Comment La langue vient à l’enfant sourd selon qu’il se trouve dans un environnement sourd ou entendant ?Telle est la question que tente de mettre au travail cette thèse de psychologie clinique.L’histoire des sourds du moyen-âge jusqu’à nos jours comporte différentes positions idéologiques quant à l’accès au langage. Encore aujourd’hui la position « phonocentrée » reste prépondérante. La personne sourde est perçue comme une personne handicapée qu’il faut rééduquer. Les appareillages les plus sophistiqués, les séances d’orthophonie, doivent faire parler l’enfant sourd. La langue des signes ne reste qu’un pis-aller, non réellement investie comme une langue à part entière dans l’éducation de l’enfant sourd.Le bébé sourd naît le plus souvent dans un environnement entendant. La découverte de la surdité n’a lieu qu’aux environs du second semestre de la vie du bébé. Ce diagnostic représente un véritable traumatisme psychique pour les parents entendants. Ils se sentent le plus souvent trahis par ce « nouveau » bébé. L’urgence de la rééducation orale vient colmater la blessure narcissique faite aux parents. Dans ce contexte, le risque est grand pour le bébé de perdre l’étayage du « miroir environnement » et de se retrouver face à un vécu de « déprivation ». La surdité représente une autre manière d’être au monde, une autre manière de l’appréhender et d’interagir avec lui. Etre sourd aux bruits environnants ne signifie pas être sans langage. La langue des signes est une invention humaine extraordinaire qui nécessite de changer de paradigme. Elle interroge la problématique de la communication en général.Comment le bébé sourd interagit avec son environnement sourd et entendant? Ce bébé sourd présente une sensorialité spécifique qui nécessite un positionnement relationnel particulier de la part de son environnement entendant.L’observation filmée de trois dyades mère-bébé sourd, âgés de deux mois à deux ans, propose quelques éléments de réponse Le rythme, dans la clinique de la rencontre, apparaît comme un concept essentiel dans l’accordage de la dyade mère-bébé. / How does a child acquire language whether it finds itself in a deaf environnement or a normal (hearing) one ?That is the question that this clinical psychology thesis inquires.The history of the deaf community through the Middle Ages until today is composed of different ideological positions concerning how language is acquired. Until today, the « phonocentric » position remains preponderant. The deaf person is percieved (apprehended) as a handicapped person who needs to be re-educated. The most sophisticated material, speach therapy sessions, are supposed to make the deaf child speak. Sign language remains the last resort, not really considered as a language, in all senses of the term, when used as education for the deaf child.The deaf baby is most frequently born in a normally hearing environment. Discovery of deafness only occurs around the second semester of the baby’s life. This diagnosis can represent an absolute trauma for normally hearing parents. They often feel betrayed by this « new » baby. The emergency of getting oral re-education started is an attempt to make up for the narcissic wound inflicted on the parents. In this context, there is a great risk that the baby will lose the propping up of the « mirror environment » only to find itself confronted with a feeling of « deprivation ».Deafness represents a different way of being in the world, another way of apprehending and interacting with it. Being deaf to environing noise does not imply being without language. Sign language is an extraordinary human invention which implies changing the paradigm. It questions the problem of communication in general.How does the deaf baby interact with both normally hearing and a deaf environment ? The deaf baby has specific sensoriality which requires a particular relational position on behalf of its normally hearing environment.The video-observation of three mother-deaf baby dyads, from two months old to two years of age, proposes parts of a reply to these questions. Rythm, in the clinical situation of meeting, appears as a fundamental concept concerning the getting together of mother and baby dyad.

Les réseaux neuronaux sont hautement sensibles aux stimuli sensoriels pendant une fenêtre temporelle dite période critique (PC). Un des acteurs clé de la consolidation de ces réseaux est le Perineuronal Net (PNN), une matrice extracellulaire qui s’accumule au cours de la PC majoritairement autour des interneurones parvalbumin-positifs (PV). La dégradation des PNNs chez l’adulte restaure une plasticité structurale, typique de la PC. Ce projet de recherche vise à déterminer i) les propriétés neurophysiologiques des neurones PV et glutamatergiques dans la couche 4 du cortex visuel primaire de souris au cours du développement ii) de quelle façon ces propriétés sont altérées par l’accumulation des PNN. Nous avons montré, au cours du développement, une augmentation de l’excitabilité des deux types de neurones. La dégradation in vivo des PNN augmente la transmission glutamatergique et GABAergique spécifiquement sur les PV, récapitulant un état juvénile. Dégrader les PNN chez l’adulte n’affecte pas les connections unitaires inhibitrices en couche 4. Afin de comprendre les mécanismes impliqués au niveau du circuit, nous avons exprimé l’opsine sensible à la lumière ChR2 dans les neurones glutamatergiques du thalamus visuel projetant sur la couche 4 du cortex. Ainsi, une absence de PNN augmente le recrutement spécifique des PV par le thalamus, entrainant une augmentation de l’inhibition feedforward. Ces résultats sont en accord avec des expériences réalisées in vivo, au cours desquelles nous avons mesuré les potentiels évoqués en réponse à des stimuli visuels suite à une dégradation des PNN et qui indiquent une augmentation du recrutement de l’inhibition. / The maturation of sensory processing undergoes a critical period (CP), during which cortical neural circuits are sculpted and changed by experience. The closure of CP is paralleled by the accumulation of extracellular perineuronal nets (PNN) around parvalbumin (PV)-positive interneurons. The degradation of PNNs in adult animals was shown to re-open the structural plasticity typical of the CP. We aimed at defining i) the neurophysiological properties of PV cells and principal neurons in layer 4 of primary visual cortex (V1) during the establishment of the CP ii) how these properties are altered by PNN accumulation. We found a robust age-dependent increase of input-output firing relationships in both cell types. Importantly, in vivo PNN removal in adult V1 increased both excitatory and inhibitory transmission selectively onto PV, leaving their excitability intact, and recapitulating younger states. In addition, triggering plasticity in vivo by monocular deprivation did not boost the increased activity onto PV cells. Interestingly, paired recordings in layer 4 showed no changes of inhibitory unitary connections, with or without PNNs. In order to understand the circuit mechanisms underlined, we expressed the light-sensitive opsin ChR2 in the visual thalamus. We found that PNN removal increases the recruitment of PV cells by thalamocortical fibers leading to an increase of feedforward inhibition. These results are in agreement with V1 recordings in vivo of visually evoked potentials in response of increasing contrast. Indeed, PNN disruption caused a reduction of the slope of the contrast sensitivity curve, indicating a higher recruitment of inhibition.

Cette thèse étudie le remodelage métabolique des cellules cancéreuses. Trois modèles sont analysés par de nombreuses approches biochimiques et génétiques : (i) des cellules de poumon transduites avec une forme oncogénique de HRASG12V, (ii) des cellules HeLa soumises à une privation de glucose et (iii) des pièces chirurgicales de cancer du poumon. Sur chaque modèle, le remodelage métabolique observé met en jeu de nombreuses voies du catabolisme et de l’anabolisme, notamment la glutaminolyse et la biosynthèse de sérine. Ce travail révèle un rôle important des mitochondries dans ce remodelage, à la fois pour l’apport d’énergie et pour la synthèse d’antioxydants et d’acides aminés, mais aussi de phospholipides. J’ai montré l’impact étendu d’une simple mutation HRASG12V sur un très grand nombre de processus, révélant ainsi l’importance de la génétique dans le remodelage métabolique des cellules cancéreuses. Toutefois, la privation de glucose induit elle aussi un remarquable remodelage à de très nombreux niveaux, depuis l’épissage des ARN messagers jusqu’à la synthèse de sérine. Enfin, cette thèse identifie deux classes bioénergétiques de tumeurs du poumon, ouvrant de nombreuses perspectives pour le diagnostic et la compréhension de ce type de tumeurs, mais aussi pour proposer des stratégies thérapeutiques adaptées. Les résultats identifient des biomarqueurs et des cibles validées sur nos modèles in vitro. Les perspectives de cette thèse vont consister à la transposition de ces approches à la clinique. / This thesis investigates the metabolic remodeling of cancer cells. Three models are analyzed by different biochemical and genetic approaches: (i) lung cells transduced with oncogenic HRASG12V, (ii) HeLa cells challenged with glucose deprivation and (iii) surgical pieces of lung tumors. On each model the observed metabolic remodeling involves numerous catabolic and anabolic pathways, including glutaminolysis and serine biosynthesis. Our work revealed an important role of mitochondria in metabolic remodeling, both for the supply of energy and for the synthesis of antioxidants and amino acids, but also phospholipids. We show the extent of a single mutation HRASG12V on a very large number of metabolic processes, revealing the importance of genetics in the metabolic remodeling of cancer cells. However, glucose deprivation also induced a remarkable remodeling at many levels of cell metabolism, from the splicing of messenger RNAs to serine biosynthesis. In the third part, this thesis identified two bioenergetic classes of lung tumors, opening interesting opportunities for the diagnosis and understanding of this type of tumor, but also to propose appropriate therapeutic strategies. The results identify biomarkers and targets validated in our in vitro models. The outlook of this thesis will be to the implementation of these approaches in the clinic

Contexte : En France, le cancer de la prostate est une maladie fréquente de l’homme âgé et la première cause de cancer. Il est associé à une survie de 70 % à 10 ans. Différentes options thérapeutiques sont recommandées dans la prise en charge de ce cancer, parmi lesquelles l’hormonothérapie (ou thérapie par déprivation d’androgène, ADT). Le profil de sécurité de l’hormonothérapie et des différentes modalités qui la composent est remis en question depuis le milieu des années 2000 avec plusieurs auteurs ayant évoqué un sur-risque cardiovasculaire comparativement aux patients non traités. Les résultats de ces études étant discordants, l’hypothèse d’une hétérogénéité entre les différentes modalités d’ADT a été évoquée mais n’a pas été directement investiguée. Objectif : L’objet de ce travail a été d’évaluer l’hypothèse d’une hétérogénéité qualitative entre les différentes modalités d’ADT indiquées dans le cancer de la prostate. Méthodes : De façon originale par rapport aux études précédemment publiées, une méta-analyse des essais cliniques randomisés et des études observationnelles, « METADTCR », a été réalisée comparant la morbidité et mortalité cardiovasculaire ischémique ainsi que la mortalité toutes causes au sein des différentes modalités d’ADT. Dans un second temps, une étude observationnelle, « ADTCR », utilisant la base de données de l’Assurance Maladie couplée aux données de remboursement hospitalières, a été réalisée afin de suivre spécifiquement, sur une cohorte nationale de patients avec un cancer de la prostate initiant une hormonothérapie, l’apparition d’évènements ischémiques (accidents vasculaires cérébraux ischémiques et infarctus du myocarde). Résultats - Conclusion : Concernant METADTCR, les essais cliniques se sont révélés extrêmement peu contributifs quant au risque de morbidité et mortalité cardiovasculaire ; la méta-analyse des études observationnelles souffrant d’une hétérogénéité substantielle au niveau des différentes comparaisons étudiées, la question du risque de morbidité et mortalité cardiovasculaire subsistait. Concernant ADTCR, une hétérogénéité du risque d’évènements ischémiques a été constatée entre les différentes modalités d’ADT : comparativement aux agonistes GnRH, un sur-risque d’évènements ischémiques a été identifié avec le blocage androgénique complet et une diminution du risque observée avec les anti-androgènes. La comparaison d’intérêt pour les cliniciens concernait celle avec l’antagoniste GnRH : aucune différence statistiquement significative n’a été observée. La plausibilité pharmacologique expliquant un potentiel sur-risque d’évènements ischémiques entre ces deux modalités n’a par ailleurs pas emporté la conviction et nous conforte dans l’hypothèse de l’absence de différence de risque. Ces résultats viennent compléter les recommandations françaises et européennes de prise en charge du cancer de la prostate quant à la différence de profil de sécurité de certaines modalités d’ADT en matière d’évènements ischémiques à court terme (< 2 ans). / Context: In France, prostate cancer is a frequent disease in elderly men, and the first cause of cancer. It is associated with a 70 % survival at 10 years. Different therapeutics options are recommended in prostate cancer management, including hormonotherapy (or androgen deprivation therapy, ADT). Safety of ADT modalities is challenged since mid of 2000’s when some authors evoked an increased cardiovascular risk in ADT-treated patients compared to non-treated patients. Results of these studies appeared conflicting, and heterogeneity of cardiovascular risk across ADT modalities was evoked but not directly investigated. Objective: Our aim was to assess the hypothesis of qualitative heterogeneity across the different ADT modalities used for prostate cancer. Methods: Through a new approach compared to previously published studies, we firstly conducted a direct and network meta-analysis of both randomized controlled trials and observational studies, “METADTCR”, comparing ischemic cardiovascular morbidity, mortality and overall death across the different ADT modalities. Secondly, we set up a population-based cohort study, “ADTCR”, using French Health Insurance database (SNIIRAM/DCIR) linked to hospital reimbursement data (PMSI), including men with prostate cancer who initiated an ADT, and measuring the occurrence of ischemic diseases (myocardial infarction or ischemic stroke). Results – Conclusion: As regards METADTCR, randomized controlled trials gave too few data related to cardiovascular morbidity and mortality; observational studies meta-analysis suffered from substantial inconsistency and eventually the question of cardiovascular risk morbidity and mortality remained. In ADTCR, a heterogeneous risk of ischemic events was observed across ADT modalities: compared to GnRH agonists, an increased risk of ischemic events was identified with combined androgen blockade, and a decrease risk with anti-androgen alone. The most interesting comparison concerned GnRH antagonist: no statistically significant difference was observed. Pharmacological plausibility for a potential increased risk of ischemic events between GnRH agonists and antagonist is not convincing to date and the hypothesis of no risk difference might be true. These results add valuable information to the French and European guidelines for prostate cancer management as regards the safety profile of the different ADT modalities in term of short term ischemic events onset (< 2 years).

L’« enfant perturbateur » dérange et déçoit un espoir de réussite par de mauvaises notes, ou perturbe ses parents, sa famille, ses enseignants par son agitation. Dans un tel contexte, l’adulte, qui l’accompagne dans un lieu de soin, évoque à son propos une « hyperactivité », un « trouble de la concentration », ou un « trouble du comportement ». En quelques décennies, ces motifs de consultation sont devenus majoritaires au Centre Médico-Psychopédagogique de Montpellier. Sans remettre en cause les apports de la neurobiologie, nous constatons que l’« instabilité infantile psychogène transitoire » est devenue une épidémie. A partir de notre expérience clinique, de la métapsychologie freudienne, des études de sociologie, et de celles des sciences politiques, nous soutenons la thèse suivante : l’ « enfant perturbateur » souffre d’un « complexe de déprivation » (Winnicott) qu’il traduit en termes de « peur de mourir », et si la turbulence s’exprime, c’est en tant qu’elle attire l’attention d’un adulte potentiellement secourable et que les systèmes sociaux contemporains la rendent facilement repérable. L’approche psychanalytique individuelle de l’ « enfant perturbateur » est pertinente mais peut parfois rester en suspens pendant de longues périodes, cédant le pas à l’attitude de « management » décrite par Winnicott. Ceci rend possible un mouvement de régression permettant à l’enfant de renouer avec la continuité du sentiment d’exister. Dans le transfert, l’analyste occupe alors la place de « médium malléable » (Milner, Roussillon) soumis à l’omnipotence de son patient. / The agitation of “disruptive children” disturbs or upsets their parents, family and teachers, and bad marks at school lead to disappointment in terms of hope for success. In such a context, the adults who take them for treatment mention terms such as “hyperactivity”, “concentration disorder”, or “behaviour disorder”. In just a few decades, these reasons for consulting have started to dominate at the Centre Médico-Psychopédagogique (Psychoeducational Health Centre) in Montpellier.Although we do not question the contribution of neurobiology, we have observed that“transitory psychogenic infantile instability” has become an epidemic. On the basis of our clinical experience, Freudian metapsychology, sociology and political science studies, we support the following thesis: “disruptive children” suffer from a what Winnicot calls a “deprived complex” and which he translates in terms of “fear of dying”. If there is manifest unruliness, it is to attract the attention of a potentially helpful adult and because the contemporary social systems make it easily detectable.The individual psychoanalytic approach to “disruptive children” is relevant but canremain suspended over long periods of time, giving way to the “management” attitude described by Winnicott. This makes regression possible, allowing the child to return to the continuity of a sense of being. In the transference, the psychoanalyst then plays the role of the “pliable medium” (Milner, Roussillon) subject to his patient’s omnipotence.