Le but principal de ce travail était d'étudier les processus de transfert de proton intra-moléculaire et d'isomérisation à l'intérieur des nano-cavités moléculaires des cyclodextrines. Trois molécules photochromes ont été étudiées en utilisant la spectroscopie d'absorption UV-vis: le thioindigo, le salicylidene-aniline et le 2-(2',4'-dinitrobenzyl)pyridine. Dans des solutions aqueuses des solvants dans lesquels la molécule photochrome est soluble, déplacements de bandes d'absorption ont pu être associés à la formation des complexes d'inclusion avec les cyclodextrines.<br />Dans une deuxième étape, pour répondre aux mêmes questions, à savoir l'influence d'un environnement restreint sur les mouvements moléculaires, notre travail a été consacré à l'étude du système a-cyclodextrine/4-méthyle-pyridine (aCD/4MP). L'idée initiale était d'utiliser la mesure de l'éclatement tunnel du groupement méthyle de 4MP comme une sonde quantitative sensible de la surface d'énergie potentielle (SEP) de la cavité de aCD. Cette voie a été suivie dans une première expérience de diffusion inélastique des neutrons sur un complexe aCD/4MP cristallin à basse température. Toutefois, pour ce système, une grande partie de notre travail a été dédiée à l'analyse de la transition de phase réversible liquide-solide découverte dans la solution de 4MP contenant différentes quantités de aCD, en augmentant la température dans le domaine 40 - 70 °C.

Les interactions non-covalentes en solution jouent un rôle essentiel dans de nombreux processus chimiques, biologiques, pharmacologiques. Il est donc d'intérêt de pouvoir quantifier ces interactions. Parmi les méthodes de quantification disponibles, l'électrophorèse capillaire semble particulièrement bien adaptée (miniaturisation, absence de phase stationnaire). Au cours de ces travaux, plusieurs systèmes modèles ont été caractérisés au moyen de trois méthodes électrophorétiques (injection directe, électrophorèse d'affinité et analyse frontale): la distribution d'un soluté dans une phase liposomale, l'interaction entre un polysaccharide (héparine) et une protéine (antithrombine III), les seuils d'agrégation de tensioactifs, l'inclusion de petites molécules dans la beta-cyclodextrine. Pour chacun de ces modèles, une attention particulière a été portée aux spécificités des méthodes électrophorétiques utilisées et à l'intérêt de certaines modélisations.

Résumé : A ce jour, lutilité des cyclodextrines comme adjuvant pharmaceutique nest plus à démontrer. En biologie cellulaire, la méthyl-b-cyclodextrine est un outil couramment utilisé par les expérimentateurs. La déstructuration quelle induit au niveau des microdomaines membranaires que sont les radeaux lipidiques ou les cavéoles est mise à profit pour létude des fonctions cellulaires qui y sont associées. Le but de notre recherche est détudier les interactions de différentes cyclodextrines couramment utilisées dans le domaine pharmaceutique avec les constituants des membranes liposomales ou biologiques afin de mieux comprendre les conséquences de ces interactions au niveau cellulaire. Lhypothèse dune interaction des cyclodextrines avec les constituants lipophiles des membranes cellulaires a souvent été énoncée pour expliquer la cytotoxicité de certains dérivés. Nous avons pu montrer à laide de liposomes unilamellaires utilisés comme modèles membranaires, que linteraction des cyclodextrines avec leurs constituants, en particulier le cholestérol, est en relation avec une perte de lintégrité de la membrane. Ces premières études nous ont permis de prédire quels seraient les dérivés qui induiraient la cytotoxicité la plus importante. La cytotoxicité importante de certains dérivés méthylés (D.S. proche de 2) a été corrélée avec une capacité dextraction du cholestérol cellulaire relativement élevée. A linverse, nous avons montré que les dérivés faiblement substitués extraient peu le cholestérol, ce qui permet dexpliquer la meilleure tolérance observée au niveau biologique avec la Crysmeb et lHP-b-CD. Nous nous sommes ensuite intéressés à leffet de la b-CD et de ses dérivés méthylés sur la déstructuration des microdomaines membranaires. Nous avons étudié la relation entre leur capacité de déstructuration des cavéoles et dextraction du cholestérol cellulaire. Une extraction relativement élevée du lipide induit un effet important au niveau des microdomaines voire très important dans le cas de la Dimeb, le dérivé ayant leffet le plus délétère sur lintégrité des membranes artificielles et biologiques. Un effet moins marqué a également pu être corrélé avec une extraction plus faible du cholestérol par certains dérivés (Crysmeb, Trimeb). Les taux dextraction du cholestérol cellulaire mesurés sont en bonne corrélation, mis à part pour la Trimeb et la b-CD, avec les résultats des diagrammes de solubilité. La capacité de solubilisation du cholestérol par les cyclodextrines est en accord avec les interactions plus ou moins importantes observées en RMN. Les résultats de mesure de lintégrité des membranes artificielles correspondent à ceux obtenus avec les membranes biologiques excepté pour la b-CD, cette dernière nayant pu être testée dans les mêmes conditions que les autres cyclodextrines sur les liposomes. Il est maintenant admis que les cyclodextrines pourraient avoir un intérêt thérapeutique potentiel. En effet, la modulation des taux de cholestérol par lutilisation de cyclodextrines pourrait être mise à profit pour traiter des maladies ou infections impliquant ces microdomaines membranaires. Summary : Nowadays, the usefulness of cyclodextrins as pharmaceutical adjuvants is obvious. In cell biology, methyl-b-CD is a tool commonly used by scientists. The disruption of membrane microdomains (such as lipid rafts and caveolae) caused by cyclodextrins is used to study cellular functions. The aim of this research is to study the interactions of various cyclodextrins currently used in pharmaceutical development with the components of liposomal and biological membranes for a better understanding of the consequences of these interactions at the cell level. The hypothesis of an interaction between cyclodextrins and lipophilic components of cell membranes has often been suggested to explain the cytotoxicity of some cyclodextrin derivatives. Using unilamellar liposomes as model membranes, this research has shown that the interaction between cyclodextrins and their components, especially cholesterol, is linked with a loss of membrane integrity. This preliminary study has allowed predicting which derivatives will be the most cytotoxic. The high cytotoxicity of some methylated derivatives (D.S. close to 2) has been correlated with a relatively strong extraction capacity of cell cholesterol. On the other hand, it has been shown that low substituted derivatives do not extract much cholesterol, which is in agreement with the better biological compatibility observed with Crysmeb and HP-b-CD. The research has then focused on the effect of b-CD and its methylated derivatives on membrane microdomains disruption. The relation between caveolae disruption and cell cholesterol extraction capacities has been studied. A relatively strong extraction of the lipid highly disturbs the microdomains and this effect is even more important for Dimeb, the derivative showing the highest loss of integrity of artificial and biological membranes. A less marked effect has also been correlated with the lowest cholesterol extraction capacities of some derivatives (Crysmeb, Trimeb). The measured cell cholesterol extraction rates are in good correlation, except for Trimeb and b-CD, with the results of the solubility diagrams. The cholesterol solubilisation capacity of cyclodextrins is in accordance with the intensity of the interactions observed by NMR. The effects on the integrity of artificial membranes correspond to those obtained with biological membranes except for b-CD, which was not tested on liposomes in the same conditions as those used for the other cyclodextrins. It is now agreed that cyclodextrins could have a therapeutical potential. Indeed, the modulation of cholesterol levels could be applied for treating raft-related infections and diseases.

L'intérêt grandissant porté au cours de ces dix dernières années aux monolithes organiques pour des applications électroséparatives se justifie en partie par leur préparation aisée au sein de systèmes miniaturisés, le large choix des monomères précurseurs disponibles, ainsi que la possibilité d'ajuster les paramètres structuraux du matériau final par un contrôle judicieux des conditions opératoires. Au cours de ce travail, la synthèse de nouvelles phases monolithiques a été mise au point selon une stratégie en deux étapes. Dans une première étape, la copolymérisation radicalaire photo-initiée du Nacryloxysuccinimide avec le diméthacrylate d'éthylène glycol réalisée en présence de toluène, a permis l'élaboration de monolithes macroporeux réactifs et hautement perméables. La présence d'esters de succinimide dans la structure chimique du monolithe polymère a été mise à profit pour fonctionnaliser la surface du monolithe par des greffons de nature variée par réaction de substitution nucléophile faisant intervenir des dérivés aminés. Le choix judicieux des greffons a permis la mise au point rapide de phases stationnaires présentant des propriétés électrochromatographiques ciblées. Ainsi, le contrôle du caractère hydrophobe des supports obtenus par greffage d'alkylamines de taille variable a été mis en évidence par la séparation de dérivés benzéniques selon un mécanisme à polarité de phase inversée avec de très bonnes efficacités (200000 plateaux par mètre). L'utilisation de phases stationnaires monolithiques greffées par des sélecteurs aromatiques a été proposée comme alternative aux monolithes aliphatiques hydrophobes. La synthèse de monolithes organiques hydrophiles a été possible par la fonctionnalisation du support réactif par des alkyldiamines. La préparation d'une phase stationnaire chirale a été réalisée selon une approche originale de chimie click consistant à immobiliser un dérivé de cyclodextrine. Dans le but d'étendre l'application des monolithes à base de NAS au greffage de biomacromolécules, une nouvelle matrice monolithique incorporant dans sa structure chimique un co-monomère hydrophile a été élaborée. Les résultats préliminaires ont montré que l'augmentation du caractère hydrophile du squelette monolithique permet d'accroître sensiblement la réactivité des esters de Nhydroxysuccinimide en milieu aqueux

L'objectif principal de notre étude a été la mise au point des formulations liposomiales encapsulant des monoterpènes (MT) et phénylpropènes (PP). Le manuscrit contient deux axes principaux. Le premier a porté sur l'interaction de l'HP-ß-CD, de MT et PP avec des membranes lipidiques. L'HP-ß-CD interagit avec les têtes polaires et les chaînes acyles des phospholipides et montre un effet fluidifiant sur les liposomes formés de DPPC et de Lipoid S100. De plus, l'HP-ß-CD présent dans le compartiment aqueux des liposomes les protège durant la lyophilisation. Les MT et PP interagissent avec la tête et les chaînes alkyles de DPPC entrainant sa fluidification. D'autre part, les composés les plus hydrophobes de la série, ont été plus actifs contre E. coli. Le deuxième axe a été orienté vers la préparation des liposomes conventionnels et du système mixte CD/liposome (ACL). La technique de double encapsulation (ACL2) a été appliquée. Les préparations sont faites à partir de Phospholipon 90H ou Lipoid S100 par la méthode d'injection éthanolique. Les vésicules ont été caractérisées pour la taille, pdI, le potentiel zêta, la morphologie, le rendement et la cinétique de libération de la molécule. L'anéthol (Ane) est utilisé comme un système modèle. ACL et ACL2 ont permis d'améliorer le rendement d'encapsulation de l'Ane et de ralentir sa libération. Les liposomes composés de Lipoid S100 ont montré une meilleure photostabilité et rendement d'encapsulation. Le Lipoid S100 a été ainsi utilisé pour la préparation à grande échelle. Les vésicules obtenues à petite et grande échelle, ont présenté les caractéristiques proches ce qui témoigne d'une bonne reproductibilité de ces procédés / The main objective of this work was the development of liposomal formulations encapsulating monoterpenes (MT) and phenylpropene (PP). The manuscript contains two main axes: the first axis was oriented to the interaction of HP-ß-CD, MTs and PPs with lipid membranes. The HP-ß-CD interacts with the polar heads and acyl chains of phospholipids and showed a fluidizing effect on liposomes formed with DPPC or Lipoid S100. In addition, the incorporation of HP-ß-CD in the internal aqueous compartment of the liposomes protected them during lyophilization. The studied monoterpenes interact with the choline head group and the alkyl chains of DPPC membrane raising the bilayer’s fluidity. In addition, the most hydrophobic compounds of the series, were more active against E. coli. The second axis was oriented towards the preparation of conventional liposomes and drug-in-cyclodextrin-in-liposomes (ACL). The double loaded technique (double loaded liposomes, ACL2) was applied. Phospholipon 90H or Lipoid S100 were used to prepare liposomes by the ethanol injection method. Vesicles were characterized in terms of size, pdI, zeta potential, morphology, loading rate and drug release kinetics. Anethole (Ane) is used as a model system. Compared to conventional liposomes, ACL and ACL2 improve the loading rate of Ane and reduce Ane release. Liposomes prepared with Lipoid S100 showed the best photostability and loading rate. Lipoid S100 is used to prepare liposomes at large scale by membrane contactor and by pilot scale. The characteristics of the vesicles obtained at laboratory and large scale confirmed the reproducibility of the two methods of preparation

Le but de ce travail était la préparation de dérivés cyclobutaniques du GABA optiquement purs et leur utilisation dans la préparation de γ/α-peptides pouvant adopter une structure tridimensionnelle bien définie. Pour cela, deux stratégies ont été développées. La première consistait en l’utilisation de la β-Cyclodextrine comme hôte supramoléculaire chirale lors de cyclizations photochimiques énantiosélectives. La tentative de cyclisation [2+2] intramoléculaire du N-allyl-N-(4-methoxyphenyl)acrylamide n’a conduit qu’à un δ-lactame issu d’une électrocyclisation 6π. L’électrocyclisation de la 1,3-dihydro-2H-azepin-2-one nous a permis d’obtenir le γ-latame bicyclique précurseur du (+)-cis-3,4CB-GABA avec un excès énantiomérique de 45%. La deuxième stratégie était basée sur une synthèse racémique du N-Boc-cis-3,4CB-GABA suivi d’une séparation des deux énantiomères par CLHP semi-préparative avec une colonne chirale. Les (-) et (+)-cis-3,4CB-GABA optiquement purs ont ainsi été obtenu à l’échelle du gramme. Ces deux énantiomères (-) et (+)-cis-3,4CB-GABA ont ensuite été utilisés pour la préparation de deux séries de peptides mixtes γ/α, diastéréoisomères [(S,S/R) et (R,R/R)] à courtes chaines contenant alternativement le cis-3,4CB-GABA et le D-Alanine. L'analyse des conformations des dipeptides des deux séries par Diffraction des Rayons X, n'a montré aucune interaction intramoléculaire mais plutôt un assemblage de liaisons d'hydrogène intermoléculaires entre les molécules du dipeptide. D'autre part, les études RMN 1D et 2D (en solution) ont montré que le tétrapeptide des séries (S,S/R) pourraient avoir une structure hélicoïdale 12/10, tandis que son analogue diastéréoisomères des séries (R,R/R), a montré, en solution, une nouvelle structure sous forme de ruban 7/9. / This work revolves around the synthesis of ennatiomerically pure cyclobutane derivatives of GABA, and their use in the preparation of hybrid γ/α-peptides that could adopt a well-defined three dimensional secondary structure. In this aim we developed two strategies. The first one employed native β-Cyclodextrin as a supramolecular chiral host to achieve enantiodifferentiating photochemical cyclizations. Attempting to perform an intramolecular [2+2] cyclization of N-allyl-N-(4-methoxyphenyl)acrylamide, we only obtained a δ-lactam resulting from a 6π electrocyclization, whereas the electrocyclization of 1,3-Dihydro‑2H‑azepin-2-one allowed access to a 45% enantiomerically enriched bicyclic γ-lactam precursor of (+)-cis-3,4CB-GABA. The second strategy was based on a racemic synthesis of N-Boc-cis-3,4CB-GABA followed by a separation of the two enantiomers using a semi-preparative HPLC fitted with a chiral column. This allowed access to optically pure (-) and (+)-cis-3,4CB-GABA, on a gram scale. Furthermore, the enantiomerically pure (-) and (+)-cis-3,4CB-GABA, were used to synthesize, and fully characterize two series [the (S,S/R) and the (R,R/R)] of short diasteriomeric hybrid γ/α-peptides composed of alternating cis-3,4CB-GABA and D-Alanine. Analysis of the conformational behavior of the dipeptides from both series by X-Ray diffraction on a single crystal, showed no intramolecular interactions but rather an array of intermolecular hydrogen bonding between the dipeptide molecules. On the other hand, a series of 1D and 2D NMR experiments showed that the tetrapeptide of the (S,S/R)-series could attain a 12/10 helical structuration, whereas its diasteriomeric analog of the (R,R/R)-series, displayed evidence of an unprecedented 7/9 folding pattern in solution.

Au cours de la dernière décennie, quelques (rares) exemples de copolymères à blocs présentant des liens supramoléculaires entre les blocs constitutifs ont été décrits. En raison du caractère réversible de l’association des blocs macromoléculaires, de tels polymères sont d’un grand intérêt pour le développement de matériaux nanostructurés, ayant des propriétés auto-cicatrisantes ou à processabilité améliorée. L’objectif principal de cette thèse est d’élaborer de nouvelles architectures supramoléculaires, en combinant la polymérisation RAFT et l’association spécifique par liaisons H des groupements thymine et diaminopyridine. La stratégie employée a consisté dans un premier temps en la synthèse d’agents de transfert et d’un amorceur radicalaire fonctionnalisés par des unités complémentaires thymine et diaminopyridine. Ces précurseurs ont permis de générer, par polymérisation RAFT, des polymères α- ou α,ω-fonctionnalisés de manière quantitative par ces motifs à liaisons H. L’auto-assemblage des blocs polymères ainsi obtenus a été mis en évidence par RMN 1H, AFM et par des mesures rhéologiques. Cette démarche a été adaptée dans un second temps à l’élaboration de copolymères greffés supramoléculaires hydrophiles, basés sur le complexe d’inclusion β-cyclodextrine/adamantane. / Over the past decade, some (rare) examples of block copolymers with supramolecular links between the building blocks have been described. Because the association between macromolecular blocks is a reversible process, such polymers are of great interest in the field of nanostructured materials, self-healing materials, or processing aid. The main goal of this work is to develop new supramolecular architectures, by a combination of RAFT polymerization and H-bonding. In a first step, several chain transfer agents and a radical initiator possessing complementary thymine or diaminopyridine H-bonding moeties were synthesized. These precursors were used to generate a panel of polymers α- or α,ω-functionalized with these H-bonding stickers in a quantitative manner. The self-assembly of the resulting polymer blocks was highlighted by 1H NMR, AFM and rheological measurements. This approach was subsequently adapted to the development of hydrophilic supramolecular comb-shaped polymers, based on the β-cyclodextrin/adamantane host/guest complexation.

Im Zusammenhang mit auf Reize reagierenden Materialien ist Licht aufgrund seiner hohen räumlichen und zeitlichen Auflösung von besonderer Bedeutung. Hierfür können molekulare Photoschalter, wie z.B. Azobenzole, in das Material eingebaut werden, um eine Reaktion auf Lichteinstrahlung von der molekularen auf die makroskopische Ebene zu übertragen. Fortschrittliche Moleküldesigns, wie z.B. Ortho-Fluorierung, führen dabei zu hervorragenden bistabilen Photoschaltern, die in Kombination mit Cyclodextrinen (CDs) als supramolekulare Bausteine eine Vielfalt an lichtempfindlichen Materialien ermöglichen. Um ein grundlegendes Verständnis der Wechselwirkungen von ortho-Fluorazobenzolen (FAzos) mit CDs zu erlangen, wurde in Kapitel II deren supramolekulare Wirt-Gast-Komplexierung untersucht. Hierbei konnte eine veränderte Barriere des Auffädelns der CDs beobachtet werden. Durch detaillierte Untersuchungen an polymeren Modellverbindungen in Kapitel III konnte gezeigt werden, dass das Auffädeln über die Z- im Vergleich zu den E-Isomeren der FAzos deutlich reduziert ist und dadurch die Bildung von Pseudo-Polyrotaxanen durch Bestrahlung mit Licht kontrolliert werden kann. Durch speziell konzipierte DOSY-Experimente konnte die Abfädelungskinetik aus Polyrotaxanen, bei denen die CDs durch das Z-Azobenzol auf der Achse fixiert wurden, verfolgt werden. Somit konnte gezeigt werden, dass eine Kontrolle der Bewegung von CDs durch Licht möglich ist. Auf Grundlage dieser Ergebnisse wurden in Kapitel IV neuartige lichtempfindliche Slide-Ring Materialien entwickelt, die bei Lichteinstrahlung eine reversible Änderung ihrer Steifigkeit aufweisen. Die Materialien wurden so konzipiert, dass sie ortho-Fluorazobenzole enthalten, die als durch Licht schaltbare Barrieren für das Gleiten von CDs entlang des Polymerrückgrats dienen. Hierdurch konnte eine reversible Änderung des Elastizitätsmoduls durch Bestrahlung mit Licht erzielt werden und somit ein erfolgreicher Konzeptnachweis erbracht werden. / In the context of stimuli-responsive materials, light is of particular importance due to its high spatial and temporal resolution. For this purpose, molecular photoswitches, such as azobenzenes, can be incorporated into the material to transfer a response to light irradiation from the molecular to the macroscopic level. Advanced molecular designs, such as ortho-fluorination, lead to excellent bistable photoswitches which, in combination with cyclodextrins (CDs) as supramolecular building blocks, enable a variety of light-responsive materials. To gain a fundamental understanding of the interactions of ortho-fluoroazobenzenes (FAzos) with CDs, their supramolecular host-guest complexation was investigated in Chapter II. An altered barrier for the threading of CDs was thereby observed. Detailed studies on polymeric model compounds in Chapter III showed that threading over the Z-isomers of the FAzos is significantly reduced compared to the E-isomers and that the formation of pseudo-polyrotaxanes can thus be controlled by irradiation with light. Using specially designed DOSY experiments, the threading kinetics from polyrotaxanes, in which the CDs where fixed on the axis by the Z-azobenzene, could be followed. This showed that it is possible to control the movement of CDs by light. Based on these results, novel photoresponsive slide-ring materials were developed in Chapter IV, which exhibit a reversible change in stiffness when exposed to light. The materials were designed to contain ortho-fluoroazobenzenes, which serve as photoswitchable barriers for the sliding of CDs along the polymer backbone. This enabled a reversible change of the elastic modulus to be accomplished by irradiation with light, thus providing a successful proof of concept.

L'incorporation d'ingrédients bioactifs dans les produits alimentaires est en plein essor. Il a été démontré que ces ingrédients possèdents des propriétés biologiques importantes permettant l'amélioration de la santé et la prévention des maladies dites de civilisations. Toutefois, l'ajout de ces molécules bioactives est dans la plupart des cas impossible ou insuffisant, du fait que ces composés ne sont que peu solubles dans les systèmes aqueux et présentent i) une stabilité limitée contre les dégradations chimique ou physique, ii) une libération non contrôlée ou une faible biodisponibilité. Face à ces contraintes, les recherches actuelles visent à élaborer des systèmes d'encapsulation efficaces pour résoudre ces problèmes de formulation. Dans notre étude, deux représentants d'ingrédients alimentaires ont été choisi : le sesquiterpène nérolidol (Ner) et le flavonoïde quercétine (Quer) présentant diverses activités biologiques mais des propriétés physicochimiques problématiques. Ainsi, l'objectif de notre travail a été d'encapsuler ces composés actifs dans les cyclodextrines (CDs), les liposomes conventionnels (LCs) et le système mixte cyclodextrine-liposomes (DCLs) afin de développer des systèmes naturels et éco-compatibles ayant des applications potentielles dans les domaines alimentaires.Trois axes ont été abordés. Le premier axe a porté sur la préparation et la caractérisation des complexes d'inclusion CD/invité en solution et à l'état solide. Les techniques de spectroscopie UV-visible, Chromatographie Liquide à Haute Performance (CLHP), Carbone Organique Total (TOC), ¹H Résonance magnétique nucléaire (RMN), 2D ROESY RMN et de la modélisation moléculaire ont été utilisées comme outils pour la caractérisation des complexes obtenus. Des études de phase de solubilité ont également été réalisées. Le deuxième axe a porté sur la préparation des LCs et DCLs par la méthode d'injection éthanolique et leur caractérisation. Les préparations des LCs encapsulant la quercétine a été réalisée à partir de phospholides naturels de jaune d'oeuf (Lipoid E80) et de soja insaturés (Lipoid S100) ou saturés (Phospholipon 90H) afin d'étudier l'effet de la composition lipidique que les caractéristiques des liposomes. La formulation optimale a été par la suite appliquée pour préparer des LCs encapsulant le nérolidol et des DCLs encapsulant les deux molécules. Ce dernier est produit par l'incorporation des complexes d'inclusion HP-β-CD/Ner (à différents rapport moléculaire CD:Ner) et SBE-β-CD/Quer dans la cavité aqueuse des liposomes. Le dernier axe a été orienté vers l'évaluation de l'effet de l'encapsulation sur les propriétés physicochimiques du nérolidol et de la quercétine (libération in vitro, photostabilité, stabilité dans les milieux gastro-intestinales, stabilité de stockage) et leur activité antioxydante. Les résultats ont montré que les CSs ont été capables d'encapsuler les composés actifs étudiés, d'augmenter leur solubilité, leur photostabilité ainsi que leur activité antioxydante. En outre, les liposomes à base de Lipoid E80 ont été trouvés majoritairement de taille nanométrique et ont conféré aux molécules une efficacité d'encapsulation (EE) élevée ainsi qu'une meilleure stabilité par rapport aux deux autres types de liposomes. De plus, la taille des DCLs ains que leur EE ont été prouvées dépendante du rapport moléculaire CD:invité. Par rapport aux LCs, les DCLs ont assuré une libération prolongée du nérolidol, ont augmenté la photostabilité des composés et la stabilité de la quercétine dans les milieux biologiques. Les résultats de cette étude suggèrent que ces systèmes peuvent être considérés comme outils prometteurs pour l'optimisation des formulations alimentaires incorporant le nérolidol et/ou la quercétine. / Phytochemicals are widely distributed secondary metabolites, divided into three major classes : terpenoids, flavonoids and alkaloids. They are shown to possess important biological properties such as anti-cancer, anti-inflammatory and anti-microbial properties. Therefore, increasing the use of these bioactive molecules in food products may reduce the risk of widespread diseases referred to as "diseases of civilization". However, their low solubility, susceptibility to degradation and their rapid release reduce their bioavailability in the human body and thus their biological effect. To solve the aforementioned physicochemical drawbacks, encapsulation systems were developed to allow the incorporation of phytochemicals in food. In this study, two food ingredients : the sesquiterpene nerolidol and the flavonol quercetin were selected du to their potent biological activities but their problematic physicochemical properties.Therfore, the aim of this work was to encapsulate these molecules into cyclodextrins (CDs), conventional liposomes (CLs) and the double systeme drug-in-cyclodextrin-in-liposomes (DCLs), in order to develop nztural and biocompatible formulations that may find applications in food fields. This project was built around three main research axes. The first part dealt with the preparation and the characterization of CD/guest inclusion complexes both in solution and in solid state. Characterizations were performed with UV-visible spectroscopy, High Performance Liquid Chromatography (HPLC), Total Oragnic Carbon (TOC), ¹H NMR, 2D ROESY NMR, and molecular modeling. These investigations were complemented with phase solubility studies.The second axis addressed the preparation of CLs ans DCLs by ethanol injection method and characterization of the vesicles. CLs encapsulating quercetin were prepared from three different types of phospholipids (Lipoid E80, Lipoid S100, Phospholipon 90H) in order to study the effect of lipid composition on the characteristics of liposomes. The optimal formulation was then selected to prepare nerolidol loaded-CLs and DCLs encapsulating the two compounds. HP-β-CD/Ner (at different CD:Ner molar ratios) and SBE-β-CD/Quer inclusion complexes were used as the aqueous phase in the DCL system. The last part focused on the effect of encapsulation on the physicochemical properties of nerolidol and quercetin (in vitro release, photostability, stability in gastro-intestinal fluids, storage stability) and their antioxidant activities. Results demonstrated that CDs could successfully encapsulate bioactive compounds, enhance their solubility , photostability and antioxidant activity. Furthermore, Lipoid E80-liposomes were nanometric in size, exhibited a high entrapment efficiency and higher stability in comparison to the other formulations. Moreover, CD:guest molar ratio influenced the size of DCLs and their encapsulation efficiency. When compared to CLs, DCLs extended the release of neridol, enhanced the photostability of both compounds ans increased the stability of quercetin in biological fluids. These results could be considered as a promising tool to achieve an optimized and efficient formulation incorporating nerolidol and quercetin in food industry.

Le 21e siècle est le berceau d’une conscientisation grandissante sur les impacts environnementaux des processus utilisés pour synthétiser des molécules cibles. Parmi les avancées qui ont marqué ces dernières décennies, il est également question de réduction de déchets, de conservation de l’énergie et de durabilité des innovations. Ces aspects constituent les lignes directrices de la chimie verte. De ce fait, il est impératif de développer des stratégies de synthèse dont les impacts environnementaux sont bénins. Dans ce mémoire nous présentons la synthèse, la caractérisation et l’étude des propriétés catalytiques en milieu aqueux d’un ligand composé d’une unité -cyclodextrine native, d’une unité imidazolium et d’une chaine alkyle à 12 carbones. Ce ligand hybride s’auto-assemble dans l’eau sous forme de micelles, permettant ainsi d’effectuer en sa présence des couplages de Suzuki-Miyaura dans l’eau, avec de bons rendements. La fonctionnalisation de la face primaire de la -cyclodextrine par un noyau alkyl-imidazolium, précurseur de ligand de type carbène N-hétérocyclique, a permis le développement d’un système catalytique vert et hautement recyclable. Dans un deuxième temps, nous présentons l’utilisation du même ligand hybride dans des couplages de Heck dans l’eau, démontrant ainsi la versatilité du ligand. / Chemistry keeps evolving in new directions. Research has provided improved methodologies for the design and synthesis of targeted molecules. At the same time, the 21st century is witnessing increasing concern about the environmental impacts of chemical wastes. A new philosophy of chemical research and engineering has emerged, known as «Green chemistry». This concept encourages the design of products, processes and technologies that minimize the use and generation of hazardous substances. Therefore, there is an urge to develop environmentally friendly process to convert molecules into product of interest. In the present thesis, we describe the synthesis, characterization and catalytic properties of a novel alkylimidazolium-modified β-cyclodextrin (-CD). Our strategy was to construct a single amphiphilic bimodal ligand by the combination of a mass transfer unit (-CD), covalently bound to a ligand moiety (alkylimidazolium, an N-heterocyclic carbene (NHC) precursor) for aqueous catalysis. First, we demonstrated that the introduction of a dodecyl chain on the imidazolium moiety attached to the primary face of a native β-CD allows the formation of a highly active micellar self-assembled catalytic system in neat water with remarkable recyclable properties for the Suzuki–Miyaura coupling. In addition, we studied the versatility of this self-assembled bimodal system by performing Heck coupling in neat water.