Com o objetivo de comparar a orientação visual e auditiva no período neonatal imediato entre recém-nascidos (RNs) a termo pequenos para idade gestacional (PIGs) com os de peso adequado (AIGs), assim como o seu custo para os bebês, foi estudada uma população de RNs sadios, dividida em dois grupos. Pacientes e Métodos: nós conduzimos um estudo transversal controlado, onde fator de exposição foi o retardo de crescimento intra-uterino (RCIU) e os desfechos foram os comportamentos de orientação visual e auditiva dos bebês, bem como o custo para sua realização ( itens suplementares). O exame completo foi realizado (EACN) mas neste momento enfatizamos para estudo os comportamentos de orientação e seu custo para o bebê. O grupo 1 foi constituído por 56 RNs PIGs e o grupo 2 por 118 RNs AIGs. O instrumento utilizado foi a Escala de Avaliação do Comportamento Neonatal (EACN) de Brazelton e o exame ocorreu entre 48 e 72 horas após o nascimento. Para minimizar os efeitos de drogas usadas em analgesia obstétrica com impacto no comportamento neonatal, só foram incluídos no estudo, bebês cujas mães tenham recebido, no máximo, bloqueio peri-dural com marcaína. Foram excluídos os malformados, aqueles cujas mães não realizaram prénatal, os RNs PIG simétricos, os que necessitaram cuidados intensivos e aqueles cujas mães tinham antecedentes de uso de outras drogas, que não tabaco. Além dos ítens de orientação e o custo dela para o RN, outras variáveis incluíram: a idade materna, paridade, tipo de parto, Apgar a 1 e 5 minutos, idade gestacional, sexo, cor, peso, comprimento e perímetro cefálico do RN, e a prevalência de aleitamento materno. Para a análise estatística, os dados foram descritos pela média e desvio-padrão e as comparações entre os grupos foram feitas através do teste t para amostras independentes. Para a avaliação da magnitude das diferenças, foi calculado o tamanho de efeito padronizado (TEP). Resultados: Não foram encontradas diferenças significativas quanto à idade materna, paridade, Apgar no primeiro e quinto minutos, idade gestacional, sexo dos bebês, cor e tipo de alimentação. No entanto, elas foram encontradas para o peso de nascimento, comprimento e perímetro cefálico. Os comportamentos de resposta aos itens de orientação aos estímulos animados e inanimados, visuais e auditivos, foram significativamente diferentes entre os grupos, assim como os itens suplementares. Discussão: os achados deste estudo suportam a idéia de que os RNs PIGs apresentam respostas de menor qualidade aos estímulos de orientação visual e auditiva, tanto animados como inanimados do que os bebês AIG no período pós-parto imediato. Nossos resultados confirmam observações de estudos anteriores de que essas diferenças são encontradas no grupo de orientação como um todo. Em nosso estudo, porém, diferentemente dos estudos prévios, encontramos significância comparando-se os comportamentos de resposta a cada um dos ítens do comportamento social. As significativas diferenças encontradas nos ítens suplementares, reforçam a idéia de que os bebês PIG se constituem em um grupo de risco para a interação com o seu meio ambiente. / In order to compare the behavior of visual and auditive orientation in the imediate neonatal period between fullterm, small for gestational age (SGA) to those of adequate weight to gestational age (AGA), we studied 174 healthy neonates, divided in two groups. Subjects and Methods: we conducted a controlled, cross-sectional study, where the exposure factor was the intrauterine growth retardation (IUGR) and the endpoints were the babie’s visual and auditive orientation behaviors, as well as the cost to it (supplementary itens). The complete NBAS was performed but at this moment we enfasize the orientation behavior and supplementary itens to study. Group 1 was made by 56 SGA babies and group 2 by 118 AGA neonates. As instrument, we used the Brazelton's Neonatal Behavior Assessment Scale (NBAS) and the exam ocurred between 48 and 72 hours after birth. With the goal of minimize the effects of drugs used for obstetric analgesia in the neonatal behavior, only babies whose mothers received no more than epidural blockage with marcaíne were included in the study. We excluded children with malformations, those who required intensive care, those whose mothers has no prenatal care, the simetric SGA babies, as well as those whose mother received medication other than marcaíne or used drugs, except tobaco. We looked at the baby's orientation behavior as well as the cost to it. Other studied variables were: maternal age, parity, type of delivery, Apgar score at 1 and 5 minutes, gestational age, and baby's colour, gender, weight, lenght, cephalic perimeter and prevalence of breastfeeding. Statistical analysis was carried out after treating data by the mean and standard-deviation and comparisons between groups were made using the t test. To evaluate the magnitude of the differences, we calculated the Cohen's Effect Sizes. Results: we weren't able to find any significant difference between groups regarding maternal age, parity, Apgar scores, gestational age as well as babie's colour, gender or breasfeeding. However, we found significant differences in birth weight, as expected due to the study design. And also, in lenght and cephalic perimeter. Orientation behavior, that is, response to animated and inanimated visual and auditory stimulous was significantly different between groups, as well as the behavior in the supplementary itens. Discussion: our results support the idea that SGA babies perform poorly than their AGA pairs in the NBAS orientation group as a whole. And also, that they need more support from the examiner. This has allready been reported by others. However, in this study, differently than others, AGA babies behaved better than SGA newborns in every item of the orientation exam. The significant differences found in the supplementary itens support the idea that SGA babies represent a risk group for interaction with their caretakers.

Introdução: Evidências sugerem que alterações no ambiente intrauterino afetam o persistentemente o desenvolvimento de diferentes órgãos e sistemas de modo a programar o risco para doenças crônicas ao longo da vida. A restrição de crescimento intrauterino (RCIU) é associada com o aumento da preferência pelos alimentos palatáveis e risco para doenças metabólicas na vida adulta. Níveis alterados de insulina no ambiente fetal encontrados em indivíduos que sofreram RCIU podem modificar a formação das vias associadas ao prazer e recompensa (sistemas opioide e dopaminérgico), modificando o comportamento alimentar. O objetivo deste estudo foi avaliar possíveis alterações na resposta frente ao alimento palatável em animais submetidos à RCIU. Metodologia: No dia 10 de gestação ratas Sprague-Dawley receberam dieta à vontade (AdLib), ou dieta restrição de 50% (FR). No nascimento, houve adoção cruzada dos filhotes, gerando os grupos (gestação/lactação): AdLib/AdLib (Controles) e FR/AdLib (Restrição de Crescimento Fetal - FR). No estudo 1, foi avaliada a resposta hedônica dos animais em 2 momentos (nas primeiras 24h de vida e aos 90 dias de vida). Em ambas as idades os ratos receberam solução de sacarose ou água destilada e as respostas hedônicas faciais exibidas em 60 segundos foram analisadas. No estudo 2, na idade adulta (ratos machos ao redor dos 80 dias de vida) foi avaliado o consumo de dieta hiperpalatável e o nível de organização do comportamento alimentar usando o BioDAQ®, assim como a liberação de dopamina frente à ração padrão ou alimento palatável foi mensurada pela cronoamperometria no núcleo accumbens (NAcc), com ou sem o uso prévio de insulina sistêmica (5UI/kg) Resultados: Estudo 1; nos filhotes a resposta hedônica foi maior nos animais FR expostos a sacarose em comparação a água, sem diferenças nos filhotes do grupo controle. Houve diminuição na fosforilação do receptor mu opioide nos filhotes FR comparados aos controles. Na vida adulta, a resposta hedônica e a fosforilação mu opioide não foram diferentes entre os grupos, sugerindo que as alterações da resposta hedônica e a fosforilação mu opioide observadas no primeiro dia de vida não persistem. No estudo 2, existiu uma interação entre grupo e período do dia em relação ao consumo de ração hiperpalatável, os animais FR comeram mais ração hiperpalatável do que os controles no período ativo (ciclo escuro), e o padrão alimentar apresentou uma maior entropia (consumo imprevisível e fragmentado) no grupo FR neste ciclo. Existiu um atraso na liberação de dopamina no grupo FR em resposta ao Froot Loops® (tempo para a dopamina alcançar o pico máximo), mas não em resposta a ração padrão. O tratamento com insulina reverteu a diferença observada entre os grupos na resposta ao Froot Loops®. Western Blotting mostrou que SOCS3 diminui na área tegmentar ventral (VTA) dos FR; pTH/TH aumentou no NAcc de FR, como previamente demonstrado, mas similarmente aos achados da cronoamperometria, estas diferenças foram revertidas pela insulina Conclusão: Há alteração da resposta hedônica no primeiro dia de vida em animais RCIU, juntamente de modificações na fosforilação de receptores opioides, e estas diferenças não persistem na vida adulta. A RCIU altera a sensibilidade à insulina no VTA e consequentemente leva à modulação diferencial do sistema dopaminérgico, o que se reflete no padrão e preferência alimentar em machos adultos. A RCIU induz a alterações nos níveis de insulina possivelmente modificando a funcionalidade das vias hedônicas opioide e dopaminérgica. A RCIU programa alterações neurocomportamentais, afetando o comportamento alimentar, persistentes ao longo da vida que podem colaborar com o desenvolvimento da síndrome metabólica a longo prazo. / Introduction: Evidence suggests that alteration in the intrauterine environment persistently affects the development of different organs and systems and programs the risk for chronic diseases throughout the life. Intrauterine growth restriction (IUGR) is associated with increased preference for palatable foods and risk to metabolic disease in adulthood. Altered insulin levels in fetal environment in individuals who suffer IUGR can modify the development of the pathways associated with pleasure and reward (opioid and dopaminergic system), modifying eating behavior. The aim of this study was to evaluate possible changes in the brain response to palatable food in animals submitted to IUGR. Methods: At gestation day 10, Sprague-Dawley dams are assigned to receive ad libitum diet (AdLib) or 50% restricted diet (FR). At birth, pups were cross-fostered generating two groups (pregnancy/lactation): AdLib/AdLib (Controls) and FR/Adlib (Intrauterine growth restriction - FR). In the Study 1 the hedonic response of the animals was evaluated in 2 moments (24 hours after birth and at 90 days of life). In both ages, rats received sucrose solution or water and the hedonic facial responses exhibited within 60 sec were analyzed. The Study 2, in adulthood (male rats around 80 days of life) the palatable food consumption was evaluated and feeding behavior entropy was assessed using the BioDAQ®. The dopamine release facing standard chow and palatable food was measured by chronoamperometry recordings in nucleus accumbens (NAcc), with or without previous systemic insulin treatment (5UI/kg) Results: In the Study 1, pups’ hedonic responses were higher in FR pups exposed to sucrose as compared to water, without differences in Control pups. There was decreased phosphorylation of the mu opioid receptor in FR pups compared to Controls. In adult life, hedonic responses and mu opioid phosphorylation were not different between groups, suggesting that the alterations in hedonic response and in mu opioid phosphorylation observed in early life do not persist. In the Study 2, there was an interaction between group and time of the day on the palatable food consumption, FR rats eat more palatable foods than the Control group in the active period (dark cycle), and the eating pattern has a higher entropy (unpredictable and fragmented consumption) in the FR group in this cycle. There was a delayed dopamine release in the FR group in response to Froot Loops® (time to reach the peak dopamine release), but not in response to standard chow. Insulin treatment reverted the difference observed between groups in the dopamine (DA) response to Froot Loops®. Western blot showed that SOCS3 was decreased in the ventral tegmental area (VTA) of FR; pTH/TH was increased in the NAcc of FR, as we have previously shown, but similarly to the chronoamperometry findings, these differences was reverted by insulin Conclusion: There is an alteration in the hedonic response to sucrose in the first day of life in IUGR animals, together with modifications in opioid receptor phosphorylation, and these differences do not persist in adult life. IUGR alters insulin sensitivity in VTA and consequently leads to a differential dopaminergic modulation by insulin, which is reflected in the pattern and food preference in adult males. IUGR induces alterations in insulin levels possibly modifying the functionality of the opioid and dopaminergic hedonic pathways. IUGR programs neurobehavioral changes, affecting eating behavior, persistently throughout life that may contribute to the development of metabolic syndrome in the long term.

A restrição do crescimento intrauterino (RCIU) está associada com preferências alimentares alteradas, assim como com um aumento do risco de obesidade na vida adulta. Enquanto os desfechos metabólicos adversos têm sido de certa forma bem caracterizados nesta condição, seus déficits neurocomportamentais e alterações em áreas específicas do sistema nervoso têm recebido significativamente menos atenção. Além disso, o papel do cuidado materno no estabelecimento destes desfechos também deve ser avaliado. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos da RCIU sobre a flexibilidade cognitiva dos animais na vida adulta, explorando o possível envolvimento do cuidado materno e da resposta neuroquímica à recompensa – através da medida do conteúdo de tirosina hidroxilase (TH) no córtex orbitofrontal (OFC) e núcleo accumbens ( NAcc ) – sobre este desfecho. Materiais e Métodos: A partir do dia 10 de gestação e durante toda a lactação, ratas Sprague-Dawley receberam uma dieta ad libitum (Contr), ou uma dieta restrita a 50% do consumo médio das ratas do grupo Contr (FR). No dia do nascimento, foi realizada a adoção cruzada, gerando os grupos Contr/Contr e FR/Contr (gestação/lactação). Do dia 2 ao dia 7 pós-parto, o cuidado materno foi registrado em cinco sessões diárias de 72 minutos cada. A flexibilidade cognitiva foi medida nos ratos na idade adulta utilizando o Attentional Set- Shifting Task (ASST) que utiliza um pellet de alimento doce como recompensa. Os animais também foram submetidos a jejum de 4 horas e em seguida expostos ao alimento doce durante 1 hora para verificar o consumo agudo de alimento palatável. O conteúdo de TH no córtex orbitofrontal e núcleo accumbens foi medido em jejum ou em resposta à ingestão de alimentos palatáveis. Resultados: Ratas FR mostraram menos comportamentos de lamber os filhotes que fêmeas do grupo Contr (p<0,01) sem diferença nos escores das posturas de amamentação e no tempo permanecido em contato com os filhotes. Filhotes de ratas FR apresentaram peso reduzido ao nascer (p<0,01). Aos 90 dias de idade, machos do grupo FR/Contr apresentaram maior consumo de alimento doce no teste de exposição aguda (p=0,04), enquanto que as fêmeas não diferiram na quantidade consumida (p=0,37). Quando comparadas às controles, fêmeas RCIU necessitaram menos trials para alcançar o critério na etapa de Reversão 2 do ASST (p=0,04), e apresentaram um aumento de TH no OFC em resposta à ingestão de alimentos doces (p=0,04). Não foram observadas diferenças para o sexo masculino em relação à performance no ASST ou nos níveis de TH no OFC. No NAcc , houve um aumento de TH no estado de jejum tanto nos machos RCIU (p=0,03) quanto nas fêmeas RCIU (p=0,02). Discussão: O protocolo utilizado foi eficiente em induzir RCIU nos filhotes. Caracterizar os cuidado materno em diferentes protocolos é crucial para entender melhor as relações entre ambientes precoces adversos e seus coincidentes desfechos adversos na vida adulta. A melhora no desempenho do ASST e concomitante aumento de TH no OFC após consumo de doce sugere que as pistas relacionadas aos alimentos palatáveis sejam mais fortes para as fêmeas expostas à RCIU. Além disso, as alterações encontradas no Nacc em ambos os sexos sugere que a RCIU induz modificações na resposta central para as pistas de alimentos palatáveis e no consumo, afetando a liberação de dopamina em algumas estruturas do circuito encefálico de recompensa. / Intrauterine growth restriction (IUGR) is associated with altered food preferences as well as increased risk for obesity in adult life. However, while the adverse metabolic outcomes have been better characterized in this condition, the neurobehavioral disabilities and particular abnormalities in specific areas of the brain have received less attention. Moreover, the role of maternal care in the stablishment of these outcomes should be evaluated. The aim of this study was to investigate the effects of IUGR on the cognitive flexibility of adult animals, exploring the putative involvement of maternal care and the neurochemical response to reward – through the measurement of tyrosine hydroxylase (TH) content in the orbitofrontal (OF) cortex and nucleus accumbens (nacc) - on this behavioral outcome. Materials and methods: From day 10 of gestation and through lactation, Sprague-Dawley rats received either an ad libitum (AdLib), or a 50% food restricted (FR) diet. At birth, pups were cross-fostered, generating AdLib/AdLib and FR/AdLib groups (pregnancy/lactation). From day 2 to 7 postpartum maternal care was recorded in a five daily sessions. Cognitive flexibility was measured using the Attentional Set-Shifting Task (ASST) with a sweet pellet as a reward. Animals were also submitted to 4 hours of fasting and then exposed to a sweet food for 1 hour to verify the palatable food consumption. TH content in the OF cortex and Nacc was measured at baseline or in response to palatable food intake. Results: Dams of FR group showed less care toward her pups. More precisely, these FR dams showed less licking/grooming than AdLib dams (p<0.01), without difference in the nursing postures and time spent out of the nest. Pups of FR dams had reduced birth weight (p<0.01). At 90 days of age, FR/AdLib males showed increased intake of sweet food in the acute exposure (p=0.04), while females did not differ in the amount consumed (p=0.37). When compared to Controls, IUGR females needed fewer trials to reach criterion in the ASST(p=0.04) and had an increase in TH in response to sweet food intake in the OFC (p=0.04), but not at baseline. No differences were seen in males (p=0.51). In the nacc, there was an increase in TH at baseline in IUGR males (p=0.03) and females (p=0.02). Discussion: The protocol used was efficient in inducing IUGR in the pups. To characterize maternal care in different protocols is crucial to better understand the relationships between early adverse environment and their coincident adverse outcomes in adult life. The improvement in performance of FR females in ASST and concomitant increase in OFC TH in respone to sweet food consumption suggests that palatable food cues are stronger for intrauterine restricted females. Besides, alterations found in the Nacc in both sexes suggest that IUGR induces modifications in the central response to palatable food cues and its intake, affecting dopamine release in select structures of the brain reward system.

Com o objetivo de comparar a orientação visual e auditiva no período neonatal imediato entre recém-nascidos (RNs) a termo pequenos para idade gestacional (PIGs) com os de peso adequado (AIGs), assim como o seu custo para os bebês, foi estudada uma população de RNs sadios, dividida em dois grupos. Pacientes e Métodos: nós conduzimos um estudo transversal controlado, onde fator de exposição foi o retardo de crescimento intra-uterino (RCIU) e os desfechos foram os comportamentos de orientação visual e auditiva dos bebês, bem como o custo para sua realização ( itens suplementares). O exame completo foi realizado (EACN) mas neste momento enfatizamos para estudo os comportamentos de orientação e seu custo para o bebê. O grupo 1 foi constituído por 56 RNs PIGs e o grupo 2 por 118 RNs AIGs. O instrumento utilizado foi a Escala de Avaliação do Comportamento Neonatal (EACN) de Brazelton e o exame ocorreu entre 48 e 72 horas após o nascimento. Para minimizar os efeitos de drogas usadas em analgesia obstétrica com impacto no comportamento neonatal, só foram incluídos no estudo, bebês cujas mães tenham recebido, no máximo, bloqueio peri-dural com marcaína. Foram excluídos os malformados, aqueles cujas mães não realizaram prénatal, os RNs PIG simétricos, os que necessitaram cuidados intensivos e aqueles cujas mães tinham antecedentes de uso de outras drogas, que não tabaco. Além dos ítens de orientação e o custo dela para o RN, outras variáveis incluíram: a idade materna, paridade, tipo de parto, Apgar a 1 e 5 minutos, idade gestacional, sexo, cor, peso, comprimento e perímetro cefálico do RN, e a prevalência de aleitamento materno. Para a análise estatística, os dados foram descritos pela média e desvio-padrão e as comparações entre os grupos foram feitas através do teste t para amostras independentes. Para a avaliação da magnitude das diferenças, foi calculado o tamanho de efeito padronizado (TEP). Resultados: Não foram encontradas diferenças significativas quanto à idade materna, paridade, Apgar no primeiro e quinto minutos, idade gestacional, sexo dos bebês, cor e tipo de alimentação. No entanto, elas foram encontradas para o peso de nascimento, comprimento e perímetro cefálico. Os comportamentos de resposta aos itens de orientação aos estímulos animados e inanimados, visuais e auditivos, foram significativamente diferentes entre os grupos, assim como os itens suplementares. Discussão: os achados deste estudo suportam a idéia de que os RNs PIGs apresentam respostas de menor qualidade aos estímulos de orientação visual e auditiva, tanto animados como inanimados do que os bebês AIG no período pós-parto imediato. Nossos resultados confirmam observações de estudos anteriores de que essas diferenças são encontradas no grupo de orientação como um todo. Em nosso estudo, porém, diferentemente dos estudos prévios, encontramos significância comparando-se os comportamentos de resposta a cada um dos ítens do comportamento social. As significativas diferenças encontradas nos ítens suplementares, reforçam a idéia de que os bebês PIG se constituem em um grupo de risco para a interação com o seu meio ambiente. / In order to compare the behavior of visual and auditive orientation in the imediate neonatal period between fullterm, small for gestational age (SGA) to those of adequate weight to gestational age (AGA), we studied 174 healthy neonates, divided in two groups. Subjects and Methods: we conducted a controlled, cross-sectional study, where the exposure factor was the intrauterine growth retardation (IUGR) and the endpoints were the babie’s visual and auditive orientation behaviors, as well as the cost to it (supplementary itens). The complete NBAS was performed but at this moment we enfasize the orientation behavior and supplementary itens to study. Group 1 was made by 56 SGA babies and group 2 by 118 AGA neonates. As instrument, we used the Brazelton's Neonatal Behavior Assessment Scale (NBAS) and the exam ocurred between 48 and 72 hours after birth. With the goal of minimize the effects of drugs used for obstetric analgesia in the neonatal behavior, only babies whose mothers received no more than epidural blockage with marcaíne were included in the study. We excluded children with malformations, those who required intensive care, those whose mothers has no prenatal care, the simetric SGA babies, as well as those whose mother received medication other than marcaíne or used drugs, except tobaco. We looked at the baby's orientation behavior as well as the cost to it. Other studied variables were: maternal age, parity, type of delivery, Apgar score at 1 and 5 minutes, gestational age, and baby's colour, gender, weight, lenght, cephalic perimeter and prevalence of breastfeeding. Statistical analysis was carried out after treating data by the mean and standard-deviation and comparisons between groups were made using the t test. To evaluate the magnitude of the differences, we calculated the Cohen's Effect Sizes. Results: we weren't able to find any significant difference between groups regarding maternal age, parity, Apgar scores, gestational age as well as babie's colour, gender or breasfeeding. However, we found significant differences in birth weight, as expected due to the study design. And also, in lenght and cephalic perimeter. Orientation behavior, that is, response to animated and inanimated visual and auditory stimulous was significantly different between groups, as well as the behavior in the supplementary itens. Discussion: our results support the idea that SGA babies perform poorly than their AGA pairs in the NBAS orientation group as a whole. And also, that they need more support from the examiner. This has allready been reported by others. However, in this study, differently than others, AGA babies behaved better than SGA newborns in every item of the orientation exam. The significant differences found in the supplementary itens support the idea that SGA babies represent a risk group for interaction with their caretakers.

Introdução: Evidências sugerem que alterações no ambiente intrauterino afetam o persistentemente o desenvolvimento de diferentes órgãos e sistemas de modo a programar o risco para doenças crônicas ao longo da vida. A restrição de crescimento intrauterino (RCIU) é associada com o aumento da preferência pelos alimentos palatáveis e risco para doenças metabólicas na vida adulta. Níveis alterados de insulina no ambiente fetal encontrados em indivíduos que sofreram RCIU podem modificar a formação das vias associadas ao prazer e recompensa (sistemas opioide e dopaminérgico), modificando o comportamento alimentar. O objetivo deste estudo foi avaliar possíveis alterações na resposta frente ao alimento palatável em animais submetidos à RCIU. Metodologia: No dia 10 de gestação ratas Sprague-Dawley receberam dieta à vontade (AdLib), ou dieta restrição de 50% (FR). No nascimento, houve adoção cruzada dos filhotes, gerando os grupos (gestação/lactação): AdLib/AdLib (Controles) e FR/AdLib (Restrição de Crescimento Fetal - FR). No estudo 1, foi avaliada a resposta hedônica dos animais em 2 momentos (nas primeiras 24h de vida e aos 90 dias de vida). Em ambas as idades os ratos receberam solução de sacarose ou água destilada e as respostas hedônicas faciais exibidas em 60 segundos foram analisadas. No estudo 2, na idade adulta (ratos machos ao redor dos 80 dias de vida) foi avaliado o consumo de dieta hiperpalatável e o nível de organização do comportamento alimentar usando o BioDAQ®, assim como a liberação de dopamina frente à ração padrão ou alimento palatável foi mensurada pela cronoamperometria no núcleo accumbens (NAcc), com ou sem o uso prévio de insulina sistêmica (5UI/kg) Resultados: Estudo 1; nos filhotes a resposta hedônica foi maior nos animais FR expostos a sacarose em comparação a água, sem diferenças nos filhotes do grupo controle. Houve diminuição na fosforilação do receptor mu opioide nos filhotes FR comparados aos controles. Na vida adulta, a resposta hedônica e a fosforilação mu opioide não foram diferentes entre os grupos, sugerindo que as alterações da resposta hedônica e a fosforilação mu opioide observadas no primeiro dia de vida não persistem. No estudo 2, existiu uma interação entre grupo e período do dia em relação ao consumo de ração hiperpalatável, os animais FR comeram mais ração hiperpalatável do que os controles no período ativo (ciclo escuro), e o padrão alimentar apresentou uma maior entropia (consumo imprevisível e fragmentado) no grupo FR neste ciclo. Existiu um atraso na liberação de dopamina no grupo FR em resposta ao Froot Loops® (tempo para a dopamina alcançar o pico máximo), mas não em resposta a ração padrão. O tratamento com insulina reverteu a diferença observada entre os grupos na resposta ao Froot Loops®. Western Blotting mostrou que SOCS3 diminui na área tegmentar ventral (VTA) dos FR; pTH/TH aumentou no NAcc de FR, como previamente demonstrado, mas similarmente aos achados da cronoamperometria, estas diferenças foram revertidas pela insulina Conclusão: Há alteração da resposta hedônica no primeiro dia de vida em animais RCIU, juntamente de modificações na fosforilação de receptores opioides, e estas diferenças não persistem na vida adulta. A RCIU altera a sensibilidade à insulina no VTA e consequentemente leva à modulação diferencial do sistema dopaminérgico, o que se reflete no padrão e preferência alimentar em machos adultos. A RCIU induz a alterações nos níveis de insulina possivelmente modificando a funcionalidade das vias hedônicas opioide e dopaminérgica. A RCIU programa alterações neurocomportamentais, afetando o comportamento alimentar, persistentes ao longo da vida que podem colaborar com o desenvolvimento da síndrome metabólica a longo prazo. / Introduction: Evidence suggests that alteration in the intrauterine environment persistently affects the development of different organs and systems and programs the risk for chronic diseases throughout the life. Intrauterine growth restriction (IUGR) is associated with increased preference for palatable foods and risk to metabolic disease in adulthood. Altered insulin levels in fetal environment in individuals who suffer IUGR can modify the development of the pathways associated with pleasure and reward (opioid and dopaminergic system), modifying eating behavior. The aim of this study was to evaluate possible changes in the brain response to palatable food in animals submitted to IUGR. Methods: At gestation day 10, Sprague-Dawley dams are assigned to receive ad libitum diet (AdLib) or 50% restricted diet (FR). At birth, pups were cross-fostered generating two groups (pregnancy/lactation): AdLib/AdLib (Controls) and FR/Adlib (Intrauterine growth restriction - FR). In the Study 1 the hedonic response of the animals was evaluated in 2 moments (24 hours after birth and at 90 days of life). In both ages, rats received sucrose solution or water and the hedonic facial responses exhibited within 60 sec were analyzed. The Study 2, in adulthood (male rats around 80 days of life) the palatable food consumption was evaluated and feeding behavior entropy was assessed using the BioDAQ®. The dopamine release facing standard chow and palatable food was measured by chronoamperometry recordings in nucleus accumbens (NAcc), with or without previous systemic insulin treatment (5UI/kg) Results: In the Study 1, pups’ hedonic responses were higher in FR pups exposed to sucrose as compared to water, without differences in Control pups. There was decreased phosphorylation of the mu opioid receptor in FR pups compared to Controls. In adult life, hedonic responses and mu opioid phosphorylation were not different between groups, suggesting that the alterations in hedonic response and in mu opioid phosphorylation observed in early life do not persist. In the Study 2, there was an interaction between group and time of the day on the palatable food consumption, FR rats eat more palatable foods than the Control group in the active period (dark cycle), and the eating pattern has a higher entropy (unpredictable and fragmented consumption) in the FR group in this cycle. There was a delayed dopamine release in the FR group in response to Froot Loops® (time to reach the peak dopamine release), but not in response to standard chow. Insulin treatment reverted the difference observed between groups in the dopamine (DA) response to Froot Loops®. Western blot showed that SOCS3 was decreased in the ventral tegmental area (VTA) of FR; pTH/TH was increased in the NAcc of FR, as we have previously shown, but similarly to the chronoamperometry findings, these differences was reverted by insulin Conclusion: There is an alteration in the hedonic response to sucrose in the first day of life in IUGR animals, together with modifications in opioid receptor phosphorylation, and these differences do not persist in adult life. IUGR alters insulin sensitivity in VTA and consequently leads to a differential dopaminergic modulation by insulin, which is reflected in the pattern and food preference in adult males. IUGR induces alterations in insulin levels possibly modifying the functionality of the opioid and dopaminergic hedonic pathways. IUGR programs neurobehavioral changes, affecting eating behavior, persistently throughout life that may contribute to the development of metabolic syndrome in the long term.

Introdução: Alterações no ambiente fetal conferem um risco aumentado para doenças crônicas como obesidade, doença cardiovascular, hipertensão arterial e diabetes tipo 2. As evidências sugerem que a restrição de crescimento intrauterino (RCIU) pode programar de forma persistente as preferências alimentares, e acredita-se que esse tipo de alteração comportamental, pode explicar, pelo menos em parte, o aumento do risco para essas doenças em indivíduos que sofreram RCIU. Portanto, torna-se importante entender os fatores associados e mecanismos envolvidos nesse comportamento. O objetivo deste trabalho foi investigar o efeito da RCIU no comportamento alimentar em animais e humanos, assim como os possíveis mecanismos envolvidos na sua programação. Métodos: Ratas Sprague Dawley prenhes foram randomizadas para o grupo controle (Adlib), que recebeu dieta padrão ad libitum ou grupo restrição 50% (FR), que recebeu 50% do consumo habitual de genitoras alimentadas ad libitum. As dietas foram oferecidas a partir do dia 10 de gestação até o dia 21 de lactação. Em até 24h após o nascimento, foi realizada a adoção cruzada formando os grupos: Adlib_Adlib, FR_Adlib, FR_FR, Adlib_FR. O consumo de ração padrão foi comparado entre todos os grupos. A preferência alimentar, a preferência condicionada por lugar induzida por alimento palatável, assim como a fosforilação da enzima tirosina hidroxilase e os níveis de receptores D2 no núcleo acumbens foram comparados entre os grupos de interesse (Adlib_Adlib e FR_Adlib). Nos humanos, 75 jovens, classificados quanto à RCIU, participaram de avaliação antropométrica, bioquímica e de comportamento alimentar (teste de escolha alimentar, no qual todos recebiam um valor monetário para compra de um lanche, e Dutch Eating Behaviour Questionnaire, DEBQ). Dados de neuroimagem funcional em repouso entre regiões relacionadas à recompensa de 28 indivíduos foram processados e analisados, de um total de 43 exames realizados. Resultados: No estudo experimental, viu-se que o consumo de ração padrão não foi diferente entre os grupos. Ratos restritos apresentaram preferência pela dieta palatável, mas menor condicionamento de preferência ao lugar associado ao alimento palatável. A fosforilação da tirosina hidroxilase no núcleo acumbens foi maior nestes animais no estado basal, mas após exposição ao doce essa diferença entre os grupos permaneceu apenas nos machos. A RCIU também se associou a menores níveis de receptores D2 no núcleo acumbens. No estudo clínico, encontrou-se que a menor razão de crescimento fetal (indicativo de maior RCIU) e alto índice de massa corporal predizem um estilo alimentar restritivo visto pelo DEBQ. Pessoas nascidas com RCIU também usaram menor quantidade do um recurso financeiro oferecido no teste de escolha alimentar após um período de jejum. Os dados de neuroimagem funcional sugerem que os indivíduos restritos apresentam um padrão de conectividade em repouso alterado entre o córtex orbito-frontal, o estriado ventral/dorsal e a amígdala. Conclusão: A RCIU esteve associada com preferência por alimentos palatáveis e alterações no sistema dopaminérgico no estudo experimental e alterações da conectividade em repouso entre áreas do sistema mesocorticolímbico no estudo clínico. As alterações observadas no sistema dopaminérgico dos animais restritos indicam que esse sistema estaria envolvido na programação da preferência alimentar nesses indivíduos. Além disso, o padrão de conectividade em repouso observado nos indivíduos restritos sugere que alterações em determinadas regiões do sistema de recompensa poderiam estar associadas com mudanças no comportamento alimentar. As alterações neurocomportamentais observadas confirmam a existência de programação fetal do comportamento alimentar pela RCIU, apontando modificações persistentes no sistema de recompensa do cérebro, o que pode ser visto como um fator de risco para o desenvolvimento de obesidade e suas comorbidades. / Introduction: Fetal environment changes can lead to adaptations that are associated with increased risk for obesity, cardiovascular disease, hypertension and diabetes in adult life. Evidence suggests that intrauterine growth restriction (IUGR) can persistently program the subject’s preference for palatable foods. It is believed that feeding behavior alterations can explain, at least in part, the increased risk for chronic diseases in IUGR individuals. Therefore, it becomes important to understand the factors and mechanisms involved in this behavior. The aim of this study was to explore how IUGR affects feeding behavior of animals and humans, as well as to verify the potential mechanisms related to this behavioral programming. Methods: Time-mated pregnant Sprague-Dawley rats were randomly allocated to Control (receiving standard chow ad libitum) or 50% food restricted (FR), receiving 50% of the ad libitum-fed dam’s habitual intake. These diets were provided from day 10 of pregnancy throughout day 21 of lactation. Within 24 hours after birth, pups were crossfostered, forming four groups: Adlib_Adlib, FR_Adlib, FR_FR, Adlib_FR. Standard chow consumption was compared between all groups. Food preference, conditioned place preference to a palatable diet, and the nucleus accumbens tyrosine hydroxylase phosphorylation and D2 receptor levels were analyzed focusing on two groups of interest (Adlib_Adlib and FR_Adlib). In humans, 75 youths were classified regarding IUGR and had anthropometric data, biochemical data, and feeding behavior (food choice task, in which everyone received a monetary value to purchase a snack, and Dutch Eating Behaviour Questionnaire) assessed. Forty three neuroimaging exams were performed and resting state functional connectivity between brain regions related to reward of 28 individuals were processed and analyzed. Results: In the experimental study, standard chow consumption was not different between groups. IUGR adult rats had increased preference for palatable food, but showed less conditioned place preference to a palatable diet compared to controls. At baseline, the accumbal tyrosine hydroxylase phosphorylation was increased in IUGR rats compared to controls. After sweet food exposure, the difference between groups remained only in males. Accumbal D2 receptors levels were decreased in IUGR rats. In the clinical study, it was found that low birth weight ratio (indicative of higher IUGR) and high body mass index predict a restrained eating style as seen by the DEBQ. IUGR individuals used a smaller quantity of a financial resource offered in the food choice task after a fasting period. Resting state functional connectivity data suggest that IUGR individuals had an altered pattern of connectivity between the orbitofrontal cortex, the ventral/dorsal striatum and the amygdala. Conclusion: IUGR was associated with a preference for palatable foods and alterations in the dopaminergic system in the experimental study, as well as changes in the resting state functional connectivity between regions of the mesocorticolimbic pathway in the clinical study. Alterations in the mesolimbic dopaminergic system observed in IUGR rats indicate an important role in the programming of food preferences. Moreover, the IUGR pattern of brain connectivity observed suggests that alterations in certain regions involved in reward processing and evaluation could be associated with changes in eating behavior. Neurobehavioral changes observed confirmed the existence of a fetal programming of feeding behavior associated with IUGR, pointing out to persistent modifications in the brain reward system, which can be seen as a risk factor for the development of obesity and its comorbidities.

Com o objetivo de comparar a orientação visual e auditiva no período neonatal imediato entre recém-nascidos (RNs) a termo pequenos para idade gestacional (PIGs) com os de peso adequado (AIGs), assim como o seu custo para os bebês, foi estudada uma população de RNs sadios, dividida em dois grupos. Pacientes e Métodos: nós conduzimos um estudo transversal controlado, onde fator de exposição foi o retardo de crescimento intra-uterino (RCIU) e os desfechos foram os comportamentos de orientação visual e auditiva dos bebês, bem como o custo para sua realização ( itens suplementares). O exame completo foi realizado (EACN) mas neste momento enfatizamos para estudo os comportamentos de orientação e seu custo para o bebê. O grupo 1 foi constituído por 56 RNs PIGs e o grupo 2 por 118 RNs AIGs. O instrumento utilizado foi a Escala de Avaliação do Comportamento Neonatal (EACN) de Brazelton e o exame ocorreu entre 48 e 72 horas após o nascimento. Para minimizar os efeitos de drogas usadas em analgesia obstétrica com impacto no comportamento neonatal, só foram incluídos no estudo, bebês cujas mães tenham recebido, no máximo, bloqueio peri-dural com marcaína. Foram excluídos os malformados, aqueles cujas mães não realizaram prénatal, os RNs PIG simétricos, os que necessitaram cuidados intensivos e aqueles cujas mães tinham antecedentes de uso de outras drogas, que não tabaco. Além dos ítens de orientação e o custo dela para o RN, outras variáveis incluíram: a idade materna, paridade, tipo de parto, Apgar a 1 e 5 minutos, idade gestacional, sexo, cor, peso, comprimento e perímetro cefálico do RN, e a prevalência de aleitamento materno. Para a análise estatística, os dados foram descritos pela média e desvio-padrão e as comparações entre os grupos foram feitas através do teste t para amostras independentes. Para a avaliação da magnitude das diferenças, foi calculado o tamanho de efeito padronizado (TEP). Resultados: Não foram encontradas diferenças significativas quanto à idade materna, paridade, Apgar no primeiro e quinto minutos, idade gestacional, sexo dos bebês, cor e tipo de alimentação. No entanto, elas foram encontradas para o peso de nascimento, comprimento e perímetro cefálico. Os comportamentos de resposta aos itens de orientação aos estímulos animados e inanimados, visuais e auditivos, foram significativamente diferentes entre os grupos, assim como os itens suplementares. Discussão: os achados deste estudo suportam a idéia de que os RNs PIGs apresentam respostas de menor qualidade aos estímulos de orientação visual e auditiva, tanto animados como inanimados do que os bebês AIG no período pós-parto imediato. Nossos resultados confirmam observações de estudos anteriores de que essas diferenças são encontradas no grupo de orientação como um todo. Em nosso estudo, porém, diferentemente dos estudos prévios, encontramos significância comparando-se os comportamentos de resposta a cada um dos ítens do comportamento social. As significativas diferenças encontradas nos ítens suplementares, reforçam a idéia de que os bebês PIG se constituem em um grupo de risco para a interação com o seu meio ambiente. / In order to compare the behavior of visual and auditive orientation in the imediate neonatal period between fullterm, small for gestational age (SGA) to those of adequate weight to gestational age (AGA), we studied 174 healthy neonates, divided in two groups. Subjects and Methods: we conducted a controlled, cross-sectional study, where the exposure factor was the intrauterine growth retardation (IUGR) and the endpoints were the babie’s visual and auditive orientation behaviors, as well as the cost to it (supplementary itens). The complete NBAS was performed but at this moment we enfasize the orientation behavior and supplementary itens to study. Group 1 was made by 56 SGA babies and group 2 by 118 AGA neonates. As instrument, we used the Brazelton's Neonatal Behavior Assessment Scale (NBAS) and the exam ocurred between 48 and 72 hours after birth. With the goal of minimize the effects of drugs used for obstetric analgesia in the neonatal behavior, only babies whose mothers received no more than epidural blockage with marcaíne were included in the study. We excluded children with malformations, those who required intensive care, those whose mothers has no prenatal care, the simetric SGA babies, as well as those whose mother received medication other than marcaíne or used drugs, except tobaco. We looked at the baby's orientation behavior as well as the cost to it. Other studied variables were: maternal age, parity, type of delivery, Apgar score at 1 and 5 minutes, gestational age, and baby's colour, gender, weight, lenght, cephalic perimeter and prevalence of breastfeeding. Statistical analysis was carried out after treating data by the mean and standard-deviation and comparisons between groups were made using the t test. To evaluate the magnitude of the differences, we calculated the Cohen's Effect Sizes. Results: we weren't able to find any significant difference between groups regarding maternal age, parity, Apgar scores, gestational age as well as babie's colour, gender or breasfeeding. However, we found significant differences in birth weight, as expected due to the study design. And also, in lenght and cephalic perimeter. Orientation behavior, that is, response to animated and inanimated visual and auditory stimulous was significantly different between groups, as well as the behavior in the supplementary itens. Discussion: our results support the idea that SGA babies perform poorly than their AGA pairs in the NBAS orientation group as a whole. And also, that they need more support from the examiner. This has allready been reported by others. However, in this study, differently than others, AGA babies behaved better than SGA newborns in every item of the orientation exam. The significant differences found in the supplementary itens support the idea that SGA babies represent a risk group for interaction with their caretakers.

A restrição do crescimento intrauterino (RCIU) está associada com preferências alimentares alteradas, assim como com um aumento do risco de obesidade na vida adulta. Enquanto os desfechos metabólicos adversos têm sido de certa forma bem caracterizados nesta condição, seus déficits neurocomportamentais e alterações em áreas específicas do sistema nervoso têm recebido significativamente menos atenção. Além disso, o papel do cuidado materno no estabelecimento destes desfechos também deve ser avaliado. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos da RCIU sobre a flexibilidade cognitiva dos animais na vida adulta, explorando o possível envolvimento do cuidado materno e da resposta neuroquímica à recompensa – através da medida do conteúdo de tirosina hidroxilase (TH) no córtex orbitofrontal (OFC) e núcleo accumbens ( NAcc ) – sobre este desfecho. Materiais e Métodos: A partir do dia 10 de gestação e durante toda a lactação, ratas Sprague-Dawley receberam uma dieta ad libitum (Contr), ou uma dieta restrita a 50% do consumo médio das ratas do grupo Contr (FR). No dia do nascimento, foi realizada a adoção cruzada, gerando os grupos Contr/Contr e FR/Contr (gestação/lactação). Do dia 2 ao dia 7 pós-parto, o cuidado materno foi registrado em cinco sessões diárias de 72 minutos cada. A flexibilidade cognitiva foi medida nos ratos na idade adulta utilizando o Attentional Set- Shifting Task (ASST) que utiliza um pellet de alimento doce como recompensa. Os animais também foram submetidos a jejum de 4 horas e em seguida expostos ao alimento doce durante 1 hora para verificar o consumo agudo de alimento palatável. O conteúdo de TH no córtex orbitofrontal e núcleo accumbens foi medido em jejum ou em resposta à ingestão de alimentos palatáveis. Resultados: Ratas FR mostraram menos comportamentos de lamber os filhotes que fêmeas do grupo Contr (p<0,01) sem diferença nos escores das posturas de amamentação e no tempo permanecido em contato com os filhotes. Filhotes de ratas FR apresentaram peso reduzido ao nascer (p<0,01). Aos 90 dias de idade, machos do grupo FR/Contr apresentaram maior consumo de alimento doce no teste de exposição aguda (p=0,04), enquanto que as fêmeas não diferiram na quantidade consumida (p=0,37). Quando comparadas às controles, fêmeas RCIU necessitaram menos trials para alcançar o critério na etapa de Reversão 2 do ASST (p=0,04), e apresentaram um aumento de TH no OFC em resposta à ingestão de alimentos doces (p=0,04). Não foram observadas diferenças para o sexo masculino em relação à performance no ASST ou nos níveis de TH no OFC. No NAcc , houve um aumento de TH no estado de jejum tanto nos machos RCIU (p=0,03) quanto nas fêmeas RCIU (p=0,02). Discussão: O protocolo utilizado foi eficiente em induzir RCIU nos filhotes. Caracterizar os cuidado materno em diferentes protocolos é crucial para entender melhor as relações entre ambientes precoces adversos e seus coincidentes desfechos adversos na vida adulta. A melhora no desempenho do ASST e concomitante aumento de TH no OFC após consumo de doce sugere que as pistas relacionadas aos alimentos palatáveis sejam mais fortes para as fêmeas expostas à RCIU. Além disso, as alterações encontradas no Nacc em ambos os sexos sugere que a RCIU induz modificações na resposta central para as pistas de alimentos palatáveis e no consumo, afetando a liberação de dopamina em algumas estruturas do circuito encefálico de recompensa. / Intrauterine growth restriction (IUGR) is associated with altered food preferences as well as increased risk for obesity in adult life. However, while the adverse metabolic outcomes have been better characterized in this condition, the neurobehavioral disabilities and particular abnormalities in specific areas of the brain have received less attention. Moreover, the role of maternal care in the stablishment of these outcomes should be evaluated. The aim of this study was to investigate the effects of IUGR on the cognitive flexibility of adult animals, exploring the putative involvement of maternal care and the neurochemical response to reward – through the measurement of tyrosine hydroxylase (TH) content in the orbitofrontal (OF) cortex and nucleus accumbens (nacc) - on this behavioral outcome. Materials and methods: From day 10 of gestation and through lactation, Sprague-Dawley rats received either an ad libitum (AdLib), or a 50% food restricted (FR) diet. At birth, pups were cross-fostered, generating AdLib/AdLib and FR/AdLib groups (pregnancy/lactation). From day 2 to 7 postpartum maternal care was recorded in a five daily sessions. Cognitive flexibility was measured using the Attentional Set-Shifting Task (ASST) with a sweet pellet as a reward. Animals were also submitted to 4 hours of fasting and then exposed to a sweet food for 1 hour to verify the palatable food consumption. TH content in the OF cortex and Nacc was measured at baseline or in response to palatable food intake. Results: Dams of FR group showed less care toward her pups. More precisely, these FR dams showed less licking/grooming than AdLib dams (p<0.01), without difference in the nursing postures and time spent out of the nest. Pups of FR dams had reduced birth weight (p<0.01). At 90 days of age, FR/AdLib males showed increased intake of sweet food in the acute exposure (p=0.04), while females did not differ in the amount consumed (p=0.37). When compared to Controls, IUGR females needed fewer trials to reach criterion in the ASST(p=0.04) and had an increase in TH in response to sweet food intake in the OFC (p=0.04), but not at baseline. No differences were seen in males (p=0.51). In the nacc, there was an increase in TH at baseline in IUGR males (p=0.03) and females (p=0.02). Discussion: The protocol used was efficient in inducing IUGR in the pups. To characterize maternal care in different protocols is crucial to better understand the relationships between early adverse environment and their coincident adverse outcomes in adult life. The improvement in performance of FR females in ASST and concomitant increase in OFC TH in respone to sweet food consumption suggests that palatable food cues are stronger for intrauterine restricted females. Besides, alterations found in the Nacc in both sexes suggest that IUGR induces modifications in the central response to palatable food cues and its intake, affecting dopamine release in select structures of the brain reward system.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / avaliar os resultados perinatais em gestaÃÃes com centralizaÃÃo do fluxo fetal ao estudo dopplervelocimÃtrico e identificar os principais fatores prognÃsticos associados com o Ãbito neonatal. MÃtodos: estudo transversal a partir dos prontuÃrios das gestantes com diagnÃstico de centralizaÃÃo do fluxo fetal (CF), diÃstole zero (DZ) ou reversa (DR) acompanhadas no ServiÃo de Medicina Materno-Fetal da Maternidade-Escola Assis Chateaubriand â Universidade Federal do CearÃ. Foram analisadas 143 pacientes com gestaÃÃes Ãnicas, sem anomalias estruturais ou cromossÃmicas, apresentando idade gestacional superior a 22 semanas e com peso fetal igual ou acima de 500 gramas. Construiu-se curva ROC para idade gestacional e peso ao nascer (variÃveis independentes) e Ãbito neonatal (variÃvel dependente). Os resultados perinatais foram avaliados na populaÃÃo geral e em cada grupo (CF, DZ e DR), sendo posteriormente comparados entre si. Para a avaliaÃÃo estatÃstica, utilizou-se os testes: Shapiro-Wilk, Levene, t Student, Mann-Whitney, ANOVA, Kruskal Wallis, Exato de Fisher, Chi-quadrado de Pearson, RegressÃo LogÃstica e Multinomial. Todos foram considerados estatisticamente significantes quando p<0,05. Resultados: a maioria das gestantes (78,3%) apresentou algum distÃrbio hipertensivo associado à gravidez. A gestaÃÃo foi resolvida nas primeiras 24 horas apÃs o diagnÃstico dopplervelocimÃtrico na maioria dos casos (74,8%), sendo a via abdominal utilizada em 96,5% das vezes. No momento do parto, a idade gestacional mÃdia foi 33,6 semanas e o peso foi 1684g. Os recÃm-nascidos foram classificados como pequenos para idade gestacional em 69,6% e necessitaram de internamento em UTI em 63% dos casos. Os Ãndices de mortalidade perinatal para CF, DZ e DR foram, respectivamente, de 11,1, 31,1 e 70,6%. O peso do RN (Ãrea sob a curva ROC 0,934, p=0,000) e idade gestacional ao nascer (Ãrea 0,909, p=0,000) mostraram ser bons preditores de Ãbito neonatal. O ponto de corte calculado para o peso foi 1010g e para a idade gestacional foi 32,5 semanas. A incidÃncia do Ãndice de lÃquido amniÃtico (ILA) diminuÃdo nas gestaÃÃes com desfecho perinatal letal foi 41,2% e naquelas sem letalidade foi 41,3%. ConclusÃes: fetos com diagnÃstico de CF, DZ e DR apresentaram prognÃsticos progressivamente piores e estatisticamente diferentes entre si. A idade gestacional e peso ao nascer mostraram excelente correlaÃÃo com mortalidade neonatal. O ILA nÃo demonstrou associaÃÃo com taxa de letalidade. / evaluate the perinatal results in pregnancies with fetal brain sparing on the Doppler velocimetric study and identify the main prognostic factors associated with neonatal death. Methods: it is a transverse study from the charts of pregnant women with diagnosis of brain sparing, absent or reversed end-diastolic flow in the umbilical artery, followed at the Service of Maternal-Fetal Medicine of Maternidade-Escola Assis Chateaubriand â Universidade Federal do CearÃ. There were analyzed 143 patients with single pregnancies, without structural or chromosomal anomalies, presenting gestational age above 22 weeks and fetal weight equal or above 500 grams. ROC curve was constructed for gestational age and weight at birth (independent variables) and neonatal death (dependent variable). The perinatal results were evaluated on the general population and on each group (brain sparing, absent and reversed end-diastolic flow), later compared with each other. For the statistical analisys it was utilized the tests: Shapiro-Wilk, Levene, t Student, Mann-Whitney, ANOVA, Kruskal Wallis, Fisher, Chi-square, Logistical and Multinomial Regression. All were considered statistically significant when p < 0.05. Results: the majority of pregnant women (78.3%) presented some hypertensive disturb associated to the pregnancy. The pregnancy was resolved in the first 24 hours after Doppler velocimetric diagnosis on most cases (74.8%), being the abdominal access utilized in 96.5% of the times. At the moment of delivery, the average gestational age was 33.6 weeks and the weight was 1684g. The newborns were classified as small for gestational age in 69.6% and needed ICU admission in 63% of the cases. The indexes of perinatal mortality for brain sparing, absent and reversed end-diastolic flow were respectively 11.1, 31.1 and 70.6%. The weight of the newborn (area bellow the ROC curve 0.934, p=0.000) and gestational age at birth (area 0.909, p=0.000) have shown to be good predictors of neonatal death. The cutoff point calculated for the weight was 1010g and for the gestational age was 32.5 weeks. The incidence of diminished amniotic fluid index (AFI) in the pregnancies with lethal perinatal outcome was 41.2% and in those without lethality was 41.3%. Conclusions: fetuses with diagnosis of brain sparing, absent and reversed end-diastolic flow presented progressively worse and statistically different with each other prognosis. The gestational age and weight at birth showed excellent correlation with neonatal mortality. The AFI did not demonstrate association with lethality rate.

Orientadores: José Antônio Rocha Gontijo, Flávia Fernandes Mesquita / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-25T07:43:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Canale_Vinicius_M.pdf: 2382904 bytes, checksum: bf0d6a9b4243b86411026cd098372cc8 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Já está bem documentado que a dieta hipoproteica em ratos durante a gestação produz efeitos no crescimento fetal, uma persistente elevação na pressão arterial e disfunções no desenvolvimento renal da prole. Alterações na pressão arterial parecem estar relacionadas à acentuada redução no número de nefros que acaba por causar um quadro de hipertrofia e hiperfluxo nos nefros remanescentes como adaptação para equilibrar a taxa de filtração, no entanto, os mecanismos utilizados para esta adaptação culminam com o surgimento de albuminúria. Este processo acaba por causar esclerose glomerular culminando em um ciclo, comprometendo cada vez mais os nefros remanescentes. O desenvolvimento deste quadro pode levar à síndrome nefrótica e posteriormente à doença renal terminal. Acredita-se que o principal fator atuante na programação fetal neste modelo é devido à exposição exacerbada do feto aos glicocorticoides materno, o que acaba por comprometer a correto desenvolvimento e diferenciação de tecidos e órgãos, e na expressão ou atividade de uma série de receptores e enzimas. Recentemente, tem surgido a hipótese de que a atividade da mTORC poderia estar envolvida no surgimento de doenças na idade adulta neste modelo experimental. Este trabalho teve por objetivo avaliar se a inibição da mTORC através do tratamento com rapamicina em animais programados poderia ser benéfico, inibindo o surgimento de complicações relacionadas com a estrutura glomerular e como seria seu efeitos sistêmico, sobre a função renal e pressão arterial sistêmica. Ratos Wistar receberam ração com baixa proteína (6% LP) e dieta controle (17% NP) durante o período gestacional. A prole de machos foi tratada com rapamicina diluída em DMSO (5%) e administrada via intraperitoneal na dose de 1mg/kg, 3 vezes por semana, a partir da 4ª semana de vida até a 12ª semana. A aferição da pressão arterial sistólica foi realizada nas idades 8, 12 e 16. Foi observado que nos grupos que receberam rapamicina, a pressão artéria sistólica elevou-se consideravelmente em todas as idades. A avaliação da função renal foi realizada através de clearance de creatinina e lítio nas mesmas idades e observamos que durante todo o tratamento, o grupo NP que recebeu rapamicina excretou mais sódio, na porção pós-proximal do túbulo. Além disso, não houve diferença na taxa da filtração glomerular em nenhuma das idades. Quando a proteinúria foi avaliada, observamos que o grupo programado LP sem rapamicina, apresentou evolução com o passar das semanas sendo significativamente maior a partir das 12ª e 16ª semanas, no entanto, os grupos que receberam rapamicina, não apresentaram a mesma evolução, indicando preservação da estrutura glomerular. Os presentes resultados demonstram que apesar de a rapamicina ter elevado a pressão arterial em ambos os grupos, há uma indicação de que os animais programados tem um controle menos eficaz no controle da pressão arterial através da função renal. Mesmo diante da pressão elevada, a rapamicina foi capaz de inibir injúrias à barreira de filtração / Abstract: It is well established that a low protein diet in rats during pregnancy causes effects on fetal growth, a persistent elevation in blood pressure and renal dysfunction in the offspring at a later age. Alterations in blood pressure seem to be related to the marked reduction in the number of nephrons which ultimately causes an overflow and hypertrophy in the remaining nephrons in the attempt to adapt its balance on the filtration rate. However, the mechanisms used for this adaptation results in the appearance of albuminuria. This process might cause glomerular sclerosis culminating in a cycle, increasing the damage to the remaining nephrons. The development of this framework can lead to nephrotic syndrome and subsequently to ESRD. It is believed that the main factor in the fetal programming model is the fetus overexposure to maternal glucocorticoids, which ultimately compromises the proper development and differentiation of tissues and organs. Additionally, the expression and the activity of a number of receptors and enzymes is also affected. Recently, in this experimental model, there has arisen the hypothesis that the activity of mTORC could be involved in the onset of disease in adulthood. This study assess whether the inhibition of mTORC, through the treatment with rapamycin in programmed animals, could be beneficial by inhibiting the onset complications related to glomerular structure and its affect on renal function and blood pressure. Wistar female rats were fed with low protein (6 % LP) or control diet (17 % NP) during pregnancy. The male offspring were treated with rapamycin diluted in DMSO (5 %) and administered intraperitoneally at a dose of 1mg/kg, 3 times per week, from the 4th week of life until the 12th week. The measurement of systolic blood pressure was measured at 8, 12, and 16 weeks old. We noticed that in the groups treated with rapamycin the arterial systolic pressure rose considerably in all ages. The assessment of renal function was performed by creatinine clearance and lithium at the same ages as the blood pressures assessment. The NPR group that received rapamycin had an increase in sodium excretion at the post- proximal tubule during the whole treatment. Additionally, there was no difference in the rate of glomerular filtration rate at any age among the groups. When proteinuria was assessed, we found that the programmed Group LP without rapamycin, showed an increase along the weeks and as expected, the groups that have received rapamycin did not show the same trend, indicating preservation in the glomerular structure. The present results demonstrate that rapamycin caused increase in the blood pressure in both groups however, it was able still to inhibit the injury into the filtration barrier. Additionally, there is an indication that the programmed animals, has a less effective control in the blood pressure and the excretion of sodium, even when the treatment is interrupted / Mestrado / Fisiopatologia Médica / Mestre em Ciências