Ce travail de thèse repose sur le développement de méthodes en spectrométrie de masse native et mobilité ionique pour la caractérisation structurale de protéines d’intérêt thérapeutique et de complexes multiprotéiques. L’optimisation fine et conséquente de la préparation d’échantillon et des conditions analytiques ont permis la caractérisation de protéines membranaires solubilisées en milieu détergent, protéines hydrophobes habituellement réfractaires à l’analyse par MS. D’autre part, une nouvelle approche de mobilité ionique appelée Collision Induced Unfolding a été évaluée et mise en place au laboratoire. Elle a permis une caractérisation conformationnelle approfondie et originale de plusieurs formats d’anticorps monoclonaux thérapeutiques. Enfin, les techniques de MS native et de mobilité ionique ont été utilisées pour caractériser des complexes multiprotéiques d’hétérogénéité variable mettant ainsi en lumière leurs avantages et les progrès réalisés dans le domaine de la MS structurale. / This PhD work focuses on developments in native mass spectrometry and ion mobility methods for the structural characterization of therapeutic proteins and multiprotein complexes. First, careful optimizations of sample preparation and analytical conditions allowed the characterization of membrane proteins, which are hydrophobic proteins difficult to analyze by MS approaches in detergent environment. Then, a new ion mobility-based activation approach called Collision Induced Unfolding has been set up and evaluated. CIU allowed extensive and original conformational characterization of several therapeutic monoclonal antibody formats. Finally, native MS and ion mobility techniques were used for the characterization of heterogeneous multiprotein complexes depicting their benefit when combined to other biophysical techniques for the structural characterization of multiprotein complexes.

La propreté inclusionnaire reste un enjeu majeur en élaboration des métaux par voie liquide. La flottation, principal procédé retenu en métallurgie secondaire pour éliminer les particules d’inclusions, consiste à injecter des bulles de gaz au sein du réacteur. Lors de leur ascension, les bulles vont capter les plus grosses inclusions et favoriser la collision et l’agrégation des particules. Dans le but de quantifier les phénomènes influents à l’échelle des inclusions sur la dynamique d’agrégation entre deux inclusions à proximité des bulles, un modèle numérique 3D a été développé. L’écoulement local est modélisé par un cisaillement plan permanent et résolu par une méthode de Boltzmann sur réseau. Le couplage entre les particules et le fluide a été assuré par une méthode de frontière immergée permettant de calculer la perturbation hydrodynamique engendrée par la présence des particules et de mettre à jour les interactions entre particules pour leur suivi lagrangien. Les simulations numériques réalisées ont mis en évidence que les effets hydrodynamiques ont une influence non négligeable sur le comportement des inclusions. Des sections efficaces de collision ont pu être extraites, à partir desquelles ont été calculés des noyaux d’agrégation, données macroscopiques rendant compte des effets à petite échelle. Une première application de ce travail a été menée avec le calcul des fréquences d’agrégation d’un train de bulle dans un réacteur canal à partir de résultats de simulations DNS. Les noyaux d’agrégation ont également été exploités en vue de déterminer, à partir de résultats RANS de l’hydrodynamique d’une poche d’acier, l’évolution de la concentration d’inclusions par un bilan de population global. / Inclusion cleanliness remains a major challenge faced in process metallurgy in liquid phase. Flotation, the main process used in secondary metallurgy to remove inclusions, consists in injecting gas bubbles into the reactor. Rising gas bubbles entrap the biggest inclusions at their surface or in their wake. Besides, they promote collision and aggregation among particles. A 3D numerical model has been developed in order to quantify the roles of the prevailing phenomena on aggregation dynamics between inclusions in the vicinity of bubbles. At inclusion (mesoscopic) scale, the turbulent flow is locally modeled by a steady plane shear flow which is solved using a lattice-Boltzmann method. The coupling between both liquid and solid phases is ensured using an immersed boundary method. This method resolves the hydrodynamic perturbation induced by particles, and hence their interactions that are, in turn, used to update their Lagrangian tracking. The conducted numerical simulations bring out the influence of hydrodynamic effects on inclusion behavior. Collision cross sections have been determined from which ensuing aggregation kernels have been calculated. Such cross sections could provide macroscopic models to represent local particle dynamics. A first application of these results is presented to calculate aggregation frequencies in bubble swarms in a channel flow reactor that was simulated using DNS. Additionally, evolution of inclusion populations in molten steel has been determined from RANS simulation of a liquid steel ladle by means of a global population balance implementing the aggregation kernels determined in the present work.

There has been almost fifteen years of political controversy surrounding changes to the rules and procedures by which aircraft conduct their flight within regional Australia. Decisions based on a predominately heuristic (rule of thumb) approach to design have had many adverse consequences for the integrity of the proximity warning function. A sound mathematical model is required to establish this function on a mature engineering foundation. To achieve this, the proximity warning function has been investigated as a hybrid-system. This approach recognises the dual nature of the design: that aircraft dynamics give rise to continuous mathematical models while the communication protocols controlling proximity require discrete mathematical approaches. The blending of each aspect has yielded a deeper insight into the operational limitations and failure modes of this function. The presentation of the thesis follows a design thread through the function. It begins with a description of existing standards and implementations. Risk models are then developed. The pilot interface is recognised as a primary design constraint. Mathematical models are then developed to describe the topology of flow, proximity dynamics, and the scheduling constraints associated with visual, voice, and data-link communications required by the proximity warning function. These analyses show that many aspects of design can be bounded by analytical formulae that bring new robustness to the design and resolve some of the misconceptions arising from the often inaccurate perceptions of present airspace operations. Failure modes, unaccounted for in existing designs are found to actually aggravate failure in the very situations in which the airspace design should be robust and should act to prevent collisions. In particular, there are divergences of performance between the demands required by the system design and the ability of the pilot to deliver such performances. In some cases, these failures may be traced to policy decisions such as service between Instrument Flight Rule and Visual Flight Rule category aircraft. On the basis of the conclusions of this research, a formal engineering review of the proximity warning function is required to assure the containment of the likelihood of mid-air collision for all future operations.

Med fler än en miljon omkomna i trafikolyckor världen över varje år är trafiksäkerhet ett ständigt aktuellt område. Studier på deprimerade patienter har visat att negativ sinnesstämning medför försämrad körförmåga. Dessa effekter är i hög grad outforskade och det är därför viktigt att undersöka om de förekommer även vid en mildare grad av nedstämdhet, så kallad dysfori, vilket i så fall skulle innebära att negativ sinnesstämning i likhet med trötthet och alkoholpåverkan utgör en allvarlig trafikfara. För att bättre förstå hur sinnesstämning påverkar körförmåga är det dock också relevant att undersöka om dysfori kan bidra till riskkompensation, det fenomen som inträffar när människor kompenserar för säkerhetsförändringar genom ett förändrat riskbeteende. I denna uppsats beskrivs en del av en körsimulatorstudie kring dysfori och bilkörning, där syftet var att undersöka om dysfori kan vara en orsak till riskkompensation. 15 studenter vid Linköpings universitet delades upp i en testgrupp med dysforiska försöksdeltagare (N = 5) och en kontrollgrupp (N = 10) med hjälp av Major Depression Inventory, ett instrument för att diagnostisera depression. Dessa fick sedan genomföra en körning i simulatorn Desktop T&D där time headway, time to collision, genomsnittshastighet och antal omkörningar mättes för de olika grupperna för att undersöka förekomsten av riskkompensation. Resultatet visade att inga signifikanta skillnader kunde observeras för något av måtten. Riskkompensation har i många studier visat sig vara ett komplext fenomen att undersöka och ett flertal metodologiska problem förelåg, särskilt på grund av svårigheten att mäta risk i en simulator med god validitet. Det är dock viktigt att fortsatta undersökningar görs för att bättre förstå riskkompensation, samt att fenomenet beaktas som en tänkbar inverkande faktor i framtida studier av körförmåga.

The motion planning problem can be formulated as a Markov decision process (MDP), if the uncertainties in the robot motion and environments can be modeled probabilistically. The complexity of solving these MDPs grow exponentially as the dimension of the problem increases and hence, it is nearly impossible to solve the problem even without constraints. Using hierarchical methods, these MDPs can be transformed into a semi-Markov decision process (SMDP) which only needs to be solved at certain landmark states. In the deterministic robotics motion planning community, sampling based algorithms like probabilistic roadmaps (PRM) and rapidly exploring random trees (RRTs) have been successful in solving very high dimensional deterministic problem. However they are not robust to system with uncertainties in the system dynamics and hence, one of the primary objective of this work is to generalize PRM/RRT to solve motion planning with uncertainty. We first present generalizations of randomized sampling based algorithms PRM and RRT, to incorporate the process uncertainty, and obstacle location uncertainty, termed as "generalized PRM" (GPRM) and "generalized RRT" (GRRT). The controllers used at the lower level of these planners are feedback controllers which ensure convergence of trajectories while mitigating the effects of process uncertainty. The results indicate that the algorithms solve the motion planning problem for a single agent in continuous state/control spaces in the presence of process uncertainty, and constraints such as obstacles and other state/input constraints. Secondly, a novel adaptive sampling technique, termed as "adaptive GPRM" (AGPRM), is proposed for these generalized planners to increase the efficiency and overall success probability of these planners. It was implemented on high-dimensional robot n-link manipulators, with up to 8 links, i.e. in a 16-dimensional state-space. The results demonstrate the ability of the proposed algorithm to handle the motion planning problem for highly non-linear systems in very high-dimensional state space. Finally, a solution methodology, termed the "multi-agent AGPRM" (MAGPRM), is proposed to solve the multi-agent motion planning problem under uncertainty. The technique uses a existing solution technique to the multiple traveling salesman problem (MTSP) in conjunction with GPRM. For real-time implementation, an ?inter-agent collision detection and avoidance? module was designed which ensures that no two agents collide at any time-step. Algorithm was tested on teams of homogeneous and heterogeneous agents in cluttered obstacle space and the algorithm demonstrate the ability to handle such problems in continuous state/control spaces in presence of process uncertainty.

Dans cette thèse, nous présentons une étude rigoureuse des barres d'erreurs et des sensibilités de paramètres neutroniques (tels le keff) aux données nucléaires de base utilisées pour les calculer. Notre étude commence au niveau fondamental, i.e. les fichiers de données ENDF et leurs incertitudes, fournies sous la forme de matrices de variance/covariance, et leur traitement. Lorsqu'un calcul méthodique et consistant des sensibilités est consenti, nous montrons qu'une approche déterministe utilisant des formalismes bien connus est suffisante pour propager les incertitudes des bases de données avec un niveau de précision équivalent à celui des meilleurs outils disponibles sur le marché, comme les codes Monte-Carlo de référence. En appliquant notre méthodologie à trois exercices proposés par l'OCDE, dans le cadre des Benchmarks UACSA, nous donnons des informations, que nous espérons utiles, sur les processus physiques et les hypothèses sous-jacents aux formalismes déterministes utilisés dans cette étude. / This dissertation presents a comprehensive study of sensitivity/uncertainty analysis for reactor performance parameters (e.g. the k-effective) to the base nuclear data from which they are computed. The analysis starts at the fundamental step, the Evaluated Nuclear Data File and the uncertainties inherently associated with the data they contain, available in the form of variance/covariance matrices. We show that when a methodical and consistent computation of sensitivity is performed, conventional deterministic formalisms can be sufficient to propagate nuclear data uncertainties with the level of accuracy obtained by the most advanced tools, such as state-of-the-art Monte Carlo codes. By applying our developed methodology to three exercises proposed by the OECD (UACSA Benchmarks), we provide insights of the underlying physical phenomena associated with the used formalisms.

Le Dispositif d'Irradiation d'Agrégats Moléculaires (DIAM) est conçu pour l'étude de mécanismes de dissociation résultant de l'interaction de nanosystèmes moléculaires avec des protons de 20-150 keV. Une technique originale de spectrométrie de masse appelée COINTOF (Correlated Ion and Neutral Time Of Flight) permet la mesure corrélée du temps de vol des fragments neutres et chargés issus de la dissociation d'un système moléculaire sélectionné en masse. Une stratégie de traitement des signaux a été développée afin de pouvoir distinguer des fragments proches en temps (< 1ns). Les données collectées sont structurées dans le logiciel ROOT® pour l'analyse statistique des corrélations. Le fonctionnement de la technique COINTOF est illustré par des expériences de dissociation induite par collision d'agrégats d'eau protonés sur une cible gazeuse. La méthodologie d'analyse des données est exposée à travers l'étude du canal de dissociation du trimère d'eau protoné produisant l'ion chargé H3O+ et deux molécules d'eau. La distribution de la différence de temps de vol entre les deux fragments neutres est mesurée, mettant en évidence une énergie libérée de quelques eV. En parallèle, un second spectromètre de masse à temps de vol adapté à l'évolution du dispositif a été développé. Il associe un temps de vol linéaire et un temps de vol orthogonal et intègre un détecteur à position (ligne à retard). Des simulations ont démontré les potentialités du nouvel analyseur. Enfin, des travaux ont été menés au laboratoire R.-J. A. Lévesque (Université de Montréal) portant sur les capacités d'imagerie de détecteurs à position multi-pixel de la collaboration MPX-ATLAS. / DIAM (Dispositif d'Irradiation d'Agrégats Moléculaires) is a n ewly designed experimental setup to investigate processes resulting from the irradaition of molecular nano-systems by 20-150 keV protrons. One of its specificities relies on the original techique of mass spectrometry named COINTOF (Correlated Ion and Neutral Time of Flight) consisting in correlated measurments of the time of fkight of charged and neutral fragments produced by the dissociation of a single molecular ion parent. A strategy of treatment and analysis of the detection signals was developed to distinguish two fragments close in time (<1ns). The collected data are structured in the software ROOT for the statistical analysis of the correlations. The COINTOF technique is illustrated in the case of collision induced dissociation of protonated water clusters on atomic targets. The methodology of the analysis is explained through the study of dissociation channel of the protonated water trimer producing the charged fragment H3O+ and two water molecules. The distribution of the time of flight difference between the two neutral fragments is measured providing a,n estimate of the kinetic energy release of a few eV. In parallel, a second time-of-flight mass spectrometer was designed. It associated a linear time-of-flight and an orthogonal time-of-flight and integrates position detectors (delay line anode). Simulations demonstrate the potentials of the new analyzer. Finally, research works were led at the laboratory R.-J. A. Lévesque (Université de Montréal) on the imaging capabilities of the multi-pixel detectors of the MPX-ATLAS collaboration.

Cette thèse porte sur la théorie spectrale d’équations neutroniques partiellement élastiques introduites en 1974 par les physiciens E. W LARSEN et P. F. ZWEIFEL. L’opérateur de collision est alors la somme d’une partie inélastique (correspondant aux modèles neutroniques classiques) et d’une partie élastique qui induit des phénomènes spectraux nouveaux que l’on veut étudier. L’objectif de cette thèse est l’analyse fine de leur spectre asymptotique (la partie du spectre discret qui détermine le comportement asymptotique en temps des problèmes de Cauchy associés). L’étude spectrale de ces modèles partiellement élastiques met en jeu des propriétés spectrales d’opérateurs bornés non compacts et symétrisables. La première partie de la thèse est alors consacrée à la théorie spectrale des opérateurs symétrisables non compacts sur les espaces de Hilbert. Nous donnons une série de résultats d’analyse fonctionnelle sur ces opérateurs. En particulier nous donnons une méthode qui permet d’obtenir toutes les valeurs propres réelles situées à l’extérieur du disque spectral essentiel (i.e le plus petit disque fermé contenant le spectre essentiel) ainsi que des caractérisations variationnelles de ces valeurs propres. La deuxième partie de cette thèse porte sur l’analyse spectrale des modèles cinétiques partiellement élastiques isotropes et homogène en espace (i.e les sections efficaces ne dépendent que du module des vitesses). Nous montrons entre autre que le spectre asymptotique est formé au plus de valeurs propres isolées de multiplicité algébrique finie. Nous montrons aussi que ce spectre ponctuel est réel. Nous démontrons que le nombre des valeurs propres réelles de l’opérateur de transport partiellement élastique augmente indéfiniment avec la taille du domaine spatial. Nous démontrons aussi que toutes ces valeurs propres tendent vers la borne spectrale de l’opérateur partiellement élastique homogène en espace quand la taille du domaine tend vers l’infini. Nous étudions aussi des modèles anisotropes pour lesquels nous étendons la plupart des résultats obtenus pour les modèles isotropes / This thesis is devoted to spectral theory of party elastic neutron transport equations introduced in 1974 by physicists E. LARSEN W and PF ZWEIFEL. The collision operator is then the sum of an inelastic part (corresponding to classical neutron transport models) and an elastic part that induces new spectral phenomena to be studied. The objective of this thesis is the analysis of their asymptotic spectrum (the part of the discrete spectrum that determines the time asymptotic behavior of the associated Cauchy problems). The spectral study of these partly elastic models involves spectral properties of bounded non-compact and symmetrizable operators. Thus the first part of the thesis deals with spectral theory of non compact symmetrizable operators on Hilbert spaces. We give a series of functional analytic results on these operators. In particular we give a method which provides us with all the real eigenvalues located outside the essential spectral disc and provide variational characterizations of these eigenvalues. The second part of the thesis focuses on spectral analysis of partly elastic isotropic and space homogeneous kinetic models (i.e. the cross sections depend only on speed modulus). Among other things, we show that the asymptotic spectrum consists at most of isolated eigenvalues with finite algebraic multiplicity. We also show that this point spectrum is real. Further we show that the number of real eigenvalues of the partly elastic transport operator increases indefinitely with the size of the spatial domain. We show also that all these eigenvalues tend to the spectral bound of the space homogeneous partly elastic operator when the size of domain tends to infinity. Most of these results are also extended to anisotropic models.

Récemment, dans la recherche automobile et dans le domaine des transports intelligents,plusieurs projets intéressants ont été menés afin de diminuer le nombre d’accidents. Lors du développement de ces projets, de nouveaux systèmes d’aide à la conduite ont été proposés,comme les systèmes de prévention de collision, d’aide à la vision de nuit et à la navigation.Ces études ont permis de proposer de nouvelles perspectives telles que les systèmes d’aide à la conduite coopératifs, en utilisant la communication entre les véhicules ou entre les véhicules et l’infrastructure basée sur les réseaux VANETs. Pour évaluer l’impact de systèmes ADAS sur l’amélioration de la sécurité routière et la réaction du conducteur, il est indispensable d’utiliser des outils flexibles et efficaces. Des métriques intéressantes sont ainsi proposées dans le but de tester la performance de ces systèmes. La plateforme LaRA qui est équipée de plusieurs capteurs et d’un système d’acquisition en temps réel nous a fourni une base de données réelles de position et de vitesse. Ces données sont traitées et analysées afin de calculer les métriques de performances tels que : la distance entre véhicules et le temps à collision. Nous avons proposé dans cette thèse une nouvelle méthodologie de développement pour le prototypage de systèmes ADAS. Cette méthodologie dédiée aux systèmes ADAS coopératifs, combine les données de plusieurs modules tels que : le module de vision, le module de communication V2V et le module de géo-localisation GPS. Un des problèmes majeurs des systèmes ADAS communicants concerne la qualité et la robustesse de la communication. Elle est fonction d’un grand nombre de paramètres qu’il faut modéliser pour pouvoir évaluer la fiabilité du système d’aide à la conduite.Nous proposons ainsi, un système de prototypage basé sur le principe de la réalité augmentée,dans lequel nous pouvons rejouer des données réelles et modifier des paramètres de l’environnement de communication. Nous avons mis en œuvre notre méthodologie avec la réalisation d’un système d’alerte coopératif entre les véhicules. Les données du système de géolocalisation GPS et les protocoles de routage ont été des éléments primordiaux pour la simulation du modèleV2V sous le simulateur ns-2. L’étape de la simulation du protocole avec les données réelles a été suivie par l’intégration des résultats de simulations dans le nouveau prototype développé sous RTMaps. La mise en œuvre du système d’alerte a permis d’estimer le nombre de pré-collisions détectées dans les deux situations réelle et simulée. L’écart entre ces deux dernières a été étudié et analysé pour plusieurs scénarios qui correspondent aux différentes situations routières. / During the last recent years, ADAS systems such as collision warning, tracking, night vision and navigation systems have been developed. The development of these systems has witness eda growing importance, as they are expected to help improving both road safety and traffic efficiency. More over, they have an ability to enhance the communication between the road infrastructure and the vehicle or between vehicles for safer and efficient transportation services such as : embedded advance collision, collision avoidance and automatic control. In addition,given the rapidly increasing interest in wireless communications, cooperative ADAS define anew framework of autonomous inter vehicular communication which operates on the assumption that such vehicles consist of a multitude of coordinated advanced sensory technologies.Sensors acquire real-time data about road conditions to help the driver respond effectively by sending appropriate messages between vehicles. In addition, these data help to assess the performance of ADAS in the context of improving driver behavior. It is necessary to set some main metrics such as inter-vehicle distance, driver reaction time and time to collision. The messages are transmitted to drivers using vehicular Ad-hoc networks (VANETs) which are a specific type of Mobile Ad-hoc Networks hold the promise to contribute to safe and more efficient roadways.In this thesis we proposed a new methodology of development to prototype ADAS. This methodology dedicated to cooperative ADAS drove us to implement a new simulated frameworkof prototyping system. This framework combines the data from three models : Geo-localizationGPS, vision and V2V communication towards an application of anti-collision warning system. A major problem in communicating ADAS systems is the quality and robustness of the communication.It depends on a large number of parameters that must be modeled to assess there liability of these systems. We developed a new prototyping system based on the principle ofaugmenting the reality in which we can replay actual data and change settings of communication environment. The GPS data and routing protocols were crucial elements for V2V model simulation into ns-2 simulator. We have performed real tests on the experimental prototyping platform LaRA. Multiple results are presented to show up the constancy of the method and the performance efficiency of real-time multi sensors in an integrated framework for collision avoidance applications. Results of this research have shown that IVCs simulations system provides enhanced data for the verification of features of new ADAS. The results of routing protocols simulation with real-time location data are integrated in the new developed prototype. The implementation of the system warning was used to estimate the number of pre-collisions detected in both real and simulated situations. The difference between these two situations was studied and analyzed for several scenarios corresponding to different road situations.

L’étude du transfert radiatif dans les gaz (atmosphères planétaires, chambres de combustion, etc.) se heurte à deux principales difficultés : les hétérogénéités et la dépendance spectrale des propriétés radiatives du milieu d’intérêt. Les travaux présentés dans ce manuscrit proposent, au travers d’une approche statistique du rayonnement, une solution à ces deux limites qui ne nécessite aucune approximation de modèle physique ou numérique. Cette approche conduira au développement d’algorithmes de Monte-Carlo considérés à l’heure actuelle comme méthodes de référence dans la communauté du transfert radiatif. La difficulté liée aux hétérogénéités du milieu participant sera traitée par une technique empruntée à d’autres disciplines de la physique du transport : les algorithmes à collisions nulles. Leur application au rayonnement consiste à ajouter arbitrairement aux évènements d’absorption et de diffusion, un troisième type de collision n’ayant aucun effet sur le transport de photons : les collisions nulles. Ainsi, le coefficient d’extinction résultant de ces trois types de collision pourra être assumé comme homogène. Ensuite, il sera montré comment cette même technique lève un second verrou permettant de repenser de façon statistique l’idée de coefficient d’absorption. Cela ouvrira la voie à des algorithmes de Monte-Carlo qui estiment directement une observable radiative à partir de paramètres de transitions répertoriés dans des bases de données spectroscopiques, sans avoir à précalculer rigoureusement le coefficient d’absorption. / Two major challenges are encountered when studying radiative transfer in gases (e.g. combustion chambers or planetary atmospheres): heterogeneity and spectral dependence of radiative properties. The work introduced in this manuscript, addresses this problem through a statistical approach of radiation that requires no model or numerical approximation. This approach leads to the development of Monte-Carlo methods, currently considered as reference solutions in the community of radiative transfer. The difficulty related to heterogeneity is handled by a technique borrowed from other fields of transport physics: null-collision algorithms. Their application to radiation consists in adding to the events of absorption and scattering a third arbitrary type of collision that has no effect on the photon transport. Thus, the extinction coefficient resulting from these three types of collisions can be assumed to be homogeneous. Then, it is shown how this very same technique opens the door to rethinking statistically the concept of absorption coefficient. This leads to Monte-Carlo algorithms that directly estimate radiative observables from transition parameters indexed in molecular spectroscopic databases, without the need of rigorously precomputing absorption coefficients.