement, l'ARNm d'IL-9 était fortement exprimé au niveau des allogreffes de peaux rejetées. C’est pourquoi, la survie de peaux bm12, déficientes pour la molécule Fas, greffées sur des receveurs B6 déficients pour l'IL-9 (B6.IL-9-/-) a été comparée avec celle de peaux transplantées sur des receveurs B6. Nous avons montré que, comme les souris B6 normales, les animaux B6.IL-9-/- rejettent leur greffe dans les 15 jours. Donc, contrairement à l'IL-5, l'IL-9 n'est pas essentielle pour le rejet de peau dirigé par les cellules T CD4+ de type Th2 dans notre modèle de disparité des molécules du CMH de classe II.<p><p>Néanmoins, les allogreffes de peaux, dans notre modèle de disparité des molécules du CMH de classe II, contiennent moins d’éosinophiles lorsqu’elles sont rejetées par des receveurs déficients pour la synthèse d’IL-9 (IL-9-/-). En plus du modèle bm12, nous avons également observé un rôle de l’IL-9 dans un autre modèle de rejet Th2. Il a été montré par notre laboratoire que le rejet d’allogreffes cardiaques Balb/c complètement incompatibles par des souris receveuses B6.CD8-/- est caractérisé par le recrutement d’éosinophiles dans l’organe rejeté (106). Dans celui-ci, l’ARNm de l’IL-9 est présent pendant le rejet, de même que l’IL-4 et l’IL-5 et les greffes rejetées par des receveurs IL-9-/- contiennent moins d’éosinophiles par rapport à des receveurs contrôles. Les mécanismes par lesquels l’IL-9 induit le recrutement des éosinophiles ne sont pas complètement connus.<p><p>L’IL-5 est considérée comme la cytokine clé pour le développement de l’éosinophilie. De plus, le rejet aigu des cœurs transgéniques pour l’IL-9 est caractérisé par une infiltration massive d'éosinophiles et est inhibé lors de la neutralisation de l'IL-5. Nous avons entrepris la seconde étude pour investiguer le lien fonctionnel entre l’IL-9 et l’IL-5 dans le rejet d’allogreffe, ce qui permettra de mieux comprendre le recrutement des éosinophiles par l’IL-9.<p><p>Bien que le rejet ne soit pas inhibé par le manque d’IL-9, les allogreffes rejetées par les souris déficientes en IL-9 contiennent moins d’éosinophiles par rapport à des souris contrôles et présentent une production plus faible d’IL-5 par les cellules T alloréactives. De manière intéressante, la production optimale d’IL-5 après une stimulation allogénique requiert un récepteur à l’IL-9 (IL-9R) fonctionnel sur les cellules répondeuses. De plus, l’infiltration d’éosinophiles induite par l’IL-9 est absente dans des peaux transplantées sur des receveurs déficients pour le récepteur de l’IL-9. Finalement, la production d’IL-5 par des cellules T CD4+ stimulées par l’anti-CD3 est abolie par la neutralisation de l’IL-9. <p><p>En conclusion, nous pouvons dire que l'IL-9 est capable d'induire un rejet de type Th2, caractérisé par une forte infiltration d’éosinophiles et une dépendance à l'IL-5 et à l'IL-4. Notre étude montre également que l’IL-9 peut agir directement sur les cellules T CD4+ pour induire leur capacité à sécréter de l’IL-5. Cependant, l’IL-9 n’est pas indispensable au processus de rejet Th2 et il est probable que lorsque l’IL-9 est bloquée d'autres cytokines soient capables de compenser son absence. Notre étude permet une meilleure compréhension des voies complexes du recrutement des éosinophiles.<p> / Doctorat en sciences biomédicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

The research consists of an exploratory mixed-method research (Cresswell & Plano Clark, 2011) using a constructive Grounded Theory methodology (Charmaz, 2014, 2006). The object of study is experiences and transformations related to the practice of compassionate listening, as well as the process and type of spirituality at the heart of this approach for conflict transformation developed by The Compassionate Listening Project (TCLP) based in the United States. People get to sit with Israeli or Palestinian guest speakers and they listen to them share their story and experience with the conflict, wherever they can locate themselves in the political Spectrum. Trained with the compassionate listening approach, it becomes possible for them to affirm their deepest humanity and learn to hold the complexities related to the conflict (Cohen, 2011). 14 semi-structured interviews with delegates from the 2010 TCLP delegation, participant observation and document analysis, took place in the qualitative stage of the research. Followed by the administration of an online questionnaire to past participants of TCLP delegations between 1998 and 2015 (n=60). The study led to the emergence of a theoretical and practical Model named: Well-being Ecosystem for Inner and Outer peace, based on a social process theory (Glaser, 2005) informing on conditions and factors involved in the passage between three stages: from a feeling or state of separation with the other, to more communication and towards deep connection and communion. The integration chapter of the mixed methods presents four key pillars supporting this Model to help integrate an agenda of the heart to peace efforts, in the form of specific types of “responses of the heart” (affiliated to the notion of compassionate love, Fehr et al., 2009) inspired by the compassionate listening approach and series of variables, factors, and conditions to help cultivate a culture of peace in any environment. The quality of presence and environment at the relational level is exposed in the nexus of the notions of spirituality and practice for peacebuilding and conflict transformation. The research combines scientific and experiential knowledge in Social Sciences, Applied Religious Studies, Health and Contemplative Studies. / Cette recherche en sciences des religions appliquées porte sur l’approche de l’écoute compassionnelle (Cohen, 2011) développée par l’organisme The Compassionate Listening Project (TCLP) et pratiquée en contexte de réconciliation entre Juifs et Palestiniens d’Israël, de la bande de Gaza et de la Cisjordanie. Selon Marie Pace (2005), qui a fait une étude de cas empirique sur cette approche de construction de la paix, plusieurs participants ont témoigné à leur retour que cette expérience avait été transformationnelle et avait changé leur vie. Certains parlaient même de guérison (healing) (Pace, 2005). Quel processus est au coeur de cette approche, dont le rôle de la compassion est central ? Comment se vit l’expérience de procurer et de recevoir de l’écoute compassionnelle ? Quel impact de transformation, voire de guérison (healing) est à l’oeuvre ? Tel que le clament les auteures de cette méthode, s'il s'avérait qu’elle soit le moteur d'un dialogue plus profond et d'une réconciliation véritable, est-ce qu’il y a un apport particulier d’une forme de spiritualité ? Si oui, quelle est-elle ? Pour répondre à ces questions, une méthode mixte en recherche de type exploratoire fut empruntée, débutant par une phase qualitative suivie d’une phase quantitative de recherche (Cresswell & Plano Clark, 2011). Une observation participante au sein d’une délégation en Israël-Palestine en 2010 et quatorze entrevues individuelles auprès des délégués furent effectuées ainsi qu’une analyse documentaire sur les écrits liés à cette approche. La phase quantitative a inclus l’administration d’un questionnaire auprès de plusieurs anciens participants aux délégations organisées par TCLP de 1998 à 2015 (n=60). Ce qui a permis de vérifier des éléments de réponse sur l’objet d’étude fourni par les entrevues, en plus des composantes d’une théorie émergente. L’étude adopte la méthodologie de la théorie enracinée (Grounded Theory) et présente une théorie de processus social de base (Glaser, 2005) sur les conditions et facteurs favorisant le passage entre un état ou sentiment de séparation avec l’autre, vers une meilleure communication et une connexion profonde et communion. Ces stages s’inscrivent au sein d’un modèle théorique et appliqué nommé : Écosystème relationnel du mieux-être pour lune paix intérieure et extérieure, lequel fait figure de plateforme relationnelle (Lederach, 2005) pour la contribution d’un agenda du coeur aux efforts de paix. Ce modèle informe sur le type de « réponse du coeur » en jeu dans un amour centré sur l’autre, communément vu comme un amour compassionnel (Fehr et al., 2009) et présente une série de variables, indicateurs et indices prenant en compte la synergie et qualité de présence particulières pouvant contribuer aux efforts de paix et à la création d’une culture de la paix intérieure et extérieure dans tout environnement. Mots-clé : Écoute compassionnelle, transformation des conflits, culture de la paix, compassion, écoute, sciences des religions appliquées, amour compassionnel, agenda du coeur, réponse du coeur, conflit israélo-palestinien.

Cette étude s'inscrit dans le champ de la sémantique lexicale et explore plus particulièrement la question de la polysémie dans le domaine nominal. Dans une première étape, on explicite les enjeux théoriques d'une telle recherche. Cela conduit à accorder une place centrale au concept d'invariant sémantique pour rendre compte de l'identité sémantique d'un nom (en langue) par-delà sa variation de sens (en contexte). Dans une deuxième étape, on circonscrit l'objet empirique – les noms de parties du corps humain en français contemporain – tout en justifiant ce terrain d'étude. Puis, on précise l'approche méthodologique. La suite de la thèse est consacrée à l'investigation empirique proprement dite. Il s'agit d'abord d'offrir une description générale du potentiel de variation sémantique des noms de parties du corps humain en français. Ensuite, c'est une analyse sémantique approfondie du nom cœur qui est proposée. D'une part, on formule un invariant sémantique susceptible de subsumer tous ses emplois (au cœur du sujet, Paul a mal au cœur, avoir à cœur de réussir...). D'autre part, on montre en quoi la diversité de ses emplois présente un caractère finalement régulier. Enfin, quatre autres noms (artère, épaule, bouche et pied) font également l'objet d'une analyse spécifique. Chacune de ces quatre études est l'occasion d'éprouver la pertinence du concept d'invariant sémantique pour rendre compte de la polysémie dans le domaine nominal. / This study comes within the scope of lexical semantics. More specifically, it deals with the topic of polysemy in the nominals. As a first step, theoretical issues of such a research are clarified. It leads to focus on the concept of semantic invariant to give an insight into the semantic identity of a given noun regardless of its contextual variations. As a second step, the empirical object of this research – human body part nouns in contemporary French – is delimited. This gives an opportunity to justify the choice of these nouns as a field of research and to set out the methodological approach. The rest of the dissertation consists in the empirical investigation itself. First of all, an overall description of the semantic variation of the French human body part nouns is provided. Then, a semantic analysis of the noun cœur (“heart”) is developed: on one hand, a semantic invariant – suiting all cœur's contextual variations (au cœur du sujet, Paul a mal au cœur, avoir à cœur de réussir…) – is formulated; on the other hand, it is shown how this variation is deeply regular. Eventually, four more nouns (artère “artery”, épaule “shoulder”, bouche “mouth” and pied “foot”) are studied from a semantic point of view. Each of these four studies offers a new opportunity to test the relevance of the semantic invariant concept in order to give an account of the polysemy in the nominals.

L'intervention de Fontan est une chirurgie palliative pour les cardiopathies congénitalesuniventriculaire. A long terme, la défaillance cardiaque, l'hypertension artérielle pulmonaire(HTAP) et l'entéropathie exsudative peuvent mener à l'échec tardif du Fontan.Une mise au point clinique a été realisée en se focalisant secondairement sur les patients adultes.L'intérêt de la cavo bipulmonaire (CBP), étape intermédiaire au Fontan, dans certains cas de retoursveineux pulmonaires anormaux totaux a été décrite.Afin d'affiner de futures études cliniques, nous avons discuté de l'intérêt du Brain NatriureticPeptide en post opératoire de Fontan. Nous avons démontré la fiabilité' d'une nouvelle technologiede l'oxyme'trie de pouls chez des enfants cyanosés et la non fiabilité d'un nouveau dispositifd'impédanceme'trie pour le monitorage non invasif du de'bit cardiaque en comparaison avecun cathe'ter arte'riel pulmonaire.Un modèle animal viable et chronique de la CBP a été développé. Il a montré que le flux pulsatileantérograde empêche la formation de fistules artério-veineuses pulmonaires (FAVP), améliorel'hématose et atténue le développement de l'HTAP soutenant cliniquement le maintien de ce fluxlors de la création d'une CBP.Par ailleurs, la perte de pulsatilité, en diminuant le contrainte de cisaillement, entraîne unediminution de l'eNOS synthase et une réponse altérée vaso-relaxante dépendante de l'endothéliumartérielle pulmonaire. La micropulsatilité limite ces effets délétères. Ces résultats impliquent desthérapies potentielles contre l'HTAP du Fontan, en maintenant un débit pulmonaire accessoire et lamodulation pharmaceutique vaso-relaxante non endothélium-dépendante

Récemment plusieurs récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) ont été caractérisés au niveau des membranes intracellulaires, dont la membrane nucléaire. Notre objectif était de déterminer si les sous-types de récepteurs β-adrénergiques (βAR) et leurs machineries de signalisation étaient fonctionnels et localisés à la membrane nucléaire des cardiomyocytes. Nous avons démontré la présence des β1AR et β3AR, mais pas du β2AR à la membrane nucléaire de myocytes ventriculaires adultes par immunobuvardage, par microscopie confocale, et par des essais fonctionnels. De plus, certains partenaires de signalisation comme les protéines GαS, Gαi, l’adénylate cyclase II, et V/VI y étaient également localisés. Les sous-types de βAR nucléaires étaient fonctionnels puisqu'ils pouvaient lier leurs ligands et activer leurs effecteurs. En utilisant des noyaux isolés, nous avons observé que l'agoniste non-sélectif isoprotérénol (ISO), et que le BRL37344, un ligand sélectif du β3AR, stimulaient l'initiation de la synthèse de l’ARN, contrairement à l'agoniste sélectif du β1AR, le xamotérol. Cette synthèse était abolie par la toxine pertussique (PTX). Cependant, la stimulation des récepteurs nucléaires de type B de l’endothéline (ETB) causaient une réduction de l'initiation de la synthèse d’ARN. Les voies de signalisations impliquées dans la régulation de la synthèse d’ARN par les RCPGs ont ensuite été étudiées en utilisant des noyaux isolés stimulés par des agonistes en présence ou absence de différents inhibiteurs des voies MAP Kinases (proteines kinases activées par mitogènes) et de la voie PI3K/PKB. Les protéines impliquées dans les voies de signalisation de p38, JNK, ERK MAP Kinase et PKB étaient présents dans les noyaux isolés. L'inhibition de PKB par la triciribine, inhibait la synthèse d’ARN. Nous avons ensuite pu mettre en évidence par qPCR que la stimulation par l’ISO entrainait une augmentation du niveau d'ARNr 18S ainsi qu’une diminution de l'expression d’ARNm de NFκB. En contraste, l’ET-1 n’avait aucun effet sur le niveau d’expression de l’ARNr 18S. Nous avons ensuite montré que la stimulation par l’ISO réduisait l’expression de plusieurs gènes impliqués dans l'activation de NFκB, tandis que l’inhibition de ERK1/2 et PKB renversait cet effet. Un microarray global nous a ensuite permis de démontrer que les βARs et les ETRs nucléaires régulaient un grand nombre de gènes distincts. Finalement, les βARs et ETRs nucléaires augmentaient aussi une production de NO de noyaux isolés, ce qui pouvait être inhibée par le LNAME. Ces résultats ont été confirmés dans des cardiomyocytes intacts en utilisant des analogues cagés et perméables d’ISO et de l'ET-1: l'augmentation de NO nucléaire détectée par DAF2-DA, causée par l'ET-1 et l'ISO, pouvait être prévenue par le LNAME. Finalement, l’augmentation de l’initiation de la transcription induite par l'ISO était aussi bloquée par le L-NAME ou par un inbitheur de PKG, le KT5823, suggérant que la voie NO-GC-PKG est impliquée dans la régulation de la transcription par les βAR. En conclusion, les βARs et les ETRs nucléaires utilisent des voies de signalisation différentes et exercent ainsi des effets distincts sur l’expression des gènes cardiaques. Ils représentent donc une avenue intéressante pour le développement de drogues pharmacologiques. / Recently several G protein-coupled receptors (GPCRs) have been shown to localize to intracellular membranes, in particular the nuclear membrane. As such, we sought to determine if the β-adrenergic receptor (βAR) subtypes and their associated signalling machinery are functionally localized to nuclear membranes. We demonstrated the presence of β1AR and the β3AR, but not the β2AR, in adult ventricular myocyte nuclei by western blotting, confocal microscopy and functional assays. Downstream signalling partners such as GαS, Gαi and adenylyl cyclase II and V/VI were also present. Nuclear-localized βARs were functional with respect to ligand binding and effector activation. In isolated nuclei, the non-selective βAR agonist isoproterenol (ISO) and the β3AR-selective ligand BRL37344, but not the β1AR-selective xamoterol, stimulated transcription initiation in a pertussis toxin (PTX)-sensitive manner. In contrast, stimulation of type B endothelin receptors (ETB), another GPCR family shown to be present on the nuclear membrane, decreased de novo RNA synthesis. To investigate the signalling pathway(s) involved in GPCR-mediated regulation of RNA synthesis, nuclei were isolated from intact adult rat hearts and treated with receptor agonists in the presence or absence of inhibitors of the PI3K/PKB and mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways. Components of p38, JNK, and ERK1/2 MAPK cascades as well as PKB were detected in nuclear preparations. Inhibition of PKB with triciribine converted the activation of the βAR from stimulatory to inhibitory with regards to transcription initiation. Analysis by qPCR indicated isoproterenol treatment increased 18S rRNA but decreased NFκB mRNA. In contrast, ET-1 had no effect on 18S rRNA expression. Further investigation using pathway-specific PCR arrays revealed that isoproterenol treatment also reduced the expression of several other genes involved in the activation of NFκB and that ERK1/2 and PKB inhibitors attenuated this effect. Subsequent genome-wide microarray analysis has revealed that nuclear βAR and ETB regulated a host of genes in an overlapping but distinct manner. Moreover, both ET-1 and ISO produced an L-NAME-sensitive increase in NO production in isolated cardiac nuclei. These observations were confirmed in intact cardiomyocytes using novel caged analogues of ISO and ET-1 and the cell-permable NO-sensitive fluorescent dye, DAF-2 DA. Briefly, both ET-1 and isoproterenol increased NO production, and this increase was prevented upon preincubation with L-NAME. Moreover, the ability of isoproterenol to increase transcription initiation in isolated nuclei was blocked by L-NAME or the PKG inhibitor KT5823, indicating the NO-GC-PKG pathway is involved in the regulation of gene expression by nuclear βARs. Hence, we have shown that βARs and ETRs in the nuclear membrane activate distinct signalling pathways, resulting in different effects on gene transcription and thus represent potentially important targets for drug development.