La reconnaissance visuelle est un processus temporel : d’abord, l’information visuelle est reçue sur notre rétine de manière continue à travers le temps; ensuite, le traitement de l’information visuelle par notre cerveau prend un certain temps à s’effectuer; finalement, notre perception est toujours fonction autant des expériences acquises dans le passé que de l’input sensoriel présent. Les interactions entre ces aspects temporels de la reconnaissance sont rarement abordées dans la littérature. Dans cette thèse, nous évaluons l’échantillonnage de l’information visuelle à travers le temps pendant une tâche de reconnaissance, comment il se traduit dans le cerveau et comment il est modulé par des attentes spécifiques. Plusieurs études indiquent que nos attentes modulent notre perception. Comment l’attente d’un objet spécifique influence nos représentations internes demeure cependant largement inconnu. Dans le premier article de cette thèse, nous utilisons une variante de la technique Bubbles pour retrouver avec précision le décours temporel de l’utilisation d’information visuelle pendant la reconnaissance d’objets, lorsque les observateurs s’attendent à voir un objet spécifique ou non. Nous observons que les attentes affectent la représentation de différents attributs différemment et qu’elles ont un effet distinct à différents moments pendant la réception d’information visuelle. Dans le deuxième article, nous utilisons une technique similaire en conjonction avec l’électroencéphalographie (EEG) afin de révéler pour la première fois le traitement, à travers le temps, de l’information reçue à un moment spécifique pendant une fixation oculaire. Nous démontrons que l’information visuelle n’est pas traitée de la même manière selon le moment auquel elle est reçue sur la rétine, que ces différences ne sont pas explicables par l’adaptation ou l’amorçage, qu’elles sont d’origine au moins partiellement descendante et qu’elles corrèlent avec le comportement. Finalement, dans le troisième article, nous approfondissons cette investigation en utilisant la magnétoencéphalographie (MEG) et en examinant l’activité dans différentes régions cérébrales. Nous démontrons que l’échantillonnage de l’information visuelle est hautement variable selon le moment d’arrivée de l’information sur la rétine dans de larges parties des lobes occipitaux et pariétaux. De plus, nous démontrons que cet échantillonnage est rythmique, oscillant à diverses fréquences entre 7 et 30 Hz, et que ces oscillations varient en fréquences selon l’attribut échantillonné. / Visual recognition is a temporal process: first, visual information is continuously received through time on our retina; second, the processing of visual information by our brain takes time; third, our perception is function of both the present sensory input and our past experiences. Interactions between these temporal aspects have rarely been discussed in the literature. In this thesis, we assess the sampling of visual information through time during recognition tasks, how it is translated in the brain, and how it is modulated by expectations of specific objects. Several studies report that expectations modulate perception. However, how the expectation of a specific object modulates our internal representations remains largely unknown. In the first article of this thesis, we use a variant of the Bubbles technique to uncover the precise time course of visual information use during object recognition when specific objects are expected or not. We show that expectations modulate the representations of different features differently, and that they have distinct effects at distinct moments throughout the reception of visual information. In the second article, we use a similar method in conjunction with electroencephalography (EEG) to reveal for the first time the processing, through time, of information received at a specific moment during an eye fixation. We show that visual information is not processed in the same way depending on the moment at which it is received on the retina, that these differences cannot be explained by simple adaptation or repetition priming, that they are of at least partly top- down origin, and that they correlate with behavior. Finally, in a third article, we push this investigation further by using magnetoencephalography (MEG) and examining brain activity in different brain regions. We show that the sampling of visual information is highly variable depending on the moment at which information arrives on the retina in large parts of the occipital and parietal lobes. Furthermore, we show that this sampling is rhythmic, oscillating at multiple frequencies between 7 and 30 Hz, and that these oscillations vary according to the sampled feature.

L’objectif général de cette thèse était de caractériser les trajectoires de déclin cognitif et fonctionnel dans les phases précliniques et précoces de la maladie d’Alzheimer, faisant appel à deux grandes approches: l’étude du trouble cognitif léger dans la maladie d’Alzheimer sporadique et l’étude du phénotype cognitif d’individus porteurs de mutations autosomiques dominantes dans la maladie d’Alzheimer familiale. La thèse comprend 6 articles, dont 4 empiriques. Le premier article (Chapitre II) visait à faire une revue de littérature sur le trouble cognitif léger, son contexte historique, ses critères diagnostiques et les connaissances actuelles dans les domaines cognitif, génétique et de neuroimagerie. L’objectif de la deuxième étude (Chapitre III) visait à caractériser les différents domaines cognitifs (mémoire épisodique, fonctions exécutives, mémoire de travail, traitement visuospatial et langage) et leurs trajectoires dans le temps, chez des personnes avec un trouble cognitif léger, en distinguant celles qui ultérieurement progressent vers une démence, ou progresseurs, et celles qui ne progressent pas vers une démence, ou non-progresseurs. Les résultats indiquent que, chez les progresseurs, les trajectoires de déclin se distinguent selon le domaine cognitif : une fonction quadratique (fonction polynomiale de second degré, qui peut être interprétée comme représentant un plateau suivi d’un déclin accéléré) caractérise le rappel différé en mémoire épisodique et la mémoire de travail/vitesse de traitement de l’information et une fonction linéaire (plus graduelle et progressive) caractérise le rappel immédiat en mémoire, les fonctions exécutives et les habiletés visuospatiales. L’objectif de la troisième étude (Chapitre IV) était de caractériser les trajectoires de déclin des capacités à réaliser les activités de la vie quotidienne instrumentales chez ces mêmes individus ayant un trouble cognitif léger qui ont progressé vers une démence et de comparer ces trajectoires à celles que l’on retrouve chez les individus avec un trouble cognitif léger n’ayant pas progressé. Les résultats montrent que les capacités autorapportées à réaliser les activités de la vie quotidienne suivent une trajectoire quadratique chez les progresseurs (ont rencontré les critères de démence au cours de l’étude), linéaire chez les déclineurs (ont présenté un déclin cognitif sans rencontrer les critères de démence au cours de l’étude) et n’ont pas changé à travers le temps chez les stables (sont demeurés cognitivement stables au cours de l’étude). Les résultats indiquent que ces patrons peuvent être surtout expliqués par une catégorie d’activités, les activités complexes (p.ex. gérer le budget), qui suivent les mêmes trajectoires. L’objectif du quatrième article (Chapitre V) était de présenter les différentes composantes (génétique, imagerie et cognition) d’un projet de collaboration initié en 2012 entre le Canada et la Chine, ayant pour but d’étudier les phrases précliniques de la maladie d’Alzheimer de type familial. L’objectif de la cinquième étude (Chapitre VI) était d’examiner l’apparition et l’évolution des atteintes cognitives dans la maladie d’Alzheimer de type familial, en distinguant les personnes porteuses de mutations PSEN1 menant à un diagnostic de démence de celles non-porteuses de ces mutations. Les résultats montrent que, chez les porteurs de mutation, le temps estimé au diagnostic suit une trajectoire quadratique pour le rappel différé et la reconnaissance en mémoire épisodique et une trajectoire linéaire pour le rappel immédiat en mémoire, la fluence verbale sémantique/catégorielle et les habiletés visuoconstructives. Enfin, l’objectif de la sixième étude (Chapitre VII) était de présenter les données d’imagerie préliminaires de la cohorte canadienne avec mutations PSEN1, avec une série de cas. Chez les porteurs de mutation, l’amyloïde est un marqueur précoce, significatif même chez les individus non symptomatiques. Le marqueur tau est significatif uniquement près de l’âge estimé du diagnostic chez les porteurs et semble être davantage associé aux déficits cognitifs. / The main objective of this thesis was to characterize the trajectories of cognitive and functional decline in the preclinical and early stages of Alzheimer's disease, using two methodological approaches: the study of mild cognitive impairment in sporadic Alzheimer's disease and the study of the cognitive phenotype of individuals with autosomal dominant mutations in familial Alzheimer's disease. The thesis comprises 6 articles, 4 of which are empirical. The first article (Chapter II) aimed to review the literature on mild cognitive impairment, its historical context, its diagnostic criteria and current knowledge in the cognitive, genetic and neuroimaging fields. The objective of the second study (Chapter III) was to characterize the different cognitive domains (episodic memory, executive functions, working memory, visuospatial processing and language) and their trajectories over time, in individuals with mild cognitive impairment, by distinguishing those who progressed to dementia, or progressors, and those that did not progress to dementia, or non-progressors. The results indicate that, in the case of progressors, the trajectories of decline are distinguished according to the cognitive domain: a quadratic function (a plateau followed by an accelerated decline) characterizes the delayed recall in episodic memory and working memory/processing speed and a linear function characterizes immediate recall, executive functions and visuospatial abilities. The objective of the third study (Chapter IV) was to characterize the trajectories of decline in the ability to perform instrumental activities of daily living in these same individuals with mild cognitive impairment who progressed to dementia and to compare these trajectories with those found in individuals with mild cognitive impairment who did not progress. The results show that the self-reported abilities to perform activities of daily living follow a quadratic trajectory in the progressors (met the dementia criteria during the study), a linear trajectory in the declinors (presented a cognitive decline without meeting the dementia criteria during the course of the study) and did not change over time in the stable (remained cognitively stable during the study). The results indicate that these patterns can be mainly explained by a category of activities, the complex activities (e.g. managing the budget), which follow the same trajectories. The objective of the fourth article (Chapter V) was to present the different components (genetics, imaging and cognition) of a collaborative project initiated in 2012 between Canada and China, aimed at studying the preclinical phases of familial Alzheimer’s disease. The objective of the fifth study (Chapter VI) was to examine the onset and course of cognitive impairment in familial Alzheimer's disease, by distinguishing individuals with PSEN1 mutations leading to a diagnosis of dementia from those not carrying these mutations. The results show that, in mutation carriers, the time to the estimated age of onset follows a quadratic trajectory for delayed recall and recognition in episodic memory and a linear trajectory for immediate recall, semantic/categorical verbal fluency and visuospatial abilities. Finally, the objective of the sixth study (Chapter VII) was to present preliminary imaging data for the Canadian cohort with PSEN1 mutations, using a case series. In mutation carriers, amyloid is an early marker, with a significant deposition, even in non-symptomatic individuals. The tau marker is significant only near the estimated age of onset in mutation carriers and appears to be more associated with cognitive deficits.

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La présente thèse porte sur les effets à long terme des traumatismes craniocérébraux légers (TCCL), incluant les commotions cérébrales, ainsi que sur certains facteurs influençant l’évolution post-blessure chez deux populations considérées vulnérables, soit les athlètes féminines ainsi que les adultes vieillissants. Dans une première étude, les capacités olfactives d’athlètes féminines commotionnées, mais asymptomatiques, ont été évaluées en moyenne deux ans après la dernière commotion. L’intérêt de cette étude réside principalement dans l’investigation du rôle potentiel du polymorphisme BDNF Val66Met (BDNFMet), associé à une sécrétion réduite de la protéine BDNF impliquée dans la neuroplasticité, pour expliquer les variations du fonctionnement olfactif post-commotion. Dans une deuxième étude, les effets cognitifs d’avoir subi un seul TCCL ont été caractérisés chez des individus âgés de 50 à 70 ans ayant subi leur blessure environ cinq ans plus tôt. Cette caractérisation est particulièrement pertinente alors que la majorité des études s’intéressant aux effets à long terme de cette blessure ont étudié des individus ayant subi de multiples TCCL. De plus, cette étude visait à évaluer si un programme d’entraînement physique aérobie de douze semaines permettrait d’améliorer les fonctions cognitives altérées chez les TCCL comparativement aux contrôles. Les résultats de la présente thèse permettent d’abord de mieux caractériser certains effets à long terme du TCCL. Plus précisément, la première étude suggère un patron de fonctionnement olfactif distinct selon le génotype BDNF chez les athlètes féminines commotionnées. Ainsi, les porteuses du BDNFMet ont significativement mieux performé que les BDNFval aux différentes tâches olfactives. Puisque cette relation génétique n’était pas présente chez les participantes contrôles, ces résultats suggèrent que le fonctionnement olfactif, suite à une commotion cérébrale, est, du moins en partie, médié par le polymorphisme BDNFMet. La deuxième étude suggère, pour sa part, des effets cognitifs à long terme d’avoir subi un seul TCCL chez des individus sédentaires, mais en santé, âgés de 50 à 70 ans. Ainsi, les participants TCCL ont moins bien performé que les participants contrôles, appariés pour l’âge et le sexe, aux tâches neuropsychologiques mesurant des aspects de la vitesse de traitement de l’information, du fonctionnement exécutif (planification, fluence verbale) et de la mémoire visuelle. Cette étude n’a toutefois pas relevé de différence sur le plan de l’attention, de l’inhibition, de la mémoire verbale et des habiletés visuoconstructives. Ces résultats cognitifs sont un ajout intéressant à la littérature, car ils surviennent chez des individus qui ne présentaient aucun des facteurs de risque (maladie chronique, problème de santé mentale) typiquement associés aux effets à long terme des TCCL. En ce qui a trait au deuxième volet de l’étude, l’exercice physique aérobie a permis d’améliorer les capacités cardiorespiratoires (VO2max) des patients TCCL davantage que les étirements (condition contrôle). Toutefois, dans ce petit échantillon de seize participants, l’exercice aérobie n’a pas permis d’améliorer les fonctions cognitives altérées des patients TCCL. Différentes explications possibles sont abordées afin de guider les futures études. / The following thesis investigates the long-term effects of mild traumatic brain injury (mTBI), including concussions, and factors influencing post-injury evolution in two vulnerable populations: female athletes and aging individuals. In a first study, olfactory capacities of asymptomatic concussed female athletes were evaluated an average of two years after their last concussion. The appeal of this study lies mainly in its investigation of the potential role of the BDNF Val66Met (BDNFMet) polymorphism, which is associated with reduced secretion of the BDNF neuroplasticity protein, on post-concussion olfactory variations. In a second study, cognitive effects of sustaining a single mTBI were assessed in individuals between 50 and 70 years old who sustained their injury on average five years earlier. This characterization is particularly relevant given that most studies focusing on long-term effects of this injury have studied individuals having sustained multiple mTBI. Furthermore, this study also aimed to evaluate if a twelve-week aerobic exercise program would allow improvements of altered cognitive functions in mTBI patients. Results from the following thesis first allow to better describe some long-term effects of mTBI. More precisely, the first study suggests different patterns of olfactory functioning according to BDNF genotype in female concussed athletes. Thus, BDNFmet carriers performed significantly better than BDNFval carriers at the different olfactory tasks. Given that this genetic relationship was not present in control participants, these results suggest that olfactory functioning following a concussion is, at least in part, mediated by the BDNFmet polymorphism. As for the second study, it suggests long-term cognitive effects of having sustained a single mTBI in sedentary, but healthy, individuals between the ages of 50 and 70. Indeed, mTBI participants showed lower performance when compared to age and sex-matched control participants on neuropsychological tasks measuring aspects of processing speed, executive functioning (planning, verbal fluency) and visual memory. This study did not find any difference regarding attention, inhibition, verbal memory and visuoconstructive abilities. These cognitive results are an interesting contribution to the literature as they occur in individuals presenting no risk factor (chronic disease, mental health disorders) typically associated with long-term effects of mTBI. Regarding the second phase of this study, aerobic exercise improved cardiorespiratory fitness (VO2max) more than stretching (control condition) in mTBI patients. However, in this small sample of sixteen participants, aerobic exercise did not allow to improve altered cognitive functions in mTBI participants. Different possible explanations are addressed to guide future studies.

L'insula a longtemps été considérée essentiellement comme une partie du « cerveau viscéral » du fait de son rôle dans le traitement des réponses physiologiques et viscérales. Or, depuis l’avènement de l’imagerie cérébrale fonctionnelle, son implication dans divers aspects du fonctionnement neuropsychologique est devenue bien établie. De plus en plus d’études suggèrent que le cortex insulaire joue un rôle clé dans les circuits responsables de la prise de décision risquée. L’hypothèse des marqueurs somatiques suggère que les émotions influencent nos décisions aux moyens de changements physiologiques internes et viscéraux. Il a été proposé que l'insula participe à la prise de décision risquée en représentant les états somatiques de la situation chargée émotionnellement et en projetant ces informations au cortex préfrontal ventro-médian, constituant ainsi une structure clé dans les circuits responsables de la prise de décision. Les théories actuelles avancent que l’insula serait davantage impliquée dans la prise de risque lorsque l’individu fait face à une perte potentielle plutôt qu'à un gain. Toutefois, bien que plusieurs études supportent un rôle dans le processus décisionnel, la contribution spécifique du cortex insulaire demeure énigmatique. Les études qui composent cette thèse visent à mieux comprendre la façon dont l'insula participe à la prise de risque aux moyens de tâches neuropsychologiques de gambling qui permettent de simuler des situations de prise de décision de la vie quotidienne. La première étude neurocomportementale examine les conséquences d’une résection au cortex insulaire sur la capacité à prendre des décisions face à un risque potentiel, chez des patients épileptiques réfractaires à la médication qui ont subi une résection unilatérale de cette région. Leurs performances à deux tâches de gambling sont comparées à celles d’un groupe de patients ayant subi une chirurgie de l'épilepsie du lobe temporal (épargnant l’insula) et d’un groupe d’individus contrôles en santé. Les résultats mettent en évidence une altération du patron de prise de risque chez les patients avec résection insulaire, qui se traduit par une difficulté à ajuster leur choix en fonction de la valeur attendue (EV) (c’est-à-dire le ratio entre la magnitude et les probabilités des résultats possibles) de l’option risquée en condition de perte. Cette étude appuie l’idée selon laquelle la prise de décision risquée implique différents processus neuronaux selon si le risque implique un gain ou une perte potentielle. La seconde visée de cette thèse porte sur l’évaluation spécifique de la valence, de l’ampleur, de la probabilité et de l’EV de l’option risquée à l’activité insulaire au cours d’une prise de décision. Au moyen de l’imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle, l’activité cérébrale d’individus en santé a été enregistrée, alors qu’ils complétaient une tâche de jeu de hasard. Les résultats de l’étude suggèrent un rôle prédominant de l’insula dans l’ajustement des décisions risquées en fonction de l’EV. De plus, l’activité de l’insula pendant la prise de décision était influencée par la sensibilité à la punition des participants. En somme, les données de cette thèse contribuent à une meilleure compréhension du rôle spécifique de l’insula à la prise de décision risquée et conduisent à une réflexion sur l’évaluation neuropsychologique des atteintes insulaires. / The insula has long been considered primarily as part of the « visceral brain » because of its role in the treatment of physiological and visceral responses. However, since the advent of functional brain imaging, its involvement in various aspects of neuropsychological functioning has become well established. More and more studies suggest that the insular cortex plays a key role in the circuits responsible for risky decision-making. The somatic marker hypothesis suggests that emotions influence our decisions by means of internal and visceral physiological changes. It has been proposed that the insula participates in risky decision-making by representing the somatic states of the emotionally charged situation and projecting this information to the ventromedian prefrontal cortex, thus constituting a key structure in the circuits responsible for decision. Current theories argue that the insula would be more involved in risk taking when the individual faces a potential loss rather than a gain. However, although several studies support a role in the decision-making process, the specific contribution of the insular cortex remains enigmatic. The studies that make up this thesis aim to better understand how the insula participates in risk taking with neuropsychological tasks of gambling that can simulate decision-making situations of everyday life. The first neurobehavioral study examines the consequences of insular cortex resections on the ability to make decisions about potential risk in drug-refractory epileptic patients who have undergone unilateral resection of this region. Their performance in two gambling tasks is compared to a group of patients who had surgery for temporal lobe epilepsy (sparing the insula) and a group of healthy control. The results highlight an alteration of risk taking in patients with insular resection, which results in difficulty in adjusting their choice according to the expected value (EV) (i.e. the ratio between the magnitude and probabilities of possible outcomes) of the risky option in the loss condition. This study supports the idea that risky decision making involves different neural processes depending on whether the risk involves a potential gain or loss. The second aim of this thesis deals with the specific assessment of the valence, magnitude, probability and EV of the risky option to insula activity during a decision-making process. Using functional magnetic resonance imaging, the brain activity of healthy individuals was recorded as they completed a gambling task. The results of the study suggest a predominant role of the insula in adjusting risky decisions based on EV. In addition, the activity of the insular cortex during decision-making was influenced by the participants' sensitivity to punishment. In sum, the data from this thesis contribute to a better understanding of the specific role of the insula in risky decision-making and lead to a reflection on the neuropsychological evaluation of insular lesions.

La prévalence de changements cérébraux pathologiques dans la population âgée est très élevée, même chez des individus en bonne santé et pleinement autonomes. L’accumulation anormale de la protéine bêta-amyloïde (A), un biomarqueur-clé de la maladie d’Alzheimer (MA), et les hypersignaux de la substance blanche (HSB), qui sont des lésions des petits vaisseaux cérébraux de la substance blanche, sont parmi les pathologies cérébrales liées à l’âge les plus répandues. Un ensemble de preuves scientifiques s’appuyant sur des données neuropathologiques, neuropsychologiques et d’imagerie cérébrale suggère que les personnes âgées cognitivement normales ayant une charge lésionnelle cérébrale importante présentent un déclin cognitif accentué. Ainsi, les changements neuropathologiques chez les aînés en bonne santé sont particulièrement intéressants, car ils constituent des cibles thérapeutiques prometteuses et pourraient contribuer au dépistage précoce de la MA. Cette thèse avait pour but d’examiner les associations entre la charge A, les HSB et l’épaisseur corticale à travers différents domaines de la cognition dans une cohorte de 104 personnes âgées cognitivement normales, en tenant compte de l’âge, du sexe et du niveau d’éducation. Tous les participants ont été soumis à une évaluation neuropsychologique détaillée, ainsi qu’à des examens en résonance magnétique (IRM) structurelle et en tomographie par émission de positons (TEP) avec le Pittsburgh Compound B (PIB). La sévérité des HSB a été quantifiée avec l’échelle Age-Related White Matter Changes (ARWMC). Mis ensemble, les résultats des deux articles empiriques composant cette thèse font ressortir des effets indépendants et additifs de la charge A et du volume de l’hippocampe droit sur la mémoire épisodique, de sorte qu’une pathologie A élevée et un volume plus faible prédisaient des performances moindres. La charge A et les HSB contribuaient de façon additive à une mémoire de travail diminuée et exerçaient des effets délétères synergiques sur la flexibilité mentale et l’attention. Les HSB étaient négativement associés au langage, dont ils étaient le plus important prédicteur. À l’inverse, ni les dépôts A ni les HSB n’étaient corrélés à la mémoire sémantique, la vitesse de traitement de l’information et les fonctions visuospatiales. Dans l’article 1, nous avons démontré que le déclin lié à l’âge au niveau de la mémoire épisodique, la mémoire de travail, la flexibilité mentale et le langage était entièrement médié par le degré de pathologie cérébrale. Dans l’article 2, nous avons démontré qu’il n’y avait pas d’association positive entre les cartes d’épaisseur corticale et les fonctions cognitives, à l’exception de la mémoire sémantique. En outre, la charge A, les HSB et les mesures d’IRM structurelle étaient indépendants les uns des autres, appuyant plutôt la notion de trajectoires physiopathologiques distinctes. Un résultat important de l’article 2 était la relation positive entre la mémoire sémantique et l’épaisseur corticale dans le lobe temporal antérieur (LTA), une région connue pour son rôle unique dans l’intégration des connaissances sémantiques à un niveau transmodal. Les résultats de cette thèse mettent en lumière le rôle médiateur de pathologies cérébrales prévalentes, soit la charge A et les HSB, dans le vieillissement cognitif, et suggèrent que celles-ci induisent des changements cognitifs par le biais de mécanismes physiopathologiques autres que l’atrophie cérébrale. Sur le plan clinique, nos travaux soulignent la pertinence de diversifier les outils d’évaluation utilisés pour le dépistage des troubles cognitifs chez la personne âgée, avec un accent particulier sur la mémoire sémantique. / Compelling evidence shows that pathological changes are highly prevalent in the aging brain, even in otherwise healthy individuals who remain fully functional. Among the most common age-related brain lesions are the abnormal deposition of beta-amyloid (A) peptide, a well-known hallmark of Alzheimer’s disease (AD), and white matter hyperintensities (WMH), which are regarded as a radiological marker of cerebral small vessel disease. Converging evidence from neuropathological, neuropsychological and neuroimaging data suggests that normal older adults harboring high levels of brain pathology exhibit exacerbated cognitive decline. Thus, neuropathological changes in healthy elderly people deserve particular attention as they are potential targets for early intervention and might contribute to the early identification of AD. This thesis sought to examine the associations between Aβ burden, WMH, cortical thickness and cognitive performances across multiple domains in a cohort of 104 cognitively normal older adults, while accounting for age, sex and years of formal education. All participants underwent an extensive neuropsychological assessment along with structural magnetic resonance imaging (MRI) and positron emission tomography (PET) with Pittsburgh Compound B (PIB). WMH severity was assessed using the age-related white matter changes (ARWMC) scale. Combined findings from the two empirical articles making up this thesis demonstrate independent, additive effects of A burden and right hippocampal volume on episodic memory whereby increased A deposition and reduced volume predict decreased performance. A burden and WMH contributed additively to poorer working memory and exerted deleterious synergistic effects on mental flexibility and attention. WMH was the most important predictor of linguistic abilities with higher lesion severity being associated with worse performances on language tasks. Conversely, neither A deposition nor WMH were correlated with semantic memory, processing speed and visuospatial abilities. In article 1, we demonstrated that age-dependent decline in episodic memory, working memory, mental flexibility and language was fully mediated by the extent of brain pathology. In article 2, cognition was not found to be positively associated with cortical thickness in the vertex-wise analyses, except for the domain of semantic memory. Furthermore, A burden, WMH and structural MRI measures were independent of one another, supporting the notion of distinct pathophysiological pathways. A notable finding of article 2 was that thinner cortical thickness in the left anterior temporal lobe (ATL) predicted poorer semantic memory, which is coherent with the role of the ATL in heteromodal semantic processing. The results presented in this thesis shed light on the role of prevalent brain pathologies, namely A burden and WMH, in driving age-related cognitive changes, and suggest that these changes can occur through pathways that are distinct from brain atrophy. Clinically speaking, this work lends support for the inclusion of a wider array of measures to routine screening for cognitive impairment in older adults, with an emphasis on semantic memory.

La maladie d’Alzheimer (MA) et les aphasies progressives primaires (APP) s’accompagnent de perturbations du langage expressif parfois subtiles, mais précoces dans l’évolution de ces maladies neurodégénératives. Considérés dans une approche automatisée, ces changements pourraient constituer des marqueurs de dégénérescence identifiés de façon non invasive et peu onéreuse. À ce titre, ils font l’objet d’études visant à automatiser leur utilisation clinique. Cependant, l’intégration des marqueurs langagiers à une approche diagnostique centrée sur les biomarqueurs reste à faire. À cette fin, la présente thèse a deux objectifs. D’abord, recenser systématiquement les marqueurs du discours qui distinguent le mieux les personnes avec une MA de témoins en santé. Ensuite, appliquer une approche automatisée et à un large éventail de marqueurs de discours pour identifier, dans un groupe hétérogène de patients avec une APP, lesquels ont une pathologie Alzheimer sous-jacente. Afin de mettre en contexte ces deux objectifs, nous proposons une introduction générale comprenant les éléments suivants : la pathophysiologie de la MA et des APP, le rôle croissant des biomarqueurs dans la prise de décision clinique dans les maladies neurodégénératives, les études pionnières du discours en neurodégénérescence, ainsi que de récentes études computationnelles sur les marqueurs de discours dans la MA et les APP. Nos résultats font émerger un patron multidimensionnel (acoustique, lexical, syntaxique, sémantique et pragmatique) de changements langagiers qui distinguent les personnes avec une MA de témoins en santé, avec une prépondérance des marqueurs lexicosémantiques. Dans le groupe de patients avec une APP avec une imagerie amyloïde positive ou négative, nous mesurons ensuite le pouvoir de classification d’un court échantillon de discours et montrons qu’il peut être avantageusement comparé à d’autres biomarqueurs. Nous discutons du patron spécifique de marqueurs discriminants pour ce sous-groupe de patients, notamment l’importance des marqueurs psycholinguistiques pour prédire le résultat de l’imagerie amyloïde à partir du discours. / Alzheimer’s disease (AD) and primary progressive aphasias (PPA) feature changes in expressive language that appear early in the course of the disease. Within an automated analysis framework, these language changes could offer a non-invasive and inexpensive alternative to the collection of biomarkers which are not readily available in most settings. Current research is thus focused on the automated analysis of language data for clinical use. The usefulness of connected speech (CS) markers has not yet been established in a diagnostic perspective focused on biomarkers. To this aim, the present thesis contains two phases. First, we systematically review the CS markers that best differentiate persons with AD from healthy controls. Second, we automatically extract a wide array of CS markers in a heterogenous group of PPA patients by combining expert knowledge and the latest natural language processing software. A machine-learning classification approach identifies PPA patients for the presence of underlying AD pathology. The most discriminant CS features are identified. To integrate the two phases of the thesis, we provide a general introduction with the following sections: the pathophysiology of AD and PPAs, the growing importance of biomarkers in clinical decision-making for neurodegenerative diseases, the seminal studies of CS in neurodegenerative diseases, and the latest computational studies of CS markers in AD and PPA. Our results bring forth a multidimensional pattern (acoustic, lexical, syntactic, semantic, pragmatic) of language changes that distinguish people with AD from healthy controls, with an emphasis on lexical-semantic features. In the group of PPA patients with either positive or negative amyloid imaging, we then describe the classificatory power of a short sample of CS and show that it compares favorably to other biomarkers. We discuss the specific pattern of discriminant markers for this subgroup of patients, in particular the role of psycholinguistics.

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Les traumatismes crânio-cérébraux (TCC) pédiatriques (c.-à-d., subis entre la naissance et 18 ans) constituent l’une des principales causes de décès et d’invalidité chez les enfants et les adolescents à travers le monde. Durant la période pédiatrique, les fonctions cognitives, affectives et sociales émergent progressivement, sous-tendues par la maturation cérébrale et l’établissement de réseaux neuronaux complexes. Un TCC subi durant l’enfance ou l’adolescence peut donc causer des dommages au cerveau immature et entrainer des difficultés dans ces domaines. La présentation clinique et les facteurs environnementaux sont très variables d’un enfant ou adolescent à l’autre, de sorte qu’il est difficile d’identifier qui aura un rétablissement optimal et qui aura des séquelles persistantes. Bien que la recherche ait identifié plusieurs facteurs qui contribuent au rétablissement post-TCC pédiatrique, notamment ceux liés à la blessure, à l’enfant et à l'environnement familial, les modèles de prédiction à ce jour ne sont pas toujours exhaustifs et ne tiennent pas compte des facteurs génétiques qui pourraient aider le pronostic. Parmi l’ensemble des séquelles liées au TCC, les problèmes sociaux (ex: participation sociale réduite, comportements sociaux inappropriés) sont parmi les plus néfastes et peuvent considérablement affecter la qualité de vie. Ces difficultés sociales peuvent résulter d'une perturbation des habiletés socio-cognitives sous-jacentes, mais les mécanismes exacts et les bases neuronales de tels problèmes sont encore inconnus. Notamment, les connaissances actuelles sur la manière dont le TCC pédiatrique affecte les connexions entre les régions cérébrales durant le développement demeurent limitées. Considérant ces lacunes relatives aux connaissances sur les TCC pédiatriques, cette thèse avait pour but 1) de déterminer les facteurs qui contribuent à la compétence sociale durant la petite enfance (c.-à-d., entre 18 et 60 mois), afin d’établir des pistes normatives pour comprendre l’émergence de problèmes sociaux suite à un TCC pédiatrique, 2) d’établir un modèle pronostique exhaustif du devenir (mesuré par la qualité de vie) après un TCC léger pédiatrique durant la petite enfance, et 3) d’examiner l'impact d’un TCC pédiatrique de sévérité modérée à sévère sur les réseaux cérébraux structurels et fonctionnels, notamment, ceux qui sous-tendent le fonctionnement social et cognitif. Afin d’atteindre ces objectifs, les données de deux cohortes longitudinales ont été analysées et présentées sous forme de quatre articles scientifiques. Le premier article visait à valider empiriquement le modèle ‘SOCIAL’ (Beauchamp & Anderson, 2010) pour identifier les facteurs qui contribuent à la compétence sociale. Ce modèle théorique postule que des facteurs internes (liés à l'enfant), externes (liés à l’environnement) et cognitifs (fonctions attentionnelles et exécutives, communicatives et socio-cognitives) déterminent la compétence sociale de l’enfant. Les résultats d’un modèle de régression analysé chez un groupe d’enfants neurotypiques âgés de 18 à 60 mois indiquent que les facteurs internes, externes et cognitifs contribuent tous significativement à la compétence sociale de l’enfant. Les facteurs internes ainsi que les fonctions exécutives et socio-cognitives jouent un rôle particulièrement important. En effet, les enfants avec peu d’affect négatif, moins de difficultés exécutives, une meilleure communication non-verbale et une meilleure théorie de l'esprit ont un niveau de compétence sociale plus élevé. Le deuxième article visait à examiner les facteurs qui contribuent à la qualité de vie six et 18 mois après un TCC léger subi entre l’âge de 18 et 60 mois. Plusieurs prédicteurs potentiels provenant de quatre catégories de facteurs (biologie, environnement, blessure, comportement/cognition) ont été entrés dans un modèle de régression hiérarchique. Les résultats indiquent qu'un facteur génétique, le polymorphisme Val66Met du gène codant pour la protéine BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), contribue positivement à la qualité de vie six mois après le TCC, alors qu’un an plus tard, un plus faible niveau de stress parental prédit une meilleure qualité de vie chez l’enfant. Le but du troisième article était d'étudier l’organisation fonctionnelle du réseau cérébral soutenant les habiletés sociales (le cerveau social) chez les enfants et les adolescents qui ont subi un TCC de sévérité modérée à sévère entre l’âge de neuf et 15 ans. Les participants ont complété un protocole d’acquisition d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle au repos 24 mois après la blessure. Dans deux échantillons indépendants, les résultats indiquent une connectivité fonctionnelle altérée entre les régions cérébrales frontales et le gyrus fusiforme bilatéral dans le groupe TCC (connectivité positive) par rapport au groupe contrôle (connectivité négative). Le quatrième article a exploré les changements à long terme dans les réseaux de covariance structurelle du cerveau (c.-à-d., des régions cérébrales qui sont structurellement connectées) après un TCC pédiatrique de sévérité modérée à sévère subi entre neuf et 14 ans. L’objectif était d'étudier les différences de covariance structurelle au sein de trois réseaux cognitifs (réseau par défaut [DMN], réseau exécutif central [CEN], réseau de la salience [SN]) entre les enfants avec un TCC et les enfants sans blessure, trois et 24 mois post-TCC. Aucune différence de groupe n'a été trouvée après trois mois. Cependant, 24 mois après la blessure, le groupe TCC montrait une covariance structurelle réduite dans le DMN et le CEN par rapport au groupe contrôle. Dans leur ensemble, ces résultats suggèrent que des modèles exhaustifs incluant un large éventail de facteurs provenant de plusieurs sphères du fonctionnement sont essentiels afin de comprendre les éléments qui placent un enfant à risque de séquelles après un TCC pédiatrique. Ils mettent également en évidence l’importance de considérer parmi les facteurs de prédiction des marqueurs génétiques impliqués dans les mécanismes de neuroplasticité, et confirment l’influence de facteurs parentaux, notamment la santé mentale du parent, sur le rétablissement post-TCC chez les jeunes enfants. De plus, les résultats montrent qu’un TCC pédiatrique de sévérité modérée à sévère peut induire des altérations à long terme au niveau des réseaux neuronaux sous-jacents aux fonctions sociales et cognitives. Ces résultats permettent de mieux comprendre comment un TCC pédiatrique affecte les circuits cérébraux pendant le développement, ce qui contribue à clarifier les bases neuronales des problèmes sociaux post-TCC. Finalement, les trouvailles et réflexions issues de la thèse supportent l’idée de considérer plusieurs facteurs liés à la blessure, à l’enfant, et à l'environnement familial ainsi que des facteurs génétiques pour le diagnostic, le pronostic, et le rétablissement après un TCC subi durant l’enfance ou l’adolescence. / Pediatric traumatic brain injury (TBI; sustained between birth and 18 years) is one of the leading causes of death and disability among children and adolescents worldwide. During development, cognitive, affective and social functions emerge gradually, supported by rapid brain maturation and the establishment of complex neural networks. TBI sustained during childhood or adolescence can therefore cause damage to the immature brain and lead to difficulties in these domains. Clinical presentation and environmental factors vary greatly, rendering it difficult to identify who will recover well and who will experience persistent sequelae. Although research has identified several factors that contribute to recovery after pediatric TBI, including injury, child-related, and family-environmental variables, existing prediction models are not always comprehensive, and they do not account for genetic factors which could contribute to prognosis. Among all consequences associated with pediatric TBI, social problems (e.g., reduced social participation, maladaptive social behaviours) may be the most debilitating, and can considerably affect quality of life (QoL). These social difficulties can stem from a disruption of underlying socio-cognitive skills, but the exact mechanisms and neural bases of such problems are still unknown. In particular, current knowledge of how pediatric TBI affects connections between brain regions during development remains limited. Considering these gaps in the pediatric TBI literature, this thesis aimed to 1) determine factors that contribute to social competence in early childhood (i.e., between 18 and 60 months) in order to establish normative avenues for understanding the emergence of social problems following pediatric TBI, 2) establish a comprehensive prognostic model of outcome (assessed by QoL) after early mild TBI (mTBI), and 3) examine the impact of pediatric moderate to severe TBI on structural and functional brain networks, notably those underlying social and cognitive functioning. In order to meet these objectives, data from two longitudinal cohorts were analyzed and are presented in the form of four scientific articles. The first article aimed to empirically validate the “SOCIAL” model (Beauchamp & Anderson, 2010) to identify factors that contribute to social competence. This theoretical model posits that internal (child-related), external (environment-related) and cognitive (attentional-executive, communicative and socio-cognitive) factors determine a child's social competence. The results of a regression model analyzed in a sample of neurotypical children aged 18 to 60 months indicate that internal, external and cognitive factors all contribute significantly to a child’s social competence. Internal variables, executive functions, and socio-cognitive factors play a particularly important role. Indeed, children with lower levels of negative affect, fewer executive difficulties, greater non-verbal communication and better theory of mind had better social competence. The objective of the second article was to examine which factors predict QoL six and 18 months following early mTBI sustained between 18 and 60 months of age. Several potential predictors from four domains (biology, environment, injury and behaviour/cognition) were entered into a hierarchical regression model. The results indicate that a genetic factor, the Val66Met polymorphism of the gene coding for the BDNF protein (Brain-Derived Neuroptrophic Factor), positively contributes to QoL six months after TBI, while a year later, lower parental distress predicts better child QoL. The aim of the third article was to study the functional organization of the brain network supporting social skills (the social brain) in children and adolescents who sustained moderate to severe TBI between nine and 15 years of age. Participants completed a protocol for the acquisition of functional resting magnetic resonance images 24 months post-injury. In two independent samples, the results indicate altered functional connectivity between frontal brain areas and bilateral fusiform gyrus in the TBI group (positive connectivity) compared to the control group (negative connectivity). The fourth article explored long-term changes in the brain’s structural covariance networks (i.e., brain regions that are structurally connected) following pediatric moderate to severe TBI sustained between nine and 14 years of age. The aim was to investigate differences in structural covariance within three core cognitive networks (i.e., default-mode [DMN], central executive [CEN], salience [SN]) between children with TBI and typically developing controls, three and 24 months post-injury. No group difference was found after three months. However, at 24 months post-injury, the TBI group showed reduced structural covariance within the DMN and the CEN compared to the control group. Taken together, these findings suggest that comprehensive models including a wide range of factors from several domains of functioning are essential for understanding the elements that put a child at risk for poor recovery after TBI. They also highlight the importance of considering, among potential predictors, genetic factors involved in mechanisms of neuroplasticity, and confirm the role of parental factors, in particular parent mental health for post-TBI recovery in young children. In addition, the results show that moderate-severe pediatric TBI can induce long-term alterations in neural networks underlying social and cognitive functions. These findings provide insights into how pediatric TBI affects brain circuits during development, and may help to elucidate the neural underpinnings of social problems after pediatric TBI. Finally, the findings and implications from the thesis support the notion that several injury, child-related, family-environmental as well as genetic factors should be considered for diagnosis, prognosis, and recovery after TBI sustained during childhood or adolescence.