Ce travail de doctorat vise à valoriser la pertinence du concept du - complexe culturel atlantique -, pour les périodes du Bronze ancien et du Bronze moyen, à partir de l'analyse des manifestations funéraires documentées de la façade nord de l'Espagne jusqu'au sud-ouest de la France. Nous avons, effectivement, choisi pour cette réflexion, d'étudier les régions les moins visibles de la documentation du domaine atlantique afin, d'une part, de les valoriser individuellement, et d'autre part, de comprendre les relations qu'elles ont entretenues entre elles, mais aussi avec celles du domaine continental Ibérique. Sur cet espace méridional atlantique, les données ont été considérablement renouvelées ces trente dernières années, grâce au développement de l'activité archéologique préventive, et permettent ainsi de contextualiser celles issues des anciennes explorations. Notre objectif consiste à caractériser les solutions funéraires ainsi que les mobiliers qui ont été adoptés sur cet espace afin de définir et de délimiter les groupes culturels en présence. Pour cela, nous avons mis en place une double échelle d'analyse : - une micro-échelle centrée sur la Galice et le bassin de l'Adour, et - une macro-échelle, sur les régions centres et orientales de la façade atlantique Ibérique. La première échelle nous permet d'analyser la documentation de façon exhaustive, en intégrant des données inédites, tandis qu'avec la seconde, globale et synthétique, nous dressons un panorama général et critique sur celle des régions cantabriques et du Pays Basque espagnol. La conjugaison de ces deux approches nous permet d'effectuer des comparaisons variées sur la documentation de ces espaces et d'identifier de nombreuses convergences, en particulier à partir d'aspects de la culture matérielle qui n'avaient pas été abordés lorsque le concept du Bronze Atlantique a été bâti. Elles concernent, notamment, des mobiliers céramiques, mais aussi la réponse unanime de ces régions atlantiques face aux cultures de la Meseta : celle de l'immobilisme. Ces éléments ainsi que les changements funéraires qui se sont opérés entre le Bronze ancien et le Bronze moyen nous permettent de caractériser ce qu'il convient de considérer comme des dynamiques atlantiques communes. Enfin, notre base documentaire, constituée de plus de 260 sites, nous amène, également, à aborder la question des facteurs qui ont été à l'origine de la constitution des groupes culturels, multiples, de cet espace, en valorisant la place des influences extérieures, des substrats locaux ainsi que des obstacles topographiques dominants du paysage. / This doctoral work to highlight the relevance of the - atlantic cultural complex - concept, spanning the ancient and middle Bronze age, based on the analysis of funeral manifestations documented throughout Northern Spain and South-Western France. The choice to study regions which remain less visible with respect to the available documentation on the atlantic domain, as a point of reference for this research, was done in order to acknowledge their individual value and to understand the relationships between these regions and with those of the continental iberian domain. Data for the meridional atlantic zone has considerably expanded over the past thirty years, thanks to the development of preventive archaeological activities, thus enabling the contextualisation of data from past explorations. The main objective of this research is to characterise the funeral finalities and furniture used by people in this area, in order to define and delimit different cultural groups. In order to do this we used a double-scale for analysis : a micro-scale centered on Galicia and the Adour basin, and a macro-scale encompassing the central and east-central front of atlantic Iberia. The first scale allowed us to analyse the data in a very exhaustive manner, integrating brand-new data, whereas with the second scale, which is much more global and synthetic, we established a general and critical panorama of the data for the cantabrian and Basque regions of Spain. The combination of these two approaches allows us to establish a variety of comparisons on the documentation about these areas, and to identify many convergences, especially with regards to material culture that had not been addressed when constructing the Atlantic Bronze concept. This includes pottery items, as well as a certain immobilism on behalf of the atlantic regions in response to the Meseta cultures. These elements, along with funeral changes that occurred between the ancient and middle Bronze age allow us to characterise what can be considered as the common atlantic dynamics. Lastly, our database of over 260 sites, raises the question of what factors might have caused the composition of the various different cultural groups in the area, emphasizing the role played by exterior influences, local substrates and topographical obstacles. / Ese trabajo de doctorado pretende valorar la pertinencia del concepto del - complejo cultural atlántico -, para los periodos del Bronce antiguo y medio, mediante el análisis de las manifestaciones funerarias documentadas de la fachada norte de España hasta el suroeste de Francia. Hemos elegido para esta reflexión el estudio de las regiones menos visibles de la documentación del ámbito atlántico con el fin, por una parte, de valorar cada una de ellas individualmente, y por otra, de comprender los tipos de relaciones que mantenían entre ellas, pero también, con las del ámbito continental Ibérico. Sobre ese espacio meridional atlántico, los datos se incrementaron de forma significativa estos últimos treinta años, gracias al desarrollo de la actividad arqueológica preventiva, y permiten, por lo tanto, contextualizar las que provienen de las antiguas exploraciones. Nuestro objetivo consiste en caracterizar las soluciones funerarias así como los mobiliarios que han sido adoptados, para definir y delimitar los grupos culturales presentes en ese espacio. Para eso, hemos procesado a una doble escala de análisis: - una micro-escala centrada sobre Galicia y la cuenca del Adour, y una macro-escala, sobre las regiones centrales y orientales de la fachada atlántica Ibérica. La primera escala nos permite analizar la documentación de forma exhaustiva, integrando datos inéditos a nuestro discurso, mientras que, con la segunda, global y sintética, establecemos un panorama general y crítico de Asturias, Cantabria y del País Vasco. La combinación de estos dos tipos de enfoques nos permite efectuar unas variadas comparaciones sobre la documentación de esos espacios e identificar numerosas convergencias, en particular en relación con aspectos de la cultura material que no habían sido tratados cuando el concepto del Bronce Atlántico nació. Estas implican, especialmente, los recipientes cerámicos, pero también la respuesta unánime de las regiones atlánticas hacia las culturas de la Meseta: la del inmovilismo. Esos elementos, así como los cambios funerarios que se operan entre el Bronce antiguo y el Bronce medio, nos permite caracterizar lo que conviene considerar como una dinámica atlántica común. Por fin, nuestra base documental, constituida por más de 260 yacimientos, nos lleva a abordar la cuestión de los factores que han estado en el origen de la constitución de los grupos culturales, múltiples, de este espacio, valorizando el papel de las influencias exteriores, de los substratos locales, así como de los obstáculos topográficos dominantes del paisaje.

L'objectif de ce travail est identifier les principales sources de croissance des exportations brésiliennes du complexe soja, vérifier si le pays présente des Avantages Comparatifs Révélés pour les exportations du grain, du son et de l'huile de soja ainsi qu'analyser si les exportations de ces commodities sont guidées pour quelques marchés consommateurs. Dans ce travail, s'est adopté comme méthodologie le modèle Constant-Market-Share, et les Indices d'Avantages Comparatifs Révélés (IVCR) et d'Orientation Régionale (IOR). Les données pour le calcul du modèle Constant-Market-Share et des indices d'Avantages Comparatifs Révélés et de l'Orientation Régionaux ont été rassemblées près du Système d'Analyse des Informations de Commerce Extérieur (ALICE), de Département de Commerce Extérieur (SECEX), qui possède les données d'exportations brésiliennes Free on Board (FOB) en dollars, au Food and Agriculture Organization of the United Nations (FAO) et à l'Organisation Mondiale de Commerce (OMC). Les résultats ont indiqué que le pays a présenté des Avantages Comparatifs Révélés, tant pour le grain, que pour l’huile et le son dans tout la période analysée. Dans que concerne aux sources de croissance, tant pour le grain, le son et l'huile de soja, dans la première période, l'effet compétitivité a été ce qui plus a collaboré pour les exportations et, dans la seconde période, l'effet croissance du commerce mondial a été prépondérante. Les exportations du grain sont guidées pour l'Union européenne et Chine, ce du son pour l'Union européenne et Thaïlande et ce de l'huile de soja pour la Chine, Iran et Inde. / Lo scopo di questo lavoro è identificare le principali fonti di crescita delle esportazioni brasiliane del complesso soja, verificare se il paese presenta Vantaggi Comparativi Rivelati con le esportazioni di chicchi, crusca ed olio di soja, così come analizzare se le esportazioni di queste commodities sono orientate verso alcuni mercati consumatori. In questa indagine si adottò come metodologia il modello Constant-Market-Share, l’Índice di Vantaggi Comparativi Rivelati (IVCR) e l’Indice dell’Orientamento Regionale (IOR). I dati per il calcolo del modello Constant-Market Share e degli Indici di Vantaggi Comparativi Rivelati e dell’Orientamento Regionale furono raccolti dal Sistema di Analisi delle Informazioni del Commercio Estero (ALICE), della Segreteria del Comercio Estero (SECEX), che possiede i dati delle esportazioni brasiliane Free on Bord (FOB), in dollari, alla Food and Agriculture Organization of the United Nations (FAO) ed alla Organizzazione Mondiale del Commercio (OMC). I risultati indicarono che il paese presentò Vantaggi Comparativi Rivelati tanto per i chicchi come per l’ólio e per la crusca, in tutto il periodo analizzato. In riferimento alle fonti di crescita, tanto per i chicchi come per la crusca e l’olio de soja, nel primo periodo, l’effetto competitività fu quello che più collaborò alle esportazioni e, nel secondo periodo, l’effetto crescita del commercio mondiale fu prevalente. Le esportazioni di chicchi è orientata verso l’Unione Europea e la Cina; quella della crusca verso l’Unione Europea e la Thailandia e quella dell’olio di soja verso la Cina, l’Iran e l’Índia. / O objetivo deste trabalho é identificar as principais fontes de crescimento das exportações brasileiras do complexo soja, verificar se o país apresenta Vantagens Comparativas Reveladas para as exportações do grão, farelo e óleo de soja bem como analisar se as exportações dessas commodities estão orientadas para alguns mercados consumidores. Neste trabalho, adotou-se como metodologia o modelo Constant-Market-Share e os Índices de Vantagens Comparativas Reveladas (IVCR) e de Orientação Regional (IOR). Os dados para cálculo do modelo Constant-Market-Share e dos índices de Vantagens Comparativas Reveladas e Orientação Regional foram coletados junto ao Sistema de Análise das Informações de Comércio Exterior (ALICE), da Secretaria de Comércio Exterior (SECEX), que possui os dados de exportações brasileiras Free on Board (FOB) em dólares, à Food and Agriculture Organization of the United Nations (FAO) e à Organização Mundial do Comércio (OMC). Os resultados indicaram que o país apresentou Vantagens Comparativas Reveladas, tanto para grão, como para óleo e farelo em todo o período analisado. No que tange às fontes de crescimento, tanto para o grão, farelo e o óleo de soja, no primeiro período, o efeito competitividade foi o que mais colaborou para as exportações e, no segundo período, o efeito crescimento do comércio mundial foi preponderante. A exportação do grão está orientada para a União Européia e China, a do farelo para a União Européia e Tailândia e a do óleo de soja para a China, Irã e Índia. / The aim of this study is to identify the main sources of growth of brazilian export soy-bean industrial complex, to verify if the country has Revealed Comparative Advantages for soy grain, bran and oil as well as to analyze if the export of these commodities are oriented to some consumer markets. In this study, the Constant-Market-Share model, Revealed Comparative Advantage Index (RCAI), and the Regional Orientation Index (ROI) were used as methodology. The data for calculation of the Constant-Market-Share model, Revealed Comparative Advantage Index, and the Regional Orientation Index were collected from system analysis of the International Trade Information (ALICE), International Trade Secretariat (SECEX) which is responsible for brazilian export data Free on Board in dollars, also from Food and Agriculture Organization of the United Nations (FAO) and from World Trade Organization (WTO). The results showed that the country presented Revealed Comparative Advantages either for the grain or the oil as well as for the bran across the entire period analyzed. Regarding the sources of growth as much as for soy grain, bran and oil in the first period, the Competitiveness Effect revealed to be the main driver for the export while in the second period the Growth Effect was more predominant. The grain export is more oriented to European Union and China while the bran is towards European Union and Thailand and ultimately soy-bean oil export is directed to China, Iran and India. / El objetivo de este trabajo es identificar las principales fuentes de crecimiento de las exportaciones brasileñas del complejo soja, verificar si el país presenta Ventajas Comparativas Reveladas para las exportaciones de grano, salvado y aceite de soja, bien como analizar si las exportaciones de esas commodities están orientadas para algunos mercados consumidores. En este trabajo se adoptó como metodología el modelo Constant-Market-Share y los Índices de Ventajas Comparativas Reveladas (IVCR) y de Orientación Regional (IOR). Los datos para cálculo del modelo Constant-Market-Share y de los índices de Ventajas Comparativas Reveladas y Orientación Regional fueron cosechadas en Comercio Exterior (SECEX), que posee los datos de las exportaciones brasileñas Free on Board (FOB) en dólares, en Food and Agriculture Organization of the United Nations (FAO) y en la Organización Mundial del Comercio (OMC). Los resultados indicaron que el país presentó Ventajas Comparativas Reveladas, tanto para el grano como aceite y salvado en todo el período analizado. Con respecto a las fuentes de crecimiento, tanto para el grano, el salvado y el aceite de soja, en el primer período, el efecto competitividad fue el que más colaboró para las exportaciones y, en el segundo período, el efecto crecimiento del comercio mundial fue preponderante. La exportación de grano está orientada para la Unión Europea y China, la de salvado para Unión Europea y Tailandia y la de aceite de soja, para China, Irán e India.

[ES] El síndrome de dolor regional complejo (SDRC) es un trastorno de dolor crónico debilitante que suele afectar a una extremidad, y se caracteriza por su compleja e incomprendida fisiopatología subyacente, lo que supone un reto para su diagnóstico y tratamiento. Para evitar el deterioro de la calidad de vida de los pacientes, la consecución de un diagnóstico y tratamiento tempranos marca un punto de inflexión. Entre los diferentes tratamientos, los bloqueos simpáticos lumbares (BSLs) tienen como objetivo aliviar el dolor y reducir algunos signos simpáticos de la afección. Este procedimiento intervencionista se lleva a cabo inyectando anestesia local alrededor de los ganglios simpáticos y, hasta ahora, se realiza frecuentemente bajo el control de diferentes técnicas de imagen, como los ultrasonidos o la fluoroscopia. Dado que la termografía infrarroja (TIR) ha demostrado ser una herramienta eficaz para evaluar la temperatura de la piel, y teniendo en cuenta el efecto vasodilatador que presentan los anestésicos locales inyectados, se ha considerado el uso de la IRT para la evaluación de los BSLs. El objetivo de esta tesis es, estudiar la capacidad de la TIR como una técnica complementaria para la evaluación de la eficacia en la ejecución de los BSLs. Para cumplir este objetivo, se han realizado tres estudios implementando la TIR en pacientes diagnosticados de SDRC de miembros inferiores sometidos a BSLs. El primer estudio se centra en la viabilidad de la TIR como herramienta complementaria para la evaluación de la eficacia ejecución de los BSLs. Cuando se realizan los BSLs, la colocación correcta de la aguja es crítica para llevar realizar el procedimiento técnicamente correcto y, en consecuencia, para lograr los resultados clínicos deseados. Para verificar la posición de la aguja, tradicionalmente se han utilizado técnicas de imagen, sin embargo, los BSLs bajo control fluoroscópico no siempre aseguran su exacta ejecución. Por este motivo, se han aprovechado las alteraciones térmicas inducidas por los anestésicos locales y se han evaluado mediante la TIR. Así, cuando en las imágenes infrarrojas se observaron cambios térmicos en la planta del pie afectado tras la inyección de lidocaína, se consideró que el BSL era exitoso. El segundo estudio trata del análisis cuantitativo de los datos térmicos recogidos en el entorno clínico a partir de diferentes parámetros basados en las temperaturas extraídas de ambos pies. Según los resultados, para predecir adecuadamente los BSLs exitosos, se deberían analizar las temperaturas de las plantas de los pies durante los primeros cuatro minutos tras la inyección del anestésico local. Así, la aplicación de la TIR en el entorno clínico podría ser de gran ayuda para evaluar la eficacia de ejecución de los BSLs mediante la evaluación de las temperaturas de los pies en tiempo real. Por último, el tercer estudio aborda el análisis cuantitativo mediante la implementación de herramientas de machine learning (ML) para evaluar su capacidad de clasificar automáticamente los BSLs. En este estudio se han utilizado una serie de características térmicas extraídas de las imágenes infrarrojas para evaluar cuatro algoritmos de ML para tres momentos diferentes después del instante de referencia (inyección de lidocaína). Los resultados indican que los cuatro modelos evaluados presentan buenos rendimientos para clasificar automáticamente los BSLs entre exitosos y fallidos. Por lo tanto, la combinación de parámetros térmicos junto con de clasificación ML muestra ser eficaz para la clasificación automática de los procedimientos de BSLs. En conclusión, el uso de la TIR como técnica complementaria en la práctica clínica diaria para la evaluación de los BSLs ha demostrado ser totalmente eficaz. Dado que es un método objetivo y relativamente sencillo de implementar, puede permitir que los médicos especialistas en dolor identifiquen los bloqueos realizados fallidos y, en consecuencia, puedan revertir esta situación. / [CA] La síndrome de dolor regional complex (SDRC) és un trastorn de dolor crònic debilitant que sol afectar una extremitat, i es caracteritza per la seua complexa i incompresa fisiopatologia subjacent, la qual cosa suposa un repte per al seu diagnòstic i tractament. Per a evitar la deterioració de la qualitat de vida dels pacients, la consecució d'un diagnòstic i tractament primerencs marca un punt d'inflexió. Entre els diferents tractaments , els bloquejos simpàtics lumbars (BSLs) tenen com a objectiu alleujar el dolor i reduir alguns signes simpàtics de l'afecció. Aquest procediment intervencionista es duu a terme injectant anestèsia local al voltant dels ganglis simpàtics i, fins ara, es realitza freqüentment sota el control de diferents tècniques d'imatge, com els ultrasons o la fluoroscopia. Atés que la termografia infraroja (TIR) ha demostrat ser una eina eficaç per a avaluar la temperatura de la pell, i tenint en compte l'efecte vasodilatador que presenten els anestèsics locals injectats, s'ha considerat l'ús de la TIR per a l'avaluació dels BSLs. L'objectiu d'aquesta tesi és, estudiar la capacitat de la TIR com una tècnica complementària per a l'avaluació de l'eficàcia en l'execució dels BSLs. Per a complir aquest objectiu, s'han realitzat tres estudis implementant la TIR en pacients diagnosticats de SDRC de membres inferiors sotmesos a BSLs. El primer estudi avalua la viabilitat de la TIR com a eina complementària per a l'analisi de l'eficàcia en l'execució dels BSLs. Quan es realitzen els BSLs, la col·locació correcta de l'agulla és crítica per a dur a terme el procediment tècnicament correcte i, en conseqüència, per a aconseguir els resultats clínics desitjats. Per a verificar la posició de l'agulla, tradicionalment s'han utilitzat tècniques d'imatge, no obstant això, els BSLs baix control fluoroscòpic no sempre asseguren la seua exacta execució. Per aquest motiu, s'han aprofitat les alteracions tèrmiques induïdes pels anestèsics locals i s'han avaluat mitjançant la TIR. Així, quan en les imatges infraroges es van observar canvis tèrmics en la planta del peu afectat després de la injecció de lidocaIna, es va considerar que el BSL era exitós. El segon estudi tracta de l'anàlisi quantitativa de les dades tèrmiques recollides en l'entorn clínic a partir de diferents paràmetres basats en les temperatures extretes d'ambdós peus. Segons els resultats, per a predir adequadament l'execució exitosa d'un BSL, s'haurien d'analitzar les temperatures de les plantes dels peus durant els primers quatre minuts després de la injecció de l'anestèsic local. Així, l'implementació de la TIR en l'entorn clínic podria ser de gran ajuda per a avaluar l'eficàcia d'execució dels BSLs mitjançant l'avaluació de les temperatures dels peus en temps real. El tercer estudi aborda l'anàlisi quantitativa mitjançant la implementació d'eines machine learning (ML) per a avaluar la seua capacitat de classificar automàticament els BSLs. En aquest estudi s'han utilitzat una sèrie de característiques tèrmiques extretes de les imatges infraroges per a avaluar quatre algorismes de ML per a tres moments diferents després de l'instant de referència (injecció de lidocaïna). Els resultats indiquen que els quatre models avaluats presenten bons rendiments per a classificar automàticament els BSLs en exitosos i fallits. Per tant, la combinació de paràmetres tèrmics juntament amb models de classificació ML mostra ser eficaç per a la classificació automàtica dels procediments de BSLs. En conclusió, l'ús de la TIR com a tècnica complementària en la pràctica clínica diària per a l'avaluació dels BSLs ha demostrat ser totalment eficaç. Atés que és un mètode objectiu i relativament senzill d'implementar, pot ajudar els metges especialistes en dolor a identificar els bloquejos realitzats fallits i, en conseqüència, puguen revertir aquesta situació. / [EN] Complex regional pain syndrome (CRPS) is a debilitating chronic pain condition that usually affects one limb, and it is characterized by its misunderstood underlying pathophysiology, resulting in both challenging diagnosis and treatment. To avoid the patients' impairment quality of life, the achievement of both an early diagnosis and treatment marks a turning point. Among the different treatment approaches, lumbar sympathetic blocks (LSBs) are addressed to alleviate the pain and reduce some sympathetic signs of the condition. This interventional procedure is performed by injecting local anaesthetic around the sympathetic ganglia and, until now, it has been performed under different imaging techniques, including the ultrasound or the fluoroscopy approaches. Since infrared thermography (IRT) has proven to be a powerful tool to evaluate skin temperatures and taking into account the vasodilatory effects of the local anaesthetics injected in the LSB, the use of IRT has been considered for the LSBs assessment. Therefore, the purpose of this thesis is to evaluate the capability of IRT as a complementary assessment technique for the LSBs procedures performance. To fulfil this aim, three studies have been conducted implementing the IRT in patients diagnosed with lower limbs CRPS undergoing LSBs. The first study focuses on the feasibility of IRT as a complementary assessment tool for LSBs performance, that is, for the confirmation of the proper needle position. When LSBs are performed, the correct needle placement is critical to carry out the procedure technically correct and, consequently, to achieve the desired clinical outcomes. To verify the needle placement position, imaging techniques have traditionally been used, however, LSBs under radioscopic guidance do not always ensure an exact performance. For this reason, the thermal alterations induced by the local anaesthetics, have been exploited and assessed by means of IRT. Thus, the LSB procedure was considered successfully performed when thermal changes within the affected plantar foot were observed in the infrared images after the lidocaine injection. The second study deals with the quantitative analysis of the thermal data collected in the clinical setting through the evaluation of different temperature-based parameters extracted from both feet. According to the results, the proper LSB success prediction could be achieved in the first four minutes after the block through the evaluation of the feet skin temperatures. Therefore, the implementation of IRT in the clinical setting might be of great help in assessing the LSBs performance by evaluating the plantar feet temperatures in real time. Finally, the third study addresses the quantitative analysis by implementing machine learning (ML) tools to assess their capability to automatically classify LSBs. In this study, a set of thermal features retrieved from the infrared images have been used to evaluate four ML algorithms for three different moments after the baseline time (lidocaine injection). The results indicate that all four models evaluated present good performance metrics to automatically classify LSBs into successful and failed. Therefore, combining infrared features with ML classification models shows to be effective for the LSBs procedures automatic classification. In conclusion, the use of IRT as a complementary technique in daily clinical practice for LSBs assessment has been evidenced entirely effective. Since IRT is an objective method and it is not very demanding to perform, it is of great help for pain physicians to identify failed procedures, and consequently, it allow them to reverse this situation. / Cañada Soriano, M. (2022). Infrared Thermography for the Assessment of Lumbar Sympathetic Blocks in Patients with Complex Regional Pain Syndrome [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/181699

[ES] La biogénesis ribosomal es uno de los procesos más complejos, esenciales y costosos energéticamente de la célula eucariota. La formación de las subunidades ribosomales en levaduras comienza en el nucléolo con la transcripción del ARNr. En este proceso se requiere la participación de más de doscientos factores de ensamblaje y ARNs pequeños nucleolares (snoARNs) que no formarán parte del ribosoma maduro aunque son necesarios para un apropiado procesamiento del ARNr y organización estructural de las subunidades ribosomales. Los estudios estructurales de los estadios de maduración de la subunidad 60S han permitido la identificación de algunas interacciones funcionales entre los distintos factores de ensamblaje. Entre ellos se encuentran las proteínas Nop7, Erb1 e Ytm1 que forman un heterotrímero discreto denominado subcomplejo Nop7 en levaduras, o complejo PeBoW en mamíferos, compuesto por los ortólogos Pes1, Bop1 y WDR12, respectivamente. Este complejo puede detectarse de forma aislada de las partículas prerribosomales. La formación de este heterotrímero es esencial para el ensamblaje de la subunidad 60S ya que garantizan la correcta maduración del extremo 5' del ARNr 5,8S facilitando así su asociación con el ARNr 25S, aunque se desconoce en detalle el papel exacto en la biogénesis ribosomal. En este trabajo se ha realizado un análisis de las interacciones entre los componentes del PeBoW así como una aproximación a la resolución estructural del complejo en solución. Usando una combinación de técnicas biofísicas, nuestros resultados indican que la conformación estructural que adopta el complejo PeBoW en el nucleoplasma es diferente a la descrita en el contexto prerribosomal. Además, se han identificado posibles funciones que podría estar ejerciendo el complejo PeBoW o bien las distintas proteínas del complejo de forma aislada fuera del prerribosoma. Asimismo se conoce que la biogénesis ribosomal es un mecanismo altamente regulado y estrechamente relacionado con crecimiento y proliferación celular. La imperiosa necesidad de síntesis de ribosomas y proteínas que tiene una célula tumoral convierte a este proceso en un punto débil de la misma. Por esta razón, hay un gran interés para estudiar la biogénesis ribosomal como diana terapéutica contra el cáncer. Se ha observado que la paralización de esta vía es capaz de promover la activación no genotóxica del supresor tumoral p53, a diferencia de los efectos indeseados que provocan las terapias convencionales contra el cáncer. Como primer paso hacia el desarrollo de herramientas inhibidoras de la biogénesis del ribosoma, hemos utilizado la información cristalográfica que poseíamos del complejo de Chaetomium thermophilum entre los factores de ensamblaje Erb1 e Ytm1 para realizar una selección guiada por la estructura de péptidos de interferencia. Los péptidos de interferencia han sido analizados in vitro para determinar su capacidad de interacción utilizando técnicas biofísicas. Además, se han generado péptidos de interferencia con la secuencia humana de Erb1/Ytm1 para evaluar sus efectos en cultivo de células de cáncer de colon HCT-116. Nuestros resultados indican que el estrés ribosómico se puede inducir en diferentes etapas del proceso de maduración al dirigirse a las interacciones proteína-proteína, elevándolas como una alternativa al uso de inhibidores de la ARN pol I. / [CA] La biogènesi ribosomal és un dels processos més complexos, essencials i costosos energèticament de la cèl·lula eucariota. La formació de les subunitats ribosomals en llevats comença en el nuclèol amb la transcripció de l'ARNr. En aquest procés es requereix la participació de més de dos-cents factors d'assemblatge i ARNs xicotets nucleolars (snoARNs) que no formaran part del ribosoma madur encara que són necessaris per a un apropiat processament de l'ARNr i organització estructural de les subunitats ribosomals. Els estudis estructurals dels estadis de maduració de la subunitat 60S han permès la identificació d'algunes interaccions funcionals entre els diferents factors d'assemblatge. Entre ells es troben les proteïnes Nop7, Erb1 i Ytm1 que formen un heterotrímer discret denominat subcomplex Nop7 en llevats, o complex PeBoW en mamífers, compost pels ortòlegs Pes1, Bop1 i WDR12, respectivament. Aquest complex pot detectar-se de forma aïllada de les partícules prerribosomals. La formació d'aquest heterotrímer és essencial per a l'assemblatge de la subunitat 60S ja que garanteix la correcta maduració de l'extrem 5' de l'ARNr 5,8S facilitant així la seua associació amb l'ARNr 25S, encara que es desconeix detalladament el paper exacte en la biogènesi ribosomal. En aquest treball s'ha realitzat una anàlisi de les interaccions entre els components del PeBoW així com una aproximació a la resolució estructural del complex en solució. Utilitzant una combinació de tècniques biofísiques, els nostres resultats indiquen que la conformació estructural que adopta el complex PeBoW en el nucleoplasma és diferent a la descrita en el context prerribosomal. A més, s'han identificat possibles funcions que podria estar exercint el complex PeBoW o bé les diferents proteïnes del complex de forma aïllada fora del prerribosoma. Així mateix es coneix que la biogènesi ribosomal és un mecanisme altament regulat i estretament relacionat amb creixement i proliferació cel·lular. La imperiosa necessitat de síntesi de ribosomes i proteïnes que té una cèl·lula tumoral converteix a aquest procés és un punt feble d'aquesta. Per aquesta raó, hi ha un gran interès per a estudiar la biogènesi ribosomal com a diana terapèutica contra el càncer. S'ha observat que la paralització d'aquesta via és capaç de promoure l'activació no genotòxica del supressor tumoral p53, a diferència dels efectes indesitjats que provoquen les teràpies convencionals contra el càncer. Com a primer pas cap al desenvolupament d'eines inhibidores de la biogènesi del ribosoma, hem utilitzat la informació cristal·logràfica que posseíem del complex de Chaetomium thermophilum entre els factors d'assemblatge Erb1 i Ytm1 per a realitzar una selecció guiada per l'estructura de pèptids d'interferència. Els pèptids d'interferència han sigut analitzats in vitro per a determinar la seua capacitat d'interacció utilitzant tècniques biofísiques. Així mateix, s'han generat pèptids d'interferència amb la seqüència humana de Erb1/Ytm1 per a avaluar els seus efectes en cultiu de cèl·lules de càncer de còlon HCT-116. Els nostres resultats indiquen que l'estrès ribosòmic es pot induir en diferents etapes del procés de maduració en dirigir-se a les interaccions proteïna-proteïna, elevant-les com una alternativa a l'ús d'inhibidors de l'ARN pol I. / [EN] Ribosomal biogenesis is a complex, essential and one of the most energy-costing process in eukaryotic cells. The assembling of the ribosomal subunits, in yeast, starts with the RNA transcription inside the nucleolus. This process requires the participation of more than two hundred assembly factors and small nucleolar RNAs (snoRNAs) that will not be part of the mature ribosome, however, they are still necessary to perform the appropriate rRNA processing and structural management. The structural studies on the maturation stages of the 60S subunit have shown functional interactions between different assembling factors. In this group, we find Nop7, Erb1 and Ytm1, that both form a discrete heterotrimer called Nop7 subcomplex in yeast, or PeBoW in mammalian, composed by the respective orthologues Pes1, Bop1 and WDR12. This complex can be found isolated from the pre-ribosomal particles. The presence of this complex is crucial to the 60S subunit assembling, once it ensures the correct maturation of the 5' tip of the rRNA 5,8S, supporting the association with the 25S rRNA. Yet, the details of the PeBoW complex roll in ribosomal biogenesis remain unknown. Hereafter, there are some analysis of interaction assays between the PeBoW component proteins, as well as an approach to structural of the complex in solution. Using different biophysical techniques, the results suggest that PeBoW complex adopts a different conformation in the nucleoplasm than the described in the pre-ribosomal context. Furthermore, it hints some other functions of the PeBoW complex, or the isolated component proteins out of the pre-ribosome path. Besides that, the ribosomal biogenesis is a highly regulated process and strictly related with cellular growth and proliferation. The mandatory demand of ribosome and protein synthesis of tumoral cells make this process a weak point of it. This is the reason why ribosomal biogenesis as cancer treatment target is a point of great interest. According to some studies, it is expected that the interruption of this pathway can lead the non-genotoxic activation of the tumor suppressor p53, unlike other conventional cancer therapies. As a first step to development of ribosomal biogenesis inhibiting tools, the structural information of Erb1 and Ytm1 in Chaetomium thermophilum complex, was taken to design structure-guided interfering peptides. Using biophysical techniques, the interfering peptides were evaluated in vitro to determine their interaction ability. Then, human-sequenced Erb1/Ytm1 interfering peptides were designed to look over the effects on colon cancer cells HCT-116. The results indicate that the ribosomal stress can be induced in different stages of the maturation process, by approaching protein-protein interactions, planting it as an alternative to RNA pol I inhibitors. / Este trabajo ha sido realizado con el apoyo económico de los proyectos de investigación enumerados a continuación: SAF2015-67077-R, SAF2017-89901-R y PROMETEO/2018/0 Durante el periodo de realización de esta tesis, la autora, Lidia Orea Ordóñez, ha sido beneficiaria de una subvención para la contratación de personal investigador de carácter predoctoral denominada “Ayudas para la contratación de personal investigador de carácter predoctoral”, (ACIF) (ACIF/2016/103), otorgada por la Generalitat Valenciana, Conselleria de Innovación, Universidades, Ciencia y Sociedad Digital, concedida en la convocatoria 2016. / Orea Ordóñez, L. (2022). Estructura y función del complejo PeBoW como modelo en el desarrollo de posibles herramientas terapéuticas [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/182347

El análisis de estructuras paleokársticas ha atraído, en los últimos años, el interés de numerosos investigadores a la información que aportan a la geología aplicada y la paleogeomorfología. Estudios recientes se han centrado en la aplicación de técnicas de exploración del subsuelo debido a la escasez de afloramientos. En la presente Memoria se analizan íntegramente las formas de hundimiento pretéritas que afloran discontinuamente con gran detalle, en los acantilados de las costas meridional (plataforma de Llucmajor) y oriental (plataforma de Santanyí) de Mallorca, a lo largo de más de 75 km de línea de costa, afectando a las rocas carbonáticas del Mioceno superior. El estudio se ha centrado en la distribución geográfica, evolución geológica y las características geomorfológicas de estos paleocolapsos, con especial énfasis en su génesis, su relación con la arquitectura y distribución de las facies, así como en las formas y productos asociados.Los paleocolapsos han sido descritos en su contexto litoestratigráfico y estructural dentro de las mencionadas plataformas carbonáticas, siendo este trabajo una contribución al conocimiento del karst en estas unidades geológicas y su relación con las fluctuaciones marinas. La karstogénesis queda reflejada en estas formas pretéritas donde se han observado depósitos y formas de disolución ligadas a la dinámica kárstica controlada, en el caso que nos ocupa, por las fluctuaciones del nivel del mar: brechas, sedimentos detríticos, cementos, así como distintos tipos y volúmenes de porosidad. La mayor parte de estas formas (sobre un total de 177), cuyas dimensiones en sección varían desde pocos metros hasta afloramientos con 28 m de altura y más de 100 m en la horizontal, se ubican en la plataforma de Santanyí a excepción de dos estructuras ubicadas en la plataforma de Llucmajor.El análisis geológico y su relación con los paleocolapsos muestra como en la plataforma de Llucmajor éstos afectan a las facies de la Unidad Complejo Arrecifal (facies de back reef y frente arrecifal). Sin embargo, en la plataforma de Santanyí, los paleocolapsos afectan tanto a parte del Complejo Arrecifal (facies de back reef), como a la totalidad de la Unidad Calizas de Santanyí. A partir del estudio de la arquitectura de facies del Complejo Arrecifal en la plataforma de Llucmajor se ha establecido el modelo deposicional en la plataforma de Santanyí. Sin embargo, ésta última se encuentra compartimentada como consecuencia del control de dos fallas en dirección de orientación E-O en S'Algar y Na Magrana, donde se localiza el contacto entre facies de lagoon externo y talud arrecifal. No obstante, la cartografía y análisis de los lineamientos en dicha plataforma ha permitido identificar dos familias principales con dos direcciones dominantes; NE-SO y NO-SE, siendo la dirección E-O menos representativa. Se han observado fracturas distensivas y pequeñas fallas inversas miocenas asociadas al proceso de colapso, así como fracturas y fallas postmiocenas, y fracturas cuaternarias.El estudio de la geometría en sección de los paleocolapsos pone de relieve que la formas en "V", "U" y conoidales son las más comunes. Han sido identificadas dos partes diferentes en un paleocolapso tipo: una inferior donde se observa la paleocavidad ubicada en la base del paleocolapso (lagoon externo y/o frente arrecifal), con una geometría irregular de dimensiones entre 1 m y 9 m rellena por sedimentos adyacentes y suprayacentes a ésta; y una parte superior, coincidente con los bordes de la estructura (lagoon interno/Calizas de Santanyí) buzando con inflexión conoidal hacia la paleocavidad.Se han identificado cuatro tipos de brechas (crackle, crackle-laminae-split, de mosaico y caótica) en las estructuras de paleocolapso asociadas cada una de ellas a distintos niveles estratigráficos y, en algunos paleocolapsos, con una gradación vertical y lateral. Son característicos de estos depósitos los sedimentos detríticos (matriz) y los cementos asociados (vadosos y freáticos). En general, el cemento domina sobre la matriz en la zona inferior del paleocolapso, mientras que por encima, es la matriz la que domina sobre el cemento. El análisis por difracción de Rayos X de la matriz indica para la muestra total que la calcita es el mineral principal y el cuarzo el mineral secundario. En la fracción arcilla, la moscovita, la illita y la caolinita son los minerales más comunes. De ello, junto con el estudio de láminas delgadas en estos depósitos, donde se han observado tamaños de grano en el cuarzo superior a 2 mm, se deduce un ambiente de sedimentación subsuperfical y otro subaéreo de lo que se extrae un origen, proceso de transporte y sedimentación diversos, así como la evolución cristaloquímica en determinados minerales. Los cementos son de naturaleza calcítica, con contenidos relativamente altos en magnesio para los freáticos y bajos para los vadosos. Para el estudio de la porosidad en los paleocolapsos se ha procedido a su clasificación en dos tipos principales, interclasto e intraclasto, a partir de las cuales se ha estudiado la macro y microporosidad. La brecha caótica de colapso es la que presenta volúmenes de porosidad más elevados y tipologías diversas. El análisis de isótopos estables muestra una gran homogeneidad entre la composición isotópica de los cementos, con valores en δ18O y δ13C ligeros, lo que indica condiciones análogas de precipitación, con dominio de aguas dulces sobre las saladas. Tanto la marca del oxígeno como del carbono parecen indicar que los cementos se depositaron en un período interglaciar coincidente con algún estadio isotópico impar.El estudio de la arquitectura de facies de la plataforma de Llucmajor ha permitido elaborar un modelo genético de ocurrencia para los paleocolapsos y su ubicación espacio-temporal. Dicho modelo, ha sido corroborado por la relación entre la distribución de facies y paleocolapsos en la plataforma de Santanyí, por la observación en algunos paleocolapsos de sedimentos a techo de la Unidad Calizas de Santanyí que sellan la estructura, así como por el tipo de brechas características de colapsos sinsedimentarios (brecha crackle-laminae-split), que muestran una deformación dúctil de los materiales cuando éstos no estaban completamente consolidados, dando lugar a formas laxas de bajo ángulo. Los procesos genéticos que dieron lugar a los paleocolapsos kársticos están directamente relacionados con la alta frecuencia de fluctuación del nivel del mar durante el Mioceno superior, la misma que controló la arquitectura de facies y la posición del nivel freático. Las oscilaciones del nivel freático causaron la alternancia de dominios freáticos y vadosos así como, de agua dulce y agua salada en la interfase, provocando la disolución de los parches coralinos y el posterior hundimiento del techo de las cavidades. El estudio integral de todos estos aspectos junto con el análisis de una red de paleocauces y una playa fósil, ha permitido realizar una reconstrucción paleogeográfica desde el Messiniense en la plataforma de Santanyí e identificar estructuras de paleocolapso postmiocenas y cuaternarias. Con estos datos se ha procedido a la comparación de los paleocolapsos kársticos con otras estructuras similares en el País Vasco y Las Islas de Malta, de lo que se extraen analogías y diferencias, determinadas fundamentalmente por el orden de fluctuación del nivel del mar. Por último, se discute el papel de los paleocolapsos kársticos como elementos que contribuyen en cierta medida a la ocurrencia de hidrocarburos en plataformas carbonáticas, pudiendo ser excelentes reservorios debido al gran número de afloramientos, el volumen de roca afectada y a su elevada porosidad y permeabilidad. / Paleokarst tend to differ from studies of recent and modern karst landforms though is important the genetic understanding of the karst processes for analysis a paleokarst structure. Paleokarst systems form an important class of carbonate record and they have a pronounced lateral and vertical spatial complexity that results from a complex history of formation. Most of the known karst systems are epigenetic and they are the result of near-surface karst processes during periods of subaerial exposure and latter burial compaction and diagénesis. Scale, porosity types and spatial complexities of these paleokarst systems depends on the carbonate rock solubility, paleoclimatic conditions, lowering of base level either by tectonic uplift or sea-level fall and time of subaerial exposure. Uplift, in addition, commonly induces fracturing and faulting that further control karst development. Ascertaining and predicting paleokarstic heterogeneities within carbonate rocks are strategic to fluids field development and optimum production. With current subsurface methods, however, most of the smaller-scale stratigraphic architecture and diagenetic facies are difficult to define. Predictive models for exploration and development are best made from outcrop studies of well-exposed examples. Accuracy for prediction of these models depends on the detailed understanding of the genetic factors controlling their geometries, scale, pore networks and spatial complexities of these potential karstic store. Miocene carbonates (Upper Tortonian-Lower Messinian) in Mallorca Island are composed of reefal (Reef Complex) and shallow water carbonates (Santanyí Limestone) that prograded across platforms surrounding paleoislands. The contact between the Reef Complex and the Santanyí Limestone is a subaerial erosion surface with paleokarst features. The shallow-water carbonates beds both the lagoonal beds of the Reef Complex and basal beds of the Santanyí Limestone, are affected by paleocollapse structures produced by roof collapse of caverns developed in the underlying Reefal Complex. These paleocollapse structures affecting to the carbonate platform allows to propose a genetic model to explain the origin of these paleosink, that are related to early diagenetic processes induced by high-frequency sea-level fluctuations, the same sea-level fluctuations that controlled the facies architecture of the carbonate platforms.Cartography and study of lineaments and fractures on Santanyí Platform have permitted identified two principals groups with two main directions: NE-SO and NO-SE. Have been observed distensiva fractures and Miocene small inverse faults related with de breackdwon phenomena. Moreover, postmiocenes and quaternary faults and fractures have been recognized.The geometry of paleocollapse structures is commonly (in section) as "V", "U" or funnel. The size is variable from few meters of long to thousands meters, and few meters of weigh to thirteen meters. Breccias has been classified as crackle, crackle-laminae-split, mosaic and chaotic types. Chaotic breccias grade from matrix-free, clasts-supported breccias to matrix-supported breccias. The matrix mineralogy is compose in the total sample for calcite in the major part and quartz in less quantity. However, same structures present quartz as principal mineral. To the clay fraction, caolinite, illite and moscovite are the most general mineral present.The geochimical sediment (carbonate) are filling a part of interclaste breccias porosity. This is commonly phreatic speleothems. Isotopic studies of this sediments show δ18O and δ13C contents negatives. This fact could indicate a fresh water environment deposition