L’imagerie de l’activité neuronale (AN) permet d’étudier le fonctionnement normal et pathologique du cerveau humain, en plus d’aider au diagnostic et à la planification d’interventions neurochirurgicales. L’électroencéphalographie (EEG) et l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) comptent parmi les modalités d’imagerie fonctionnelle les plus utilisées en recherche et en clinique. Plusieurs éléments de la structure cérébrale peuvent toutefois influencer les signaux mesurés, de sorte qu’ils ne reflètent pas uniquement l’AN. Il importe donc d’en tenir compte pour bien interpréter les résultats, surtout lorsqu’on compare des sujets à l’anatomie cérébrale très différente. En outre, la maturation, le vieillissement et certaines pathologies s’accompagnent de changements structurels du cerveau. Ceci complique l’analyse de données longitudinales et la comparaison d’un groupe cible avec un groupe contrôle. Or, notre compréhension des interactions structure-signal demeure incomplète et très peu d’études en tiennent compte. Mon projet de doctorat a consisté à étudier les impacts de la structure cérébrale sur les signaux d’EEG et d’IRMf ainsi qu’à explorer des pistes de solution pour s’en affranchir. J’ai d’abord étudié l’effet de l’amincissement cortical dû au vieillissement sur la désynchronisation liée à l’événement (« event-related desynchronization » - ERD) en EEG. Les résultats ont mis en lumière une relation linéaire négative entre l’ERD et l’épaisseur corticale, ce qui a permis de corriger les signaux par régression. J’ai ensuite étudié l’impact de la présence de veines sur la réponse BOLD (blood-oxygen-level dependent) mesurée en IRMf suite à une stimulation visuelle. Ces travaux ont démontré que la densité veineuse locale, qui varie fortement d’une région et d’un sujet à l’autre, corrèle positivement avec l’amplitude et le délai de la réponse BOLD. Finalement, j’ai adapté une technique de classification de données visant à améliorer la détection des régions du cortex activées en IRMf. Cette méthode permet d’éviter plusieurs problèmes de l’analyse classique en IRMf, de réduire l’impact de la structure cérébrale sur les résultats obtenus et d’établir des cartes d’activité cérébrale contenant plus d’information. Globalement, ces travaux contribuent à l’amélioration de notre compréhension des interactions structure-signal en EEG et en IRMf, ainsi qu’au développement de méthodes d’analyse réduisant leur impact sur l’interprétation des données en termes d’AN. / Abstract : Imaging neural activity allows studying normal and pathological function of the human brain, while also being a useful tool for diagnosis and neurosurgery planning. Electroencephalography (EEG) and functional magnetic resonance imaging (fMRI) are some of the most commonly used functional imaging modalities, both in research and clinic. Many aspects of cerebral structure can however influence the measured signals, so that they do not only reflect neural activity. Taking them into account is therefore of import to correctly interpret results, especially when comparing subjects displaying large differences in brain anatomy. In addition, maturation, aging as well as some pathologies are associated with changes in brain structure. This acts as a confounding factor when analysing longitudinal data or comparing target and control groups. Yet, our understanding of structure-signal relationships remains incomplete and very few studies take them into account. My Ph.D. project consisted in studying the impacts of cerebral structure on EEG and fMRI signals as well as exploring potential solutions to mitigate them. In that regard, I first studied the effect of age-related cortical thinning on event-related desynchronization (ERD) in EEG. Results allowed identifying a negative linear relationship between ERD and cortical thickness, enabling signal correction using regression. I then investigated how the presence of veins in a region impacts the blood-oxygen-level dependent (BOLD) response measured in fMRI following visual stimulation. This work showed that local venous density, which strongly varies across regions and subjects, correlates positively with the BOLD response amplitude and delay. Finally, I adapted a data clustering technique to improve the detection of activated cortical regions in fMRI. This method allows eschewing many problematic assumptions used in classical fMRI analyses, reducing the impacts of cerebral structure on results and establishing richer brain activity maps. Globally, this work contributes to further our understanding of structure-signal interactions in EEG and fMRI as well as to develop analysis methods that reduce their impact on data interpretation in terms of neural activity.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Au cours des dernières années, des méthodes non-invasives de stimulations permettant de moduler l’excitabilité des neurones suivant des lésions du système nerveux central ont été développées. Ces méthodes sont maintenant couramment utilisées pour étudier l’effet de l’inhibition du cortex contralésionnel sur la récupération motrice à la suite d’un accident vasculocérébral (AVC). Bien que plusieurs de ces études rapportent des résultats prometteurs, les paramètres permettant une récupération optimale demeurent encore inconnus. Chez les patients victimes d'un AVC, il est difficile de débuter les traitements rapidement et d'initier l’inhibition dans les heures suivant la lésion. L'impact de ce délai est toujours inconnu. De plus, aucune étude n’a jusqu’à maintenant évalué l’effet de la durée de l’inhibition sur la récupération du membre parétique. Dans le laboratoire du Dr Numa Dancause, nous avons utilisé un modèle bien établi de lésion ischémique chez le rat pour explorer ces questions. Nos objectifs étaient d’évaluer 1) si une inactivation de l’hémisphère contralésionnel initiée dans les heures qui suivent la lésion peut favoriser la récupération et 2) l’effet de la durée de l’inactivation sur la récupération du membre parétique. Suite à une lésion dans le cortex moteur induite par injections d’un vasoconstricteur, nous avons inactivé l’hémisphère contralésionnel à l’aide d’une pompe osmotique assurant l’infusion continue d’un agoniste du GABA (Muscimol). Dans différents groupes expérimentaux, nous avons inactivé l’hémisphère contralésionnel pour une durée de 3, 7 et 14 jours suivant la lésion. Dans un autre groupe, le Muscimol a été infusé pour 14 jours mais à un débit moindre de façon à pouvoir étudier le lien entre la fonction du membre non-parétique et la récupération du membre parétique. Les données comportementales de ces groupes ont été comparées à celles d’animaux ayant récupéré de façon spontanée d'une lésion similaire. Nos résultats indiquent que l’augmentation de la durée de l’inactivation (de 3 à 14 jours) accélère la récupération du membre parétique. De plus, les deux groupes ayant reçu une inactivation d'une durée de 14 jours ont montré une plus grande récupération fonctionnelle que le groupe n’ayant pas reçu d’inactivation de l’hémisphère contralésionnel, le groupe contrôle. Nos résultats suggèrent donc que l’inactivation de l’hémisphère contralésionnel initiée dans les heures suivant la lésion favorise la récupération du membre parétique. La durée d’inhibition la plus efficace (14 jours) dans notre modèle animal est beaucoup plus longues que celles utilisées jusqu’à maintenant chez l’homme. Bien qu’il soit difficile d’extrapoler la durée idéale à utiliser chez les patients à partir de nos données, nos résultats suggèrent que des traitements de plus longue durée pourraient être bénéfiques. Finalement, un message clair ressort de nos études sur la récupération fonctionnelle après un AVC: dans le développement de traitements basés sur l’inhibition de l’hémisphère contralésionnel, la durée de l’inactivation est un facteur clef à considérer. / With the introduction of non-invasive brain stimulation methods aimed at modulating the excitability of cortical areas after stroke, many groups are intensively investigating the effects of inhibition of the contralesional hemisphere on functional recovery. Although the reported results of these studies are very promising, limitations of enrolling acute stroke patients as well as technical difficult of establishing continuous inhibition protocols have left several open ended questions regarding the treatment parameters and patient selection. For example, the efficacy of inhibition treatment in acute setting after stroke and the effect of treatment duration are two questions that are virtually unexplored. Therefore, in the laboratory of Prof. Numa Dancause, we took advantage of a well established rodent model of cortical ischemic lesion to gain direct and objective insight about the importance of contralesional inactivation on motor recovery of the paretic limb. Using an Endothelin-1 rodent model of ischemic cortical lesion, we pharmacologically inactivated the contralesional hemisphere with a GABA agonist (Muscimol). By doing so we were interested in the effect of early treatment when contralesional inactivation is initiated rapidly after the lesion. Early after induction of cortical ischemic lesion, the contralesional hemisphere was inactivated with continuous infusion of the Muscimol for 3, 7 or 14 days in three different groups of animals. In a fourth group, Muscimol was infused at slower rate for 14 days to provide additional insights on the relation between the effects of inactivation on the non-paretic forelimb behavior and the recovery of the paretic forelimb. We included a group of animals with spontaneous recovery that received no inactivation after lesion. Our results indicated that increasing inactivation duration (from 3 to 14 days) accelerated the recovery of grasping function. Both groups with 14 days of inactivation had similar recovery profiles and performed better than animals that spontaneously recovered. In fact, the duration of inactivation, not the intensity, correlated with the better functional outcomes. Our results support early contralesional inactivation to improve recovery of the paretic forelimb after cortical lesion. Moreover, based on our results, the duration of inactivation is the most important factor to correlate with the functional outcomes. Therefore, by providing precise temporal and behavioral evidence, our results provide a window of opportunity for the researchers in which the current gap in our understanding of the clinical efficacy of contralesional inhibition in acute phase after stroke can be approached with more confidence.

Cortical malformations as a result of altered development are a common cause of human epilepsy. The cellular mechanisms that render neurons of malformed cortex epileptogenic remain unclear. Using a rat model of the malformation of microgyria, a previous study showed an alteration in the number of immunocytochemically-identified parvalbumin cells, a GABAergic inhibitory interneurons subtype (Rosen et al., 1998). A second study showed no change in the total number of GABAergic neurons (Schwarz et al., 2000). Consequently, we hypothesize that interneuron subtypes are differentially affected by maldevelopment. The present study investigated (1) whether interneuron subtype identity is retained in malformed cortex, based on chemical content, and (2) whether the proportion of three chemical subtypes is altered in malformed cortex. Here we demonstrate that three non-overlapping subtype markers remain non-overlapping in malformed cortex, but show altered distributions. These findings suggest that an increase in one subpopulation of interneurons may compensate for a corresponding decrease in a second subset.

Les ondes lentes (OL) sur l’électroencéphalogramme caractérisent le sommeil dit lent. Leur production dépend de la synchronisation de l’activité neuronale dans un large réseau néocortical. Les OL présentent d’importants changements au cours du vieillissement, et ce, dès le milieu de l’âge adulte. L’objectif de ce mémoire est d’évaluer la contribution de l’amincissement cortical dans les modifications des caractéristiques des OL durant l’âge adulte. Notre étude montre que la densité (nb/min) et l’amplitude (µV) des OL est liée à l’épaisseur de plusieurs régions du cortex chez des sujets jeunes et âgés. Toutefois, la pente des OL (µV/s) n’a pas semblé en relation avec la neuroanatomie. Des analyses de médiation montrent que la diminution de la densité des OL chez les personnes âgés s’explique par l’amincissement de gyri frontaux et temporaux, alors que les effets de l’âge sur l’amplitude des OL s’expliquent par l’amincissement d’un ensemble plus grand de régions corticales. / Sleep slow waves (SW) on the electroencephalogram (EEG) reflect synchronous alternance between depolarization and hyperpolarisation states in many cortical neurons. As soon as in the middle-years of life (around 45-50 years old), sleep SW change considerably. In this master’s thesis, we investigated the role of cortical thinning in normal age-related changes in characteristics of sleep SW. Our results show that SW amplitude (µV) and density(nb/min) are linked to cortical thickness in many cerebral regions in young and older subjects. However, SW slope did not present significant associations with cortical thickness. Mediation analysis showed that specific thinning in right middle frontal and middle temporal gyri explained age-related changes in SW density, whereas thinning in a large-scale network of regions explained age-related changes in SW amplitude. As a whole, our results shows that thinning in cortical regions involved in SW generation and propagation are associated with age-related changes in sleep SW.

La stimulation électrique transcrânienne à courant direct (tDCS) est une technique non invasive de neuromodulation qui modifie l’excitabilité corticale via deux grosses électrodes de surface. Les effets dépendent de la polarité du courant, anodique = augmentation de l’excitabilité corticale et cathodique = diminution. Chez l’humain, il n’existe pas de consensus sur des effets de la tDCS appliquée au cortex somatosensoriel primaire (S1) sur la perception somesthésique. Nous avons étudié la perception vibrotactile (20 Hz, amplitudes variées) sur le majeur avant, pendant et après la tDCS appliquée au S1 controlatéral (anodale, a; cathodale, c; sham, s). Notre hypothèse « shift-gain » a prédit une diminution des seuils de détection et de discrimination pour la tDCS-a (déplacement vers la gauche de la courbe stimulus-réponse et une augmentation de sa pente). On attendait les effets opposés avec la tDCS-c, soit une augmentation des seuils (déplacement à droite et diminution de la pente). Chez la majorité des participants, des diminutions des seuils ont été observées pendant et immédiatement suivant la tDCS-a (1 mA, 20 min) en comparaison à la stimulation sham. Les effets n’étaient plus présents 30 min plus tard. Une diminution du seuil de discrimination a également été observée pendant, mais non après la tDCS-c (aucun effet pour détection). Nos résultats supportent notre hypothèse, uniquement pour la tDCS-a. Une suite logique serait d’étudier si des séances répétées de tDCS-a mènent à des améliorations durables sur la perception tactile. Ceci serait bénéfique pour la réadaptation sensorielle (ex. suite à un accident vasculaire cérébral). / Transcranial direct-current stimulation (tDCS) is a non-invasive neuromodulation technique which aims to modify cortical excitability using large surface-area electrodes. tDCS is thought to increase (anodal, a-tDCS) or decrease (cathodal, c-tDCS) cortical excitability. At present, there is no consensus as to whether tDCS to primary somatosensory cortex (S1) modifies somatosensory perception. This study examined vibrotactile perception (frequency, 20 Hz, various amplitude) on the middle finger before, during and after contralateral S1 tDCS (a-, c- and sham, s-). The experiments tested our shift-gain hypothesis which predicted that a-tDCS would decrease vibrotactile detection and discrimination thresholds (leftward shift of the stimulus-response function with increased gain/slope), while c-tDCS would increase thresholds (shift to right; decreased gain). The results showed that weak, a-tDCS (1 mA, 20 min), compared to sham, led to a reduction in both thresholds during the application of the stimulation in a majority of subjects. These effects persisted after the end of a-tDCS, but were absent 30 min later. Cathodal tDCS, vs sham, had no effect on detection thresholds; in contrast, there was a decrease in discrimination threshold during but not after c-tDCS. The results thus supported our hypothesis, but only for anodal stimulation. Our observation that enhanced vibrotactile perception outlasts, albeit briefly, the period of a-tDCS is encouraging. Future experiments should determine whether repeated sessions of a-tDCS can produce longer lasting improvements. If yes, clinical applications could be envisaged, e.g. to apply a-tDCS to S1 in conjunction with retraining of sensory function post-stroke.

Dans le cortex visuel des mammifères, une cellule à panier (BC) qui représente un sous-type majoritaire d’interneurones GABAergiques, innerve une centaine de neurones par une multitude de synapses localisées sur le soma et sur les dendrites proximales de chacune de ses cibles. De plus, ces cellules sont importantes pour la génération des rythmes gammas, qui régulent de nombreuses fonctions cognitives, et pour la régulation de la plasticité corticale. Bien que la fonction des BC au sein des réseaux corticaux est à l'étude, les mécanismes qui contrôlent le développement de leur arborisation complexe ainsi que de leurs nombreux contacts synaptiques n’ont pas été entièrement déterminés. En utilisant les récepteurs allatostatines couplés aux protéines G de la drosophile (AlstR), nous démontrons in vitro que la réduction de l'excitation ainsi que la réduction de la libération des neurotransmetteurs par les BCs corticales individuelles des souris, diminuent le nombre de cellules innervées sans modifier le patron d'innervation périsomatique, durant et après la phase de prolifération des synapses périsomatiques. Inversement, lors de la suppression complète de la libération des neurotransmetteurs par les BCs individuelles avec l’utilisation de la chaîne légère de la toxine tétanus, nous observons des effets contraires selon le stade de développement. Les BCs exprimant TeNT-Lc pendant la phase de prolifération sont caractérisées par des arborisations axonales plus denses et un nombre accru de petits boutons homogènes autour des somas innervés. Toutefois, les cellules transfectées avec TeNT-Lc après la phase de la prolifération forment une innervation périsomatique avec moins de branchements terminaux d’axones et un nombre réduit de boutons avec une taille irrégulière autour des somas innervés. Nos résultats révèlent le rôle spécifique des niveaux de l’activité neuronale et de la neurotransmission dans l'établissement du territoire synaptique des cellules GABAergiques corticaux. Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) est un modulateur puissant de la maturation activité-dépendante des synapses GABAergiques. Grâce à l'activation et à la signalisation de son récepteur tyrosine kinase B (TrkB), la liaison de mBDNF module fortement la prolifération des synapses périsomatiques GABAergiques formés par les BCs. Par contre, le rôle du récepteur neurotrophique de faible affinité, p75NTR, dans le développement du territoire synaptique des cellules reste encore inconnu. Dans ce projet, nous démontrons que la suppression de p75NTR au niveau des BCs individuelles in vitro provenant de souris p75NTRlox induit la formation d'une innervation périsomatique exubérante. BDNF est synthétisé sous une forme précurseur, proBDNF, qui est par la suite clivée par des enzymes, y compris la plasmine activée par tPA, pour produire une forme mature de BDNF (m)BDNF. mBDNF et proBDNF se lient avec une forte affinité à TrkB et p75NTR, respectivement. Nos résultats démontrent qu’un traitement des cultures organotypiques avec la forme résistante au clivage de proBDNF (mut-proBDNF) réduit fortement le territoire synaptique des BCs. Les cultures traitées avec le peptide PPACK, qui inactive tPA, ou avec tPA altèrent et favorisent respectivement la maturation de l’innervation synaptique des BCs. Nous démontrons aussi que l’innervation exubérante formée par les BCs p75NTR-/- n’est pas affectée par un traitement avec mut-proBDNF. L’ensemble de ces résultats suggère que l'activation de p75NTR via proBDNF régule négativement le territoire synaptique des BCs corticaux. Nous avons ensuite examiné si mut-proBDNF affecte l’innervation périsomatique formée par les BCs in vivo, chez la souris adulte. Nous avons constaté que les boutons GABAergiques périsomatiques sont significativement diminués dans le cortex infusé avec mut-proBDNF par rapport à l’hémisphère non-infusé ou traité avec de la saline. En outre, la plasticité de la dominance oculaire (OD) est rétablie par ce traitement chez la souris adulte. Enfin, en utilisant des souris qui ne possèdent pas le récepteur p75NTR dans leurs BCs spécifiquement, nous avons démontré que l'activation de p75NTR via proBDNF est nécessaire pour induire la plasticité de la OD chez les souris adultes. L’ensemble de ces résultats démontre un rôle critique de l'activation de p75NTR dans la régulation et le maintien de la connectivité des circuits GABAergiques, qui commencent lors du développement postnatal précoce jusqu’à l'âge adulte. De plus, nous suggérons que l'activation contrôlée de p75NTR pourrait être un outil utile pour restaurer la plasticité dans le cortex adulte. / Cortical GABAergic basket cells (BC) innervate hundreds of postsynaptic targets with synapses clustered around the soma and proximal dendrites. They are important for gamma oscillation generation, which in turn regulate many cognitive functions, and for the regulation of developmental cortical plasticity. Although the function of BC within cortical networks is being explored, the mechanisms that control the development of their extensive arborisation and synaptic contacts have not been entirely resolved. By using the Drosophila allatostatin G-protein-coupled receptors (AlstR), we show that reducing excitation, and thus neurotransmitter release, in mouse cortical single BC in slice cultures decreases the number of innervated cells without changing the pattern of perisomatic innervation, both at the peak and after the proliferation phase of perisomatic synapse formation. Conversely, suppressing neurotransmitter release in single BCs by using the tetanus toxin light-chain can have completely opposite effects depending on the developmental stage. Basket cells expressing TeNT-Lc during the peak of the proliferation were characterized by denser axonal arbors and an increased number of smaller, homogenous boutons around the innervated somatas compared with control cells. However, after the peak of the synapse proliferation, TeNT-Lc transfected BCs formed perisomatic innervation with fewer terminal axon branches and fewer irregular-sized boutons around innervated somatas. Our results reveal a remarkably specific and age-dependent role of neural activity and neurotransmission levels in the establishment of the synaptic territory of cortical GABAergic cells. Brain derived neurotrophic factor (BDNF) has been shown to be a strong modulator of activity-dependent-maturation of GABAergic synapses. Through the activation and signaling of their receptor Tropomyosin-related kinase B (TrkB), mBDNF binding strongly modulates the proliferation of GABAergic perisomatic synapses formed by BCs. Whether the low-affinity neurotrophin-receptor p75NTR also play a role in the development of basket cell synaptic territory is unknown. Here, we show that single-cell deletion of p75NTR in BCs in cortical organotypic cultures from p75NTRlox mice induce the formation of exuberant perisomatic innervations by the mutant basket cells, in a cell-autonomous fashion. BDNF is synthesized as a precursor, proBDNF, which is cleaved by enzymes, including tPA-activated plasmin, to produce mature (m)BDNF. mBDNF and proBDNF bind with high-affinity to TrkB and p75NTR, respectively. Our results show that treating organotypic cultures with cleavage-resistant proBDNF (mut-proBDNF) strongly reduces the synaptic territory of BCs. Treating cultures with the tPA-inactivating peptide PPACK or with tPA impairs and promotes the maturation of BC synaptic innervations, respectively. We further show that the exuberant innervations formed by p75NTR-/- basket cells are not affected by mut-proBDNF treatment. All together, these results suggest that proBDNF-mediated p75NTR activation negatively regulates the synaptic territory of BCs. We next examined if mut-proBDNF affects perisomatic innervation formed by BCs in vivo, in the adult mouse. We found that perisomatic GABAergic boutons are significantly decreased in the cortex infused with mut-proBDNF as compared to non-infused or saline-treated hemispheres. Further, ocular dominance (OD) plasticity is restored by this treatment in adult mice. Finally, we found that proBDNF-mediated activation of p75NTR is necessary to induce OD plasticity in the adult mice, by using mice that lack p75NTR specifically in BCs. All together, these results demonstrate a critical role of p75NTR activation in regulating and maintaining GABAeric circuit connectivity from early postnatal development to adulthood. Further, we suggest that controlled activation of p75NTR could be a useful tool to restore plasticity in adult cortex.

Le sommeil est un besoin vital et le bon fonctionnement de l’organisme dépend de la quantité et de la qualité du sommeil. Le sommeil est régulé par deux processus : un processus circadien qui dépend de l’activité des noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus et qui régule le moment durant lequel nous allons dormir, et un processus homéostatique qui dépend de l’activité neuronale et se reflète dans l’intensité du sommeil. En effet, le sommeil dépend de l’éveil qui le précède et plus l’éveil dure longtemps, plus le sommeil est profond tel que mesuré par des marqueurs électroencéphalographiques (EEG). Des études ont montré que le bon fonctionnement de ces deux processus régulateurs du sommeil dépend de la plasticité synaptique. Ainsi, les éléments synaptiques régulant la communication et la force synaptique sont d’importants candidats pour agir sur la physiologie de la régulation du sommeil. Les molécules d’adhésion cellulaire sont des acteurs clés dans les mécanismes de plasticité synaptique. Elles régulent l’activité et la maturation des synapses. Des études ont montré que leur absence engendre des conséquences similaires au manque de sommeil. Le but de ce projet de thèse est d’explorer l’effet de l’absence de deux familles de molécule d’adhésion cellulaire, les neuroligines et la famille des récepteur Eph et leur ligand les éphrines dans les processus régulateurs du sommeil. Notre hypothèse est que l’absence d’un des membres de ces deux familles de molécule affecte les mécanismes impliqués dans le processus homéostatique de régulation du sommeil. Afin de répondre à notre hypothèse, nous avons étudié d’une part l’activité EEG chez des souris mutantes n’exprimant pas Neuroligine‐1 (Nlgn1) ou le récepteur EphA4 en condition normale et après une privation de sommeil. D’autre part, nous avons mesuré les changements moléculaires ayant lieu dans ces deux modèles après privation de sommeil. Au niveau de l’activité EEG, nos résultats montrent que l’absence de Nlgn1 augmente la densité des ondes lentes en condition normale et augment l’amplitude et la pente des ondes lentes après privation de sommeil. Nlgn1 est nécessaire au fonctionnement normal de la synchronie corticale, notamment après une privation de sommeil, lui attribuant ainsi un rôle clé dans l’homéostasie du sommeil. Concernant le récepteur EphA4, son absence affecte la durée du sommeil paradoxal ainsi que l’activité sigma qui dépendent du processus circadien. Nos résultats suggèrent donc que ce récepteur est un élément important dans la régulation circadienne du sommeil. Les changements transcriptionnels en réponse à la privation de sommeil des souris n’exprimant pas Nlgn1 et EphA4 ne sont pas différents des souris sauvages. Toutefois, nous avons montré que la privation de sommeil affectait la distribution des marques épigénétiques sur le génome, tels que la méthylation et l’hydroxyméthylation, et que l’expression des molécules régulant ces changements est modifiée chez les souris mutantes pour le récepteur EphA4. Nos observations mettent en évidence que les molécules d’adhésion cellulaire, Nlgn1 et le récepteur EphA4, possèdent un rôle important dans les processus homéostatique et circadien du sommeil et contribuent de manière différente à la régulation du sommeil. / Sleep is a vital need and the proper functioning of the body depends on the amount and quality of sleep. Sleep is regulated by two processes: a circadian process that depends on the activity of suprachiasmatic nuclei of the hypothalamus and regulates the time of day during which we are going to sleep, and a homeostatic process that seems to depend on neuronal activity and that reflects sleep intensity. The homeostatic process controls a pressure for sleep as a function of the amount of time spent awake. Indeed, sleep quality depends on the duration of preceding wakefulness, the more one is awake, deeper the sleep afterwards as measured by electroencephalographic markers (EEG). Studies have shown that the proper functioning of these two sleep regulatory processes depends on synaptic plasticity. Thus, elements that regulate synaptic communication and synaptic strength are important candidates to act upon the physiology of sleep regulation. Cell adhesion molecules are key elements regulating synaptic plasticity. They control synapse activities and maturation. Studies have shown that their absence leads to consequences similar to sleep deprivation. The aim of this study is to explore the effect of the absence of two different cellular adhesion molecule, Neuroligin‐1 and EphA4 receptor in sleep regulatory processes. Our hypothesis is that the absence of either of these molecules will affect sleep regulation and more specifically sleep homeostasis. To address our hypothesis, we first studied EEG activity in mice which do not express Nlgn1 and EphA4 in normal condition or after sleep deprivation. Secondly, we measured the molecular changes that occur in these two models after sleep deprivation. At the level of EEG activity, our results show that the absence of Nlgn1 increases the density of slow waves under baseline condition, and that the amplitude and slope of slow waves are increased after sleep deprivation. We concluded that Nlgn1 is required for normal functioning of cortical synchrony especially after sleep deprivation, thereby giving it a key role in sleep homeostasis. Regarding the EphA4 receptor, its absence affects the duration of paradoxal sleep and sigma activity which are known to depend on the circadian process. These results suggest that the EphA4 receptor is an important element in the circadian regulation of sleep. The transcriptional response after sleep deprivation in mice not expressing Nlgn1 or EphA4 is not different from that in wild‐type mice. However, we found that sleep deprivation affects the distribution of specific epigenetic markers like methylation and hydroxymethylation and the expression of molecules regulating these changes is altered in EphA4 null mice. Our observations show that two cell adhesion molecules, Nlgn1 and EphA4 receptor, have an important role in the homeostatic and circadian sleep process and contribute differentially to sleep regulation.

La paralysie cérébrale (PC) regroupe un ensemble varié de troubles moteurs, sensoriels et cognitifs, liés à des lésions de la substance blanche (i.e. leucomalacie périventriculaire, PVL) survenant, le plus souvent, après un épisode hypoxo-ischémique autour de la naissance. Afin de reproduire la PVL chez l'animal, nous utilisons une ischémie prénatale (PI) qui induit des lésions des substances blanche et grise. Les rats ischémiés développent des déficits cognitifs visuo-spatiaux et une hyperactivité, également observés chez les patients atteints de PC, liés à des lésions du cortex entorhinal, préfrontal et cingulaire. La PI n'induit que des troubles locomoteurs modérés associés à des signes de spasticité, et une atteinte anatomique et fonctionnelle du cortex somesthésique primaire (S1), tandis que le cortex moteur (M1) reste intact. Ainsi, la PI reproduit les symptômes observés chez les enfants et adultes nés prématurément. La présence de mouvements spontanés anormaux au cours de la 1ère année conduisant à la PC suggère une implication de l'expérience sensorimotrice anormale dans le développement de cette pathologie. La combinaison d'une restriction sensorimotrice (SMR) durant le développement et de la PI induit des troubles cognitifs atténués mais une hyperactivité importante. Les rats combinant PI et SMR présentent des déficits posturo-moteurs drastiques et une spasticité, associés à une dégradation des tissus musculo-squelettiques, comparables à ceux observés chez les patients. Ces troubles moteurs, associés à une désorganisation importante des cartes corticales dans S1 et M1, suggèrent un dysfonctionnement important des boucles d'intégration sensorimotrice. / Cerebral palsy (CP) corresponds to various motor, sensory and cognitive disorders related to white matter damage (i.e. periventricular leucomalacia, PVL) often occurring after perinatal hypoxic-ischemic events. To reproduce PVL in rodents, we used a prenatal ischemia (PI) that induces white and gray matter damage. The ischemic rats exhibit visual-spatial cognitive deficits and hyperactivity, as observed in patients with CP, related to lesions of entorhinal, prefrontal and cingular cortices. Only mild locomotor disorders are induced by PI, associated to signs of spasticity, along with anatomical and functional degradation in the primary somatosensory cortex (S1), while the primary motor cortex (M1) remains unchanged. Thus, PI recapitulates the main symptoms found in children born preterm. Abnormal spontaneous movements (i.e. general movements) observed in infants who develop CP later on suggest that abnormal sensorimotor experience during maturation is key in the development of this catastrophic disease. The combination of a sensorimotor restriction (SMR) and PI in animal induces fewer cognitive deficits but still hyperactivity. Such a combination leads to severe postural and motor disorders, and spasticity, associated with musculoskeletal pathologies, as observed in patients with CP. In addition to motor disorders, drastic topographical disorganization of cortical maps in S1 and M1 suggest a major dysfunction of sensorimotor loops.

L'hétérotopie en bande sous-corticale (SBH) est une malformation caractérisée par la présence d'une bande de neurones ectopiques en regard du cortex normal ou normotopique. La plupart des patients ont une mutation d'un gène encodant une protéine indispensable à la migration des neurones. Les patients présentent une épilepsie pharmacorésistante. La chirurgie ne donne pas de résultats satisfaisants, le foyer épileptogène n'étant jamais clairement délimité. Un modèle de rat reproduisant les caractéristiques observées chez les patients à pu être généré. Même s'il est clair que le cortex normotopique et l'hétérotopie participent aux évènements épileptiformes, leur zone de genèse reste néanmoins inconnue. Le but de cette thèse a été de localiser l'origine de l'activité épileptiforme in vitro sur tranches de cerveau à l'aide d'une technique d'enregistrement multisite.Des activités épileptiformes (ILEs) ont été enregistrées à l'aide d'une technique d'enregistrement extracellulaire multisite à 60 canaux. Un outil d'analyse développé sous Matlab a ensuite permis de caractériser les ILEs et notamment leur origine et étendues spatiales. Après avoir identifié l'importance du cortex normotopique dans la genèse des ILEs, nous en avons supprimé l'excitabilité in vivo. Nous montrons que la surexpression de ces canaux dans les neurones ectopiques n'altère pas la susceptibilité aux crises des animaux concernés alors que la surexpression de ces canaux dans l'hétérotopie et dans le cortex normotopique améliore le phénotype épileptique. Nos résultats suggèrent ainsi un rôle majeur du cortex normotopique dans la genèse des activités épileptiques dans le syndrome du double cortex. / Subcortical Band Heterotopia (SBH) is a cortical malformation formed when neocortical neurons prematurely stop their migration in the white matter, forming a heterotopic band below the normotopic cortex, and is generally associated with intractable epilepsy. Although it is clear that the band heterotopia and the overlying cortex both contribute to creating an abnormal circuit prone to generate epileptic discharges, it is less understood which part of this circuitry is the most critical. Here, we sought to identify the origin of epileptiform activity in a targeted genetic model of SBH in rats.Rats with SBH were generated by knocking‐down the Dcx gene into neocortical progenitors of rat embryos. Origin, spatial extent and laminar profile of bicuculline‐induced interictal‐like activity on neocortical slices were analyzed by using extracellular recordings from 60‐channels microelectrode arrays. Susceptibility to pentylenetetrazole‐induced seizures was assessed by electrocorticography in head‐restrained nonanaesthetized rats. We show that the band heterotopia does not constitute a primary origin for interictal‐like epileptiform activity in vitro and is dispensable for generating induced seizures in vivo. Further, we report that most interictal‐like discharges originating in the overlying cortex secondarily propagates to the band heterotopia. Importantly, we found that in vivo suppression of neuronal excitability in SBH does not alter the higher propensity of Dcx‐KD rats to display seizures. These results suggest a major role of the normotopic cortex over the band heterotopia in generating interictal epileptiform activity and seizures in brains with SBH.