Namensänderung: Anke Sarut Lopez, geb. Bierlich / Eines der Ziele der pränatalen Diagnostik ist die rechtzeitige Entdeckung von fetalen Erkrankungen und Fehlbildungen. Bei 11-20% der sonographisch diagnostizierten Fehlbildungen liegen chromosomale Aberrationen zugrunde (Holzgreve et al.1990, Gagnon et al.1992). Klinisch relevant sind vor allem die Trisomie 21, Trisomie 18, Trisomie 13, Monosomie X und Triploidie sowie in einigen wenigen Fällen Mosaike und Strukturaberrationen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, anhand von ausgewerteten Fällen fetaler Chromosomenanomalien die jeweiligen Spektren sonographischer Auffälligkeiten darzustellen. Für die einzelnen Fehlbildungen und Hinweiszeichen sollten die häufigsten zugrundeliegenden Chromosomenstörungen herausgefunden werden. Dazu wurden retrospektiv die Ultraschallbefunde von 118 Feten mit Chromosomenaberrationen analysiert, die in einem Zeitraum von 3,5 Jahren (1994-1997) an der Abteilung "Pränatale Diagnostik und Therapie" der Universitätsfrauenklinik der Charité diagnostiziert wurden. Material und Methoden: Der Zeitpunkt der Diagnose lag zwischen der 11.-38. (Median 20.SSW) Schwangerschaftswoche. Vor der 24.SSW. wurden 80% (94/118) der Fälle erkannt. Bei 60% (71/118) der Schwangeren war ein auffälliger Ultraschallbefund der Grund zur Überweisung an das Perinatalzentrum. 75% der Schwangeren (88/118) waren jünger als 35 Jahre. Neben Fehlbildungen im Bereich des ZNS, des Schädels/Gesichts, des Herzens, des Abdomens, der Nieren und der Extremitäten wurden auch zystische Hygromata colli, intrauterine Wachstumsretardierung und Anomalien des Fruchtwassers und der Plazenta analysiert. Als Hinweiszeichen wurden Anomalien des ZNS (dilatierte Cisterna magna, dilatierte Lateralventrikel, Plexus choroideus-Zysten, Brachycephalie), Nackenödem, Pyelectasie, echogener Darm, singuläre Umbilikalarterie, relativ verkürzter Femur, hypoplastische Mittelphalanx des fünften Fingers und echogener Focus im Herzen untersucht. Ergebnisse und Schlußfolgerungen: Die einzelnen Chromosomenanomalien zeigen jeweils typische Spektren an Fehlbildungen und Hinweiszeichen. Die Bilder der Trisomie 18 und Trisomie 13 überlappen sich, so daß allein mit Hilfe von Ultraschall die Unterscheidung nicht immer möglich ist. Aufgrund der Tatsache, daß die Ursache fetaler Fehlbildungen häufig Chromosomenanomalien sind, sollte die sonographische Diagnose einer Fehlbildung unabhängig vom mütterlichen Alter oder der Schwangerschaftswoche eine Bestimmung des fetalen Chromosomensatzes nach sich ziehen. Anhand der vorliegenden Studie konnte jedoch auch nachgewiesen werden, daß die beschriebenen Hinweiszeichen Marker chromosomaler Anomalien sind, die zur Erhöhung der Sensitivität des Ultraschalls bei der Entdeckung von Chromosomenstörungen beitragen. Damit bestätigt sich die bisher angewandte Vorgehensweise der invasiven Diagnostik bei Vorliegen von mindestens zwei Hinweiszeichen, wobei zukünftig auch Anomalien wie der echogene Focus im Ventrikel des fetalen Herzens, ZNS-Hinweiszeichen, singuläre Umbilikalarterie und die verkürzte Femurlänge einbezogen werden sollen. / One of the objects of prenatal diagnostics is the early detection of fetal illnesses and malformations. About 11-20% of sonographically diagnosed malformations show underlying chromosomal defects. (Holzgreve et al. 1990, Gagnon et al. 1992). Of clinical interest are Trisomy 21, Trisomy 18, Trisomy 13, Monosomy X and Triploidy, in a few cases mosaics and structural aberrations. The aim of this study was to demonstrate typical features of the respective chromosomal aberrations on the basis of analysed cases of fetal chromosomal abnormalities. For the individual malformations and minor anomalies the aim was to find out the most frequent underlying chromosomal defects. Ultrasound findings of 118 affected fetuses were evaluated retrospectively, diagnosed during a period of 3.5 years (1994-1997) at our unit of Prenatal Diagnostics and Therapy, Dept. of Obstetrics and Gynecology Charité. Material and methods: Time of diagnosis was between 11.-38.week (median 20.week). 80% of cases (94/118) were detected before 24 weeks of gestation. Ultrasound findings were indication for referal to our centre in 60% of cases (71/118). 75% of pregnant woman (88/118) were younger than 35 years. The following structural malformations and pathologic findings were evaluated: malformations of the brain, head/face, the heart, the abdomen, the kidneys, extremities, cystic hygromata, intrauterine growth retardation and abnormalities of amnion fluid and placenta. Furthermore we studied the following markers: anomalies of the brain (dilated Cisterna magna and lateral ventricles, choroid plexus cysts, brachycephaly), nuchal thickening, pyelectasis, echogenic bowel, singular umbilical artery, relatively short femur, hypoplastic middle phalanx of the 5th digit and intracardiac echogenic focus. Results and conclusions: Each chromosomal aberration demonstrates its own sonographical feature of malformations and minor anomalies. Ultrasound findings of Trisomy 18 and Trisomy 13 overlap each other so that by sonography alone the distinction is not always possible. After diagnosing a malformation fetal karyotyping should be offered to the patient, independent of maternal age. On the results of this study we can conclude that the minor anomalies described above contribute to increase the sensitivity of sonography in detecting fetal chromosomal defects. Thus the methodology of applying invasive testing in the presence of at least two minor anomalies is acknowledged, whereby in the future also anomalies like intracardiac echogenic focus, abnormalities of the brain, singular umbilical artery and short femur should be taken into the evaluation.

Durch den Grundwasserwiederanstieg in einigen Bereichen des Sanierungsbergbaus in der Lausitz gelangt saures und eisenhaltiges Grundwasser in die Oberflächengewässer. Die Oxidation des Eisens führt zu einer sichtbaren Braunfärbung der Gewässer. Die Eisenhydroxidschlämme lagern sich auf dem Gewässersediment und an Bauwerken ab. Dabei sind negative Auswirkungen auf die Biozönose und die Morphologie des Fließgewässers zu erwarten. Die Broschüre basiert auf einer Studie im Rahmen des Projektes VODAMIN. Durch statistische Aufbereitung wurden Effektkonzentrationen bestimmt, die einen möglichen Zusammenhang zwischen ansteigenden Eisenkonzentrationen und sich reduzierender Artenvielfalt im Fließgewässer darstellen.

Um die Effekte von Umweltchemikalien auf Populationen von Fließgewässerorganismen zu untersuchen, sind an der TU Dresden Fließrinnen entwickelt worden. Die Komplexität wurde bewusst reduziert, um die beobachteten Effekte besser kausal analysieren zu können. Nach einer Erweiterung des Nahrungsnetzes um Grazer (Eintagsfliegen-Larven) und der weiteren Optimierung der Methode zur Bestimmung des Aufwuchses (Periphyton) wurden 2 Experimenten mit einem Pflanzenschutzmittel (Fenoxycarb) und einer Industriechemikalie (Bisphenol A) durchgeführt, um die Effekte dieser Chemikalien auf den Aufwuchs, die Eintagsfliegen-Larven Rhithrogena semicolorata und Seratella ignita, sowie Oligochaeten der Art Lumbriculus variegatus zu erfassen. Die Wirkung von Fenoxycarb in 4 Konzentrationen von 0,05 bis 50 µg L-1 wurde über eine Dauer von 101 Tagen untersucht. Auf die physiko-chemischen Parameter, den Aufwuchs und L. variegatus wurden keine Effekte festgestellt. Bei R. semicolorata wurden Effekte auf das Überleben und die Emergenz beobachtet. Für den Endpunkt "Anzahl der toten Larven in der Fließrinne" wurde eine LC50 von 3,3 µg L-1 bestimmt. Die akute Toxizität (48 h LC50) von Fenoxycarb für S. ignita ist größer als 5 mg L-1. Bei Larven von S. ignita wurden 72 Tage nach Applikation Effekte beobachtet werden, die dem Wirkmechanismus von Fenoxycarb entsprechen. In der höchsten Konzentration zeigten ca. 80 % der emergierten Tiere morphologische Abnormalitäten an 4 Segmenten des Abdomens. Die Exposition erfolgte möglicherweise durch an Aufwuchs bzw. Detritus gebundene Substanz oder deren Metabolite, da die Substanz 19 Tage nach Applikation im Wasser nicht mehr nachweisbar war. Im zweiten Experiment wurde Wirkung von Bisphenol A in 3 Konzentrationen von 5 bis 500 µg L-1 (effektiv 0,24 bis 24,1 µg L-1) über eine Dauer von 103 Tagen untersucht. Auf die physiko-chemischen Parameter wurde kein Einfluss festgestellt. Der Aufwuchs in der höchsten Konzentration erreichte nur die Hälfte des Biomasse-Maximums der Kontrolle. Die EC10 beträgt 1,8 und die EC50 21,7 µg L-1 (effektiv). Das Populationswachstum von Lumbriculus variegatus war in den beiden höchsten Konzentrationen im Vergleich zur Kontrolle um ca. 50 % reduziert. Die akute Toxizität (LC50 96 h) für L. variegatus beträgt 5,3 mg L-1. Für das Populationswachstum in den Fließrinnen wurde eine EC10 von 0,11 µg L-1 (effektiv) ermittelt, die um den Faktor 48184 unter der akuten Toxizität liegt. - Anlage: Rohdaten (0,53 MB)- Nutzung: Referat Informationsvermittlung der SLUB"

The eukaryotic cell cycle orchestrates the precise duplication and distribution of the genetic material, cytoplasm and membranes to daughter cells. In multicellular eukaryotes, cell cycle regulation also governs various organisatorial processes ranging from gametogenesis over multicellular development to tissue formation and repair. Consequently, defects in cell cycle regulation provoke a variety of human cancers. A global view of genes and pathways governing the human cell cycle would advance many research areas and may also deliver novel cancer targets. Therefore this work aimed on the genome-wide identification and systematic characterisation of genes required for cell cycle progression in human cells. I developed a highly specific and efficient RNA interference (RNAi) technology to realize the potential of RNAi for genome-wide screening of the genes essential for cell cycle progression in human tissue culture cells. This approach is based on the large-scale enzymatic digestion of long dsRNAs for the rapid and cost-efficient generation of libraries of highly complex pools of endoribonuclease-prepared siRNAs (esiRNAs). The analysis of the silencing efficiency and specificity of esiRNAs and siRNAs revealed that esiRNAs are as efficient for mRNA degradation as chemically synthesized siRNA designed with state-of-the-art design algorithms, while exhibiting a markedly reduced number of off-target effects. After demonstrating the effectiveness of this approach in a proof-of-concept study, I screened a genome-wide esiRNA library and used three assays to generate a quantitative and reproducible multi-parameter profile for the 1389 identified genes. The resulting phenotypic signatures were used to assign novel cell cycle functions to genes by combining hierarchical clustering, bioinformatics and proteomic data mining. This global perspective on gene functions in the human cell cycle presents a framework for the systematic documentation necessary for the understanding of cell cycle progression and its misregulation in diseases. The identification of novel genes with a role in human cell cycle progression is a starting point for an in-depth analysis of their specific functions, which requires the validation of the observed RNAi phenotype by genetic rescue, the study of the subcellular localisation and the identification of interaction partners of the expressed protein. One strategy to achieve these experimental goals is the expression of RNAi resistant and/or tagged transgenes. A major obstacle for transgenesis in mammalian tissue culture cells is the lack of efficient homologous recombination limiting the use of cultured mammalian cells as a real genetic system like yeast. I developed a technology circumventing this problem by expressing an orthologous gene from a closely related species including its regulatory sequences carried on a bacterial artificial chromosome (BAC). This technology allows physiological expression of the transgene, which cannot be achieved with conventional cDNA expression constructs. The use of the orthologous gene from a closely related species confers RNAi resistance to the transgene allowing the depletion of the endogenous gene by RNAi. Thus, this technology mimics homologous recombination by replacing an endogenous gene with a transgene while maintaining normal gene expression. In combination with recombineering strategies this technology is useful for RNAi rescue experiments, protein localisation and the identification of protein interaction partners in mammalian tissue culture cells. In summary, this thesis presents a major technical advance for large-scale functional genomic studies in mammalian tissue culture cells and provides novel insights into various aspects of cell cycle progression. (Die Druckexemplare enthalten jeweils eine CD-ROM als Anlagenteil: 217 MB: Movies, Rohdaten - Nutzung: Referat Informationsvermittlung der SLUB)

Loss of heterozygosity (LOH) is detectable in many forms of cancer including leukaemia. It contributes to tumorigenesis through the loss of one of the two alleles of one tumor suppressor gene at a given locus, caused by deletion or uniparental disomy (UPD). UPD can only be the result of homologous recombination. Little is known about the mechanisms of UPD and what connection this aberration has with the outcome of this disease. In this study, 146 patients with primary AML were analysed using a novel technique based on single nucleotide polymorphisms (SNPs). Leukaemic cells and healthy T-cells from each patient were obtained using FACS-Vantage cell sorting. In cases with very few sorted cells whole genome preamplification was done. Genome-wide SNP analysis was carried out according to the standard GeneChip Mapping Assay protocol (Affymetrix, USA) using the Human Mapping 10K Arrays. Moreover, the impact of the FLT3-ITD mutation on the homologous recombination using pmHPRT-DRGFP /pCbASce vectors system and yHA2x assay was investigated. Of 146 patients with normal karyotype LOH was found in 30 cases. The potential LOH regions, were confirmed by microsatellite analysis of short tandem repeat (STR) markers. In 21 of these cases STR-analysis of T-cells, representing the corresponding tumor-free material, confirmed the regions of partial UPD. This aberration affected different chromosomes, but most commonly chr. 2, 6, 11, 21, 13, and 7, and covered between 11.5 and 88 Mb. Interestingly, in 6 LOH cases, long stretches of homozygosity present at the same positions as in the healthy cells and in the blasts were found. The impact of this phenomenon is unknown. Additionally, chromosome losses were detected in 3 patients classified with normal karyotype according to current methods. These 9 cases were not included in the UPD positive group. No differences were observed regarding any clinical factors including age, WBC-counts and sex. The FAB M1 subtype was observed in 47.6% of the UPD positive patients, compared to only 19.2% of the UPD negative patients (P=0.04, n=146). In addition, no correlation between FLT3-ITD, MLL-PTD and NPM1 mutations in the UPD patients was found, but the data indicate that patients with UPD have a higher rate of treatment failure. Moreover, in this study the relationship between UPD and gene aberrations was able to be confirmed. In some cases, UPD found on chromosomes 21, 19 and 11 was correlated with mutations in the RUNX1, CEBPA and WT genes, respectively. Furthermore, AML cases with and without UPD showed different but specific gene expression profiles, revealing different expression levels for genes involved in double strand break repairs. Furthermore, it was found that different mutations could be responsible for the increase in efficiency of HR, such as FLT3-ITD or BCR-ABL. Moreover, cells with a FLT3-ITD mutation (without wt expression) rapidly increased the HR efficiency compared with heterozygous (FLT3-ITD/wt) cells. Preliminary results showed that the high repair efficiency was mainly dependent on the translocation of RAD51. In conclusion, SNP array technology allow the identification and mapping of LOH in AML patients with normal karyotype. The obtained data also point out the necessity of analysing tumour-free material to confirm the somatic origin of the alteration. Furthermore, the available results indicate that compared to patients without UPD, patients with UPD have a higher relapse rate, which might be used as a prognostic marker in the future. Also, it could be hypothesized that downregulation of RAD51 (for example by FLT3 inhibition) might be beneficial DNA damage occurs through the genotoxic agent by reducing the relapse risk of AML.

Die vorliegende Dissertation präsentiert neue wissenschaftliche Konzepte und Lösungen zur Erstellung, Durchführung und Auswertung von Befragungen, die sich einfacher an unterschiedliche Nutzungsszenarien anpassen lassen und für den Einsatz in virtuellen Organisationen besser geeignet sind als herkömmliche Online-Befragungen. Die dabei berücksichtigten Adaptionsaspekte umfassen Inhalt und Umfang der Befragung, die Umsetzung in unterschiedliche Präsentationsmedien, -formate und Befragungsmodi sowie das adaptive Verhalten während der Interaktion. Eine wesentliche Grundlage bildet die inhaltsorientierte Beschreibung adaptiver und adaptierbarer Befragungen durch die hier vorgeschlagene deklarative Beschreibungssprache AXSML. Diese berücksichtigt insbesondere die Wechselwirkungen der unterschiedlichen Adaptionsaspekte in Verbindung mit der Forderung nach einer medien- und modusübergreifenden Vergleichbarkeit der Ergebnisse multimodaler Befragungen. Für diese Beschreibungssprache werden Transformationsregeln vorgestellt, die eine adäquate Umsetzung einer Befragung in verschiedene Präsentationsmedien und Befragungsformen ermöglichen. Eine damit einhergehende inhaltliche Anpassung an das Einsatzszenario erfolgt automatisiert und erfordert keine speziellen Fachkenntnisse auf dem Gebiet des Befragungsdesigns. Die Auswertung der Befragungsrückläufe wird ebenfalls deklarativ beschrieben, berücksichtigt adaptionsbedingte Fehlwerte und erlaubt die Nutzung verschiedenster Berechnungsmodelle zur Aggregation der Rücklaufdaten. Da Erstellung und Wartung adaptiver und adaptierbarer Befragungen sehr komplex sind, werden Konzepte und Lösungen zur Unterstützung des Autorenprozesses vorgestellt, die den notwendigen Aufwand reduzieren. Um die gleichzeitige Durchführung einer großen Zahl von Untersuchungen in vielen unterschiedlichen Teams und die Anpassung der Befragung durch Nicht-Fachexperten zu gewährleisten, wurde eine IT-Stützung des Befragungsprozesses konzipiert und umgesetzt, welche den Anforderungen an die organisatorische Einbindung der Befragung in virtuellen Unternehmen gerecht wird.

Die Erforschung von Mechanismen der malignen Transformation ermöglicht das Verständnis von zahlreichen Signalwegen in der Zelle. In dieser Arbeit wurden Mechanismen untersucht, in die die Proliferation und das Homing leukämischer Progenitorzellen involviert sind. Diese Ergebnisse wurden im Anschluss mit gesunden Kontrollen korreliert. Die Migration von Stammzellen ist ein wichtiger zellulärer Mechanismus in der hämatopoetischen Stammzell-Biologie und in der Leukämie-Forschung. CXCR4 und sein Ligand SDF-1 sind wichtige Regulatoren der Stammzell-Migration und des Homings. Sie beeinflussen physiologische, pathologische und zelluläre Migrationsprozesse, die unter anderem für die Vaskularisierung (Nagasawa, 2001), aber auch für die Metastasierung von Tumorzellen (Helbig et al., 2003) von zentraler Bedeutung sind. FLT3 mutierte AML-Zellen zeigen erhöhte CXCR4-Level und ein verbessertes Anwachsen den Zellen im Knochenmark nach Transplantation in NOD/SCID-Mäuse. Tierexperimentelle Daten deuten darauf hin, dass ein verstärktes Homing von leukämischen Zellen mit einer erhöhten Resistenz gegenüber Chemotherapie assoziiert ist. Möglicherweise ist dies eine der Hauptursachen für das Therapieversagen bei diesen Patienten. Das Ziel des Projektes, dem diese Arbeit zugrunde liegt, war es, Interaktionen zwischen FLT3-ITD und CXCR4 zu untersuchen und mögliche Auswirkungen dieser Interaktionen für Migration und Homing von Stammzellen zu ermitteln. Letztlich können diese Erkenntnisse sowohl zur Verbesserung der klinischen Stammzell-Transplantationen und zur Definition neuer Strategien zur Behandlung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie beitragen. Untersuchungsgegenstände dieser Arbeit waren zum einen die Gewinnung von Erkenntnissen über die Wirkung einer FLT3-ITD-Überexpression auf die Expression verschiedener Signalmoleküle und ihr möglicher Einfluss auf CXCR4/SDF-1 vermittelte Signalwege. Des Weiteren die Rolle der CXCR4/SDF-1-Achse und der Einfluss einer Mikroumgebung auf AML-Zellen. Zum anderen die Wirkung des CXCR4 Inhibitiors AMD3100 auf AML-Blasten sowie die Blockierung der CXCR4/SDF-1-Achse als mögliche Therapie gegen AML. Interne Tandemduplikation (ITD)-Mutationen des FLT3-Rezeptors sind mit einer hohen Inzidenz von Rückfällen bei akuter myeloischer Leukämie (AML) verbunden. Die Expression des CXCR4-Rezeptors in FLT3-ITD-positiven AML-Blasten ist mit schlechten Prognosen für die Patienten verbunden. Die Blockierung von CXCR4 führt zu einer Sensibilisierung von AML-Blasten gegenüber einer Chemotherapie. Im Rahmen dieser Arbeit wurden primäre Blasten von Patienten mit FLT3-ITD oder FLT3-wt-AML verwendet. Darüber hinaus wurden humane CD34+ hämatopoetische Vorläuferzellen (HSCs) bis zu 80% mit retroviralen Vektoren transduziert, die ein humanes FLT3-ITD-Transgen beinhalteten. Im Gegensatz zu früheren Daten von murinen Zellen wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass eine Überexpression des FLT3-ITD-Transgens in humanen HSCs eine signifikant reduzierte Migration zu SDF-1-in vitro aufweist. Dies spiegelte sich außerdem in einem reduzierten Knochenmark-Homing in NOD/SCID-Mäusen wider. Ko-Kultivierungsexperimente von sowohl FLT3-ITD-positiven AML-Blasten als auch von FLT3-ITD-positiven HSCs auf Stromazellen des Knochenmarks führten zu einem signifikanten Proliferationsvorteil und zu erhöhten zeitigen CAFCs im Vergleich zu FLT3-wt-AML-Blasten bzw. zu kontrolltransduzierten HSCs. Die Zugabe des CXCR4-Inhibitors AMD3100 zeigte während der Ko-Kultur eine deutliche Reduktion der Proliferation und von CAFCs bei FLT3-ITD-positiven Zellen, aber nicht bei FLT3-wt-Blasten. Zusammenfassend liefert diese Studie den Beweis für eine Stroma-vermittelte Resistenz von FLT3-ITD-positiven HSCs und Blasten. Die Ergebnisse dieser Arbeit demonstrieren, dass die Hemmung von CXCR4 die zellulären Wechselwirkungen von Stromazellen und leukämischen Zellen behindert. Somit bestätigt sich eine funktionelle Bedeutung der CXCR4/SDF-1-Achse bei AML. Um die Kontrolle über leukämische Zellen und ihre Proliferation zu bekommen, könnte die Hemmung von CXCR4 eine neue therapeutische Strategie bei Patienten mit fortgeschrittener FLT3-ITD-positiver AML sein.

The present thesis is devoted to the investigation of the magnetocaloric effect (MCE) by direct measurements in pulsed and quasi-static magnetic fields as well as by analyzing specific-heat data taken in static magnetic fields. The emphasis is on the direct measurement of the adiabatic temperature change Tad in pulsed magnetic fields, because the pulsed-field data allow for an analysis of the sample-temperature response to the magnetic field on a time scale of 10 to 100 ms, which is on the order of typical operation frequencies (10 - 100 Hz) of magnetocaloric cooling devices. Besides extending the accessible magneticfield range to beyond 70 T, the short pulse duration provides nearly adiabatic conditions during the measurement. In this work, the magnetocaloric properties of various types of solids are investigated: Gadolinium (Gd) with a second-order transition, Ni50Mn35In15 with multiple magnetic transitions, and La(Fe,Si,Co)13 compounds with first and second-order transitions, depending on the Co concentration. The adiabatic temperature change of a polycrystalline Gd sample has been measured in pulsed magnetic fields up to 70 T and also in quasi-static fields up to 2 T. A very large adiabatic temperature change of Tad 60 K is observed near the Curie temperature (TC = 294 K) for a field change of 70 T. In addition, we find that this maximum temperature change grows with H2=3. We have studied the MCE in the shape-memory Heusler alloy Ni50Mn35In15 by direct measurements in pulsed magnetic fields up to 6 and 20 T. The results obtained for 6 T pulses are compared with data extracted from specific-heat experiments. We find a saturation of the inverse MCE, related to the firstorder martensitic transition, with a maximum adiabatic temperature change of Tad = 7 K at 250 K and a conventional field-dependent MCE near the second-order ferromagnetic transition in the austenitic phase. Our results disclose that in shape-memory alloys the different contributions to the MCE and hysteresis effects around the martensitic transition have to be carefully considered for future cooling applications. Finally, a comparative study of the magnetic and magnetocaloric properties of La(Fe,Si,Co)13 alloys is presented by discussing magnetization, Tad, specificheat, and magnetostriction measurements. The nature of the transition can be changed from first to second order as well as the temperature of the transition can be tuned by varying the Co concentration. The MCE of two samples with nominal compositions of LaFe11:74Co0:13Si1:13 and LaFe11:21Co0:65Si1:11 have been measured in pulsed magnetic fields up to 50 T. We find that LaFe11:74Co0:13Si1:13 with a first-order transition (TC = 198 K) shows half of the net MCE already at low fields (2-10 T). Whereas the MCE of LaFe11:21Co0:65Si1:11 with secondorder transition (TC = 257 K) grows gradually. The MCE in both compounds reaches almost similar values at a field of 50 T. The MCE results obtained in pulsed magnetic fields of 2 T are in good agreement with data from quasistatic field measurements. The pulsed-field magnetization of both compounds has been measured in fields up to 60 T under nearly adiabatic conditions and compared to steady-field isothermal measurements. The differences between the magnetization curves obtained under isothermal and adiabatic conditions give the MCE via the crossing points of the adiabatic curve with the set of isothermal curves. For LaFe11:74Co0:13Si1:13, a S - T diagram has been constructed from specific-heat measurements in static fields, which is used to extract the MCE indirectly. Magnetostriction measurements are carried out for two compounds in both static and pulsed magnetic fields. For LaFe11:74Co0:13Si1:13, the strain shows a sharp increase. However, due to cracks appearing in the sample an irreversible magneto-volume effect of about 1% is observed in pulsed magnetic fields. Whereas for LaFe11:21Co0:65Si1:11 the data show a smooth increase of the sample length up to 60 T, and a 1.3% volume increase is obtained. We also find that magnetizing the latter sample in the paramagnetic state is tightly bound to the volume increase and this, likewise for the former sample, gives the main contribution to the entropy change.

To determine how leading companies in North America, Europe, and Asia develop and sustain strong talent pipelines, this research investigates talent management processes and practices in a sample of 37 multinational corporations, selected on the basis of their international scope, reputation, and long-term performance. In-depth case studies and a Web-based survey of human resources professionals identify various effective practices that can help companies attract, select, develop, and retain talent. However, the results suggest that competitive advantage comes not primarily from designing and implementing best practices but rather from the proper internal alignment of various elements of a company's talent management system, as well as their embeddedness in the value system of the firm, their links to business strategy, and their global coordination.

Die Zellreplikation ein kontrollierter Prozess aus sequentieller und zeitlich koordinierter Aktivierung und Abbau von Zyklinen, die einen schnellen Übergang zwischen den Zyklusphasen ermöglichen. Dabei ist der Erfolg bei der Ermittlung der wichtigsten Komponenten und Aufgliederung der Schaltmechanismen im Wesentlichen auf die gleichzeitige Anwendung von Modellsystemen wie Hefe, Frosch und Fliege zurückzuführen. Das heutige Verständnis des Zellzyklus muss erweitert werden, um zu überprüfen ob die Erkenntnisse auch auf in-vivo Modelle von Säugetieren wie der Maus zutreffen. Es existieren solche Modelle, die sich auf spezifische Kontrollpunkte oder Übergänge konzentrieren, allerdings noch kein integriertes Modell, in dem der Zellzyklus durch eine Verletzung im Säugetier induziert wird. Das Modellsystem der Leberregeneration bei Nagern wurde gewählt, da es sich durch das am höchsten verbreitete Phänomen der Synchronisation der Zellproliferation auszeichnet. Mit dem Fokus auf die Frage, wie die Zellen durch pro-inflammatorische Signale nach Verletzungen ins Priming in der G1/S Phase eintreten, gingen wir in einen durch Zytokine und Wachstumsfaktoren induzierten Säugetier-Zellzyklus über. Weiterhin wurden mitotische Ereignisse modelliert, die zum Alles-oder-Nichts G2/M Übergang und dem mitotischen Ausgang führen. Wir konzentrieren uns auf die vielversprechende Funktion von Cdh1 in der Zellzykluskontrolle, welches bekanntlich eine Schlüsselrolle in der G1 Phase spielt. Weiterhin haben wir dessen Rolle bei der Verzögerung der G2 Phase untersucht. Wir vermuten eine zentrale Rolle von Cdh1 im Zellzyklus durch die Kontrolle der Dynamik der Zykline. Das Modell ist ein Versuch, die Kernmechanismen der Zellzykluskontrolle bei Säugetieren zu verstehen. Besseres Verständnis der Mechanismen in der Säugetierzelle würde das Studium der Zellphysiologie im Hinblick auf Störungen der humanen Zellzyklusmaschinerie, welche zu Krankheiten wie Krebs führen. / Cell replication is a controlled process with sequential and timely activation and degradation of cyclins leading to swift transitions between the phases of the cell cycle. The essential achievement in identifying the key components and in dissecting the mechanisms of the cell cycle circuitry has been attributed to the simultaneous use of model systems like yeast, frogs, and flies. Present understanding of the cell cycle needs to be extended to investigate whether those findings also apply to mammalian in-vivo models like mice. We chose liver regeneration in mammals as the model system because it is the most synchronised cell proliferation phenomenon, where 95\% of the cells simultaneously enter cell cycle. The G1-S phase transition was modelled, focusing on how injury induced pro-inflammatory signals \textit{prime} the cells in G1 phase and consequently both cytokine and growth factor induced pathways lead to further cell cycle progression. The model was further extended to mitotic events leading to the all-or-none G2-M transition and mitotic exit. I focussed on the emerging role of Cdh1 in the mammalian cell cycle. Cdh1 known for its role in G1 phase was further investigated for its role G2 delay. Cdh1 was suggested to be at the core of the cell cycle machinery controlling cyclin dynamics. This model is an attempt in understanding core machinery of the mammalian cell cycle. Better understanding of the cell cycle control system in mammalian cells would enable understanding perturbations of the human cell cycle machinery which lead to diseases like cancers.