La diminution de la force et l'exacerbation de la fatigue neuromusculaire sont fortement impliquées dans l'altération des capacités fonctionnelles, de la tolérance à l'effort et du pronostic de patients porteurs de pathologies chroniques variées. Ces altérations peuvent trouver leurs origines dans des atteintes primaires de la fonction neuromusculaire et/ou des atteintes secondaires causées par exemple, par une diminution de l'activité spontanée favorisée par une pathologie chronique. Ainsi, la faiblesse et la fatigabilité musculaire sont des symptômes très fréquemment rapportés dans les maladies neuromusculaires (myopathies/neuropathies d'origine génétique ou acquise), les pathologies impliquant le système cardiovasculaire (insuffisance cardiaque) et/ou respiratoire (broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)). Ces symptômes sont aussi fréquemment associés aux syndromes idiopathiques de douleurs chroniques accompagnées d'anomalies de la nociception (syndrome fibromyalgique). Le développement d'outils d'évaluation bien tolérés et fiables de la force, de l'endurance et de la fatigue neuromusculaire est d'une importance cruciale pour approfondir la compréhension des mécanismes physiopathologiques et pour disposer de critères de jugement de qualité dans le cadre d'études observationnelles et interventionnelles. Dans ce contexte, la stimulation artificielle électrique s'est révélée être un outil performant pour évaluer in situ la fonction musculaire chez l'humain au repos et au cours de l'exercice. Plus spécifiquement, la stimulation magnétique des troncs nerveux périphériques a montré des prédispositions intéressantes pour l'évaluation de la fonction des muscles locomoteurs et respiratoires dans le cadre clinique. Au cours de ce travail, nous avons développé des outils d'évaluation de la force, de l'endurance et de la fatigue neuromusculaire en utilisant la neurostimulation magnétique et des protocoles d'exercice potentiellement applicables chez le patient. Nous avons étudié leurs capacités à détecter des différences liées au sexe, l'âge et au statut d'entrainement. Dans un second temps, nous avons appliqué nos évaluations dans le cadre de maladies neuromusculaires et de syndromes douloureux chroniques. Chez le patient BPCO, nous avons étudié les phénomènes de fatigue des muscles respiratoires et locomoteurs, leur impact sur la réponse à l'effort ainsi que leurs relations entre eux et avec les symptômes perçus. Chez ces patients, nous avons recherché les effets d'un entraiment d'une prise en charge combinant un entrainement des muscles locomoteurs et un entrainement des muscles respiratoires sur ces paramètres.

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La commande de la ventilation chez l'humain est capable d'adaptation persistante qui repose sur des mécanismes de type LTP. Différentes techniques permettant l'induction de plasticité sont couramment utilisées mais leur application au contrôle ventilatoire n'a fait l'objet que de très peu de travaux.L'objectif de cette thèse est (1) examiner la possibilité d'induire des mécanismes de type LTP par la rTMS et la tsDCS en deux sites de la commande ventilatoire destinée au diaphragme, l'AMS et les métamères C3-C5 ; (2) évaluer les conséquences sur le profil ventilatoire en ventilation de repos et lorsque la ventilation est artificiellement contrainte. Nous avons examiné les effets d'un conditionnement inhibiteur appliqué par rTMS en regard de l'AMS sur l'excitabilité corticophrénique. Nous avons observé la présence d'une diminution persistante de cette excitabilité et en avons tiré la proposition qu'en ventilation de repos l'AMS augmente l'excitabilité de la commande ventilatoire à l'éveil. Nous avons alors considéré les conséquences de la rTMS sur la ventilation expérimentalement contrainte. Les modifications du profil ventilatoire induites par la rTMS sont en faveur d'une participation de l'AMS à la production ou au traitement de la copie d'efférence. Dans une 3ème étude, nous avons examiné les effets de la tsDCS au niveau C3-C5 sur l'excitabilité corticophrénique et sur le profil ventilatoire. L'augmentation de cette excitabilité et du volume courant nous a conduit à suggérer la possibilité d'induire une plasticité respiratoire au niveau spinal.L'ensemble de ces résultats nous permet d'envisager des perspectives thérapeutiques à l'utilisation de la rTMS et de la tsDCS.

Les circuits nerveux s'organisent autour des grands axes de polarité du corps. Au cours du développement, la navigation ainsi que l'arrangement spatial des projections au sein de leurs territoires cibles sont contrôlés par de nombreux facteurs de guidage. Pendant ma thèse je me suis intéressée à deux modèles de formation des circuits neuronaux présentant une polarité dans l'axe droite-gauche. Le premier concerne la mise en place des projections des interneurones commissuraux de la moelle épinière, un modèle de navigation orientée et le second, porte sur l'innervation des motoneurones phréniques, un modèle d'organisation asymétrique dans le territoire cible. Les mouvements comme la marche, la course ou la nage font intervenir des circuits neuronaux particuliers dédiés à la coordination des deux côtés du corps. Ces circuits sont formés majoritairement par les projections des interneurones commissuraux de la moelle épinière. Au cours du développement, ces interneurones élaborent un axone qui traverse la ligne médiane partageant les deux moitiés du système nerveux central pour se connecter aux motoneurones ou à d'autres interneurones de l'hémi-moelle opposée. De nombreux travaux ont porté sur les mécanismes de traversée de la ligne médiane et ont mis en évidence un rôle fondamental de facteurs de guidage comme la Nétrine, les Slit et les Sémaphorines. Ces molécules sont secrétées par les cellules de la plaque du plancher (PP) environnant la ligne médiane ventrale. Lors de leur traversée les axones commissuraux sont tout d'abord attirés par les signaux attractifs secrétés par les cellules de la PP. Une fois que les axones ont traversé la ligne médiane, ils perdent leur sensibilité aux facteurs attractifs et développent des nouvelles sensibilités pour des facteurs répulsifs qui les guident hors de la PP. Une étude menée par mon équipe a permis de montrer que les axones commissuraux acquièrent une réponse à la Sémaphorine3B seulement après avoir traversé la ligne médiane. Dans cette étude, l'équipe a montré que pendant la phase qui précède la traversée de la PP, une protéase, la Calpaine-1, dégrade la Plexine-A1, le corécepteur de Sema3B (Nawabi et al., 2010). L'inhibition de cette voie pendant la traversée de la PP conduit à la stabilisation de la PlexineA1 à la surface du cône de croissance et la formation d'un complexe récepteur de Sema3B fonctionnel composé de la Plexine-A1 et de la sous-unité de liaison de Sema3B, la Neuropiline2. La suppression de l'activité Calpaine est contrôlée par des signaux de la PP dont la nature n'était pas connue. Au cours de ma thèse j'ai identifié et caractérisé les contributions fonctionnelles de deux signaux de la PP qui sont responsables de la suppression de l'activité Calpaine et la sensibilisation des axones à Sema3B après la traversée. Ces résultats ont permis d'élargir les fonctions du facteur neurotrophique gdnf, et d'apporter de nouveaux éléments sur les voies de contrôle de la signalisation Sémaphorine, les processus de traversée et les modulations post-traductionnelles des récepteurs Plexines. Dans un deuxième projet, je me suis intéressée aux asymétries droite-gauche du système nerveux, par l'étude d'un nouvel exemple de circuit neuronal asymétrique : l'innervation motrice du diaphragme. Le diaphragme est un muscle indispensable à la respiration, il est composé d'une région centrale tendineuse et de deux muscles latéraux. Ces muscles sont innervés par un groupe particulier de motoneurones provenant de la moelle épinière cervicale, qui forment les nerfs phréniques droits (D) et gauches (G). Malgré une position centrale dans l'organisme et une morphologie apparente symétrique, nous avons découvert que le diaphragme présente une asymétrie musculaire ainsi qu'une asymétrie nerveuse. Etonnamment les motoneurones phréniques établissent un motif de connexion typique et différent sur les muscles droit et gauche du diaphragme [etc...] / The nervous circuits have stereotype positions within the major body axes. During development, axonal navigation and special positioning of the axon tracts in the target territories are regulated by many axon guidance factors. During my thesis I have been interested in two models of neuronal circuit formation that present a leftright polarity. The first one concerns the formation of the spinal commissural neurons projections, a model of oriented navigation along the left-right axis and the second one is the innervation of the phrenic motoneurons, a novel model of left-right asymmetric innervation pattern. Rhythmic locomotor movements like walking, running or swimming require neuronal circuits ensuring left-right coordination. Central components of these circuits are commissural neurons of the spinal cord. During development theses neurons are projecting axons across the midline that divides the nervous system in two parts, which connect the contralateral side of the spinal cord. Extensive work focused on the mechanisms controlling midline crossing. These study revealed a fundamental role of guidance factors secreted by floor plate cells at the ventral midline such as Netrins, Slits and Semaphorins. They also revealed that before crossing, axons are attracted towards the floor plate, and navigating by the floor plate they lose responsiveness to these attractive factors and develop a new sensitivity to repulsive cues that drive them out of the floor plate. In a previous study, my team showed that commissural axons gain response to Sema3B only after floor plate crossing (Nawabi et al., 2010). Before crossing, Plexin-A1 the Sema3B receptor is processed by a protease: the Calpain1. During crossing suppression of this pathway enable Plexin-A1 expression at growth cone surface, leading to sensitization to Sema3B. The suppression of Calpain activity was found controlled by floor plate signals, which remained unknown. During my thesis I have identified and characterized the functional contribution of two floor plate signals that are responsible for the inhibition of Calpain activity and axon sensitization to Sema3B after midline crossing: the neurotrophic factor gdnf and the cell adhesion molecule NrCAM. My results bring new elements on the control of midline crossing processes, Semaphorin signaling, and post-translational modifications of the Plexins receptors. In my second project, I have been interested in left-right asymmetries of the nervous system through the study of a new model of left-right asymmetry: the diaphragm innervation. The diaphragm is a muscle essential for breathing, it is composed of one central tendinous region and two lateral muscles. These muscles are innervated by a subset of cervical spinal cord motoneurons which forms the left and right phrenic nerves. Despite its central disposition in the organism and its apparent symmetry, we noticed that the diaphragm presents nervous and muscular asymmetries. Surprisingly phrenic motoneurons present typical and different nerve patterns on the left and right diaphragm muscles. Diverse left-right characteristic have been documented in the brain but none concerned yet the spinal cord or peripheral projections. My thesis work has been dedicated to the identification of the mechanisms that control the asymmetry of the diaphragm innervation. My work showed that this asymmetry is set up very early during development via a molecular pathway that is known to control the visceral organ asymmetry. This work opens numerous perspectives and brings new information on the molecular diversity of spinal neurons that could shed a new light on the mechanisms of motoneuron physiopathology

L’ajustement de la pression expiratoire positive (PEP) durant la ventilation est difficile faute de cibles objectives. Cet enjeu est important en pédiatrie, car les nourrissons sont à risque de dérecrutement alvéolaire du fait de la faible rigidité de leur cage thoracique. Pour prévenir cela, ils maintiennent activement leurs volumes pulmonaires en conservant une activité tonique diaphragmatique (Edi tonique) durant l’expiration. La détection d’une Edi tonique élevée est donc un outil potentiel pour titrer la PEP. L’étude présentée dans ce mémoire a permis de proposer une première définition de l’Edi tonique élevée aux soins intensifs pédiatriques, soit > 3,2 mcV chez les 0-1 an et > 1,9 mcV chez les 1-18ans. Cette définition permettra d’aider à identifier au chevet les patients effectuant des efforts de recrutement et ainsi de pouvoir réévaluer le niveau optimal de PEP. Nous avons également montré que des épisodes d’Edi tonique élevée surviennent chez 62% des patients en ventilation non-invasive et 31% des patients intubés. Ces épisodes sont associés avec la bronchiolite, la tachypnée, et, chez les patients en ventilation non-invasive, à une hypoxémie plus sévère. La majorité des patients ayant présenté des épisodes n’avaient pas de contreindications à l’augmentation de la PEP. Ceci porte à croire qu’une stratégie d’ajustement neural continu de la PEP pourrait être une avenue intéressante. Nous complétons donc présentement l’étude NeuroPAP2 visant à évaluer la faisabilité, la tolérance et l’impact du mode NeuroPAP, un mode de ventilation permettant un ajustement continu de la PEP en fonction de l’Edi. / The optimal adjustment of ventilatory settings at the bedside is a challenge and the lack of clear targets makes setting the PEEP (positive end expiratory pressure) especially difficult. This is an important issue in pediatrics, as infants are at increased risk for alveolar derecruitment because of high chest wall compliance. To prevent this, they tend to actively maintain end expiratory lung volumes using tonic diaphragmatic activity (tonic Edi) throughout expiration. In older children, tonic Edi can be reactivated in disease states. Tonic Edi monitoring is thus a potential tool to guide PEEP titration. This thesis addresses important knowledge gaps about tonic Edi in ventilated children. We propose age-specific definitions of elevated tonic Edi in PICU patients: > 3.2 mcV in 0-1 y.o. and > 1.9 mcV in 1-18 y.o. These definitions will aid bedside identification of patient lung recruitment efforts and can prompt reassessment of optimal PEEP. We have also established that episodes of high tonic Edi are frequent in ventilated children (31% of intubated patients and 62% of patients on non-invasive ventilation). Those episodes are associated with bronchiolitis, tachypnea, and, in NIV patients, more severe hypoxemia. The majority of patients with those episodes have no contraindications to increased PEEP. These results make continuous neural adjustment of PEEP an interesting avenue. We are thus now completing this research program with a study to evaluate the feasibility, tolerance and impact of NeuroPAP, a new ventilatory mode allowing continuous neural adjustment of PEEP based on tonic Edi.

Les polymères électroactifs (PAE), sont des matériaux permettant de réaliser une conversion entre l'énergie électrique et mécanique. L'objet de ce travail est de proposer des procédés de modifications des terpolymères électrostrictifs par voies composites basés sur différentes approches dans le but d’améliorer les performances électromécaniques et de développer des applications à partir de ces matériaux modifiés. Dans un premier temps, un nano-composite à base de terpolymère et de noir de carbone a été préparé pour améliorer la permittivité diélectrique. Dans un deuxième temps, sur la base de la nature hétérogène de terpolymère semi-cristallin ainsi que du rôle important que la polarisation interfaciale joue sur la réponse diélectrique et électromécanique, une faible quantité d’agent plastifiant (bis (2-ethylhexyl) phalate (DEHP)) a été introduite dans le terpolymère électrostrictif afin de former un composite tout organique permettant l'amélioration des performances électromécaniques. Enfin, l’utilisation de ces matériaux modifiés dans deux applications spécifiques a été étudiée: La récupération de l'énergie mécanique et une pompe microfluidique sans valve. / Electroactive polymers (EAPs), which can realize the conversion between electrical and mechanical energy, have been emerging as one of the most interesting smart materials in the past two decades due to their low density, excellent mechanical properties, ease of processing, low price and potential applications in the fields of sensors, actuators, generators, biomimetic robots and so on. The object of this work is to modify electrostrictive terpolymers with different approaches to improve the electromechanical performances and to develop some applications based on modified terpolymers. Firstly, an organic/inorganic (terpolymer/carbon black) nanocomposite was prepared to improve the dielectric permittivity based on the percolation theory. Secondly, based on the heterogeneous nature of semi-crystalline terpolymer and the important role that interface polarization plays for dielectric and electromechanical response, small molecular plasticizer bis(2-ethylhexyl) phalate (DEHP) was introduced into electrostrictive terpolymer to form an all-organic polymer composite with improved electromechanical performances. Finally, two applications including mechanical energy harvesting and microfluidic pump based on DEHP modified terpolymers were investigated.

La capacité résiduelle fonctionnelle (CRF), volume pulmonaire en fin d'expiration normale, est un paramètre essentiel des échanges gazeux. Chez le nourrisson, le maintien du niveau de CRF dépend de l'interaction de différents mécanismes, contrairement à l'équilibre passif observé chez l'adulte. Nous avons essayé d'améliorer la compréhension de ces mécanismes. Dans un premier temps, nous avons confirmé la persistance d'une activité tonique du diaphragme jusqu'en fin d'expiration chez des nourrissons intubés. Cette activité augmente en l'absence de pression expiratoire positive, renforçant l'hypothèse de son implication dans le maintien de la CRF. Nous avons ensuite adapté une méthode de pléthysmographie par inductance pour une utilisation chez le prématuré, y compris en présence d'asynchronisme thoraco-abdominal ou d'assistance ventilatoire. Cette méthode a permis de montrer que chez les prématurés, la variabilité de la CRF est élevée, n'est pas purement aléatoire, et contient une part significative d'autocorrélation. En cas de pathologie respiratoire, le profil de variabilité est différent, avec une autocorrélation plus importante. Cela suggère des retours à l'état antérieur plus lents après perturbation du niveau de CRF. Chez les nourrissons sous assistance respiratoire, l'autocorrélation est encore plus élevée. <br />La caractérisation de la variabilité de la CRF, reflet du degré de liberté du système de contrôle, et la mesure de l'activité tonique du diaphragme, reflet des efforts du nourrisson pour augmenter la CRF, devraient permettre d'améliorer encore la compréhension de la régulation de la CRF, et d'améliorer la prise en charge ventilatoire de ces patients.

Introduction: La ventilation non invasive (VNI) est un outil utilisé en soins intensifs pédiatriques (SIP) pour soutenir la détresse respiratoire aigüe. Un échec survient dans près de 25% des cas et une mauvaise synchronisation patient-ventilateur est un des facteurs impliqués. Le mode de ventilation NAVA (neurally adjusted ventilatory assist) est asservi à la demande ventilatoire du patient. L’objectif de cette étude est d’évaluer la faisabilité et la tolérance des enfants à la VNI NAVA et l’impact de son usage sur la synchronie et la demande respiratoire. Méthode: Étude prospective, physiologique, croisée incluant 13 patients nécessitant une VNI dans les SIP de l’hôpital Ste-Justine entre octobre 2011 et mai 2013. Les patients ont été ventilés successivement en VNI conventionnelle (30 minutes), en VNI NAVA (60 minutes) et en VNI conventionnelle (30 minutes). L’activité électrique du diaphragme (AEdi) et la pression des voies aériennes supérieures ont été enregistrées pour évaluer la synchronie. Résultats: La VNI NAVA est faisable et bien tolérée chez tous les enfants. Un adolescent a demandé l’arrêt précoce de l’étude en raison d’anxiété reliée au masque sans fuite. Les délais inspiratoires et expiratoires étaient significativement plus courts en VNI NAVA comparativement aux périodes de VNI conventionnelle (p< 0.05). Les efforts inefficaces étaient moindres en VNI NAVA (résultats présentés en médiane et interquartiles) : 0% (0 - 0) en VNI NAVA vs 12% (4 - 20) en VNI conventionnelle initiale et 6% (2 - 22) en VNI conventionnelle finale (p< 0.01). Globalement, le temps passé en asynchronie a été réduit à 8% (6 - 10) en VNI NAVA, versus 27% (19 - 56) et 32% (21 - 38) en périodes de VNI conventionnelle initiale et finale, respectivement (p= 0.05). Aucune différence en termes de demande respiratoire n’a été observée. Conclusion: La VNI NAVA est faisable et bien tolérée chez les enfants avec détresse respiratoire aigüe et permet une meilleure synchronisation patient-ventilateur. De plus larges études sont nécessaires pour évaluer l’impact clinique de ces résultats. / Introduction: The need for intubation after noninvasive ventilation (NIV) failure is frequent in the pediatric intensive care unit (PICU). One reason is patient-ventilator asynchrony during NIV. Neurally adjusted ventilatory assist (NAVA) is a mode of ventilation controlled by the patient’s neural respiratory drive. The aim of this study was to assess the feasibility and tolerance of NIV-NAVA in children and to evaluate its impact on synchrony and respiratory effort. Methods: This prospective, physiologic, crossover study included 13 patients requiring NIV in the PICU of Sainte-Justine’s Hospital from October 2011 to May 2013. Patients were successively ventilated in conventional NIV as prescribed by the physician in charge (30 minutes), in NIV-NAVA (60 minutes), and again in conventional NIV (30 minutes). Electrical activity of the diaphragm (EAdi) and airway pressure were simultaneously recorded to assess patient-ventilator synchrony. Results: NIV-NAVA was feasible and well tolerated in all patients. One patient asked to stop the study early because of anxiety related to the leak-free facial mask. Inspiratory trigger dys-synchrony and cycling-off dys-synchrony were significantly shorter in NIV-NAVA versus initial and final conventional NIV periods (both p< 0.05). Wasted efforts were also decreased in NIV-NAVA (all values expressed as median and interquartile values): 0 (0 - 0) in NIV-NAVA versus 12% (4 - 20) and 6% (2 - 22) in initial and final conventional NIV, respectively (p< 0.01). As a whole, total time spent in asynchrony was reduced to 8% (6 - 10) in NIV-NAVA, versus 27% (19 - 56) and 32% (21 - 38) in initial and final conventional NIV, respectively (p= 0.05). No difference in term of respiratory effort was noted. Conclusion: NIV-NAVA is feasible and well tolerated in PICU patients and allows improved patient-ventilator synchronization. Larger controlled studies are warranted to evaluate the clinical impact of these findings.

Le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) se caractérise par un remodelage du cytosquelette des podocytes et par une réorganisation des complexes protéiques podocytaires dont le diaphragme de fente. Récemment, une protéine fondamentale dans le remodelage du cytosquelette a été identifiée au niveau des pédicelles : IQGAP1. Nous sommes partis de l’hypothèse selon laquelle IQGAP1 par ses propriétés et ses caractéristiques biologiques connues dans différents modèles cellulaires (protéine d’échafaudage, remodelage du cytosquelette, migration cellulaire) pourrait être fondamentale dans les modifications ultrastructurales observées au cours du SNI. Au cours de ce travail de thèse, nous avons analysé les caractéristiques de la protéine IQGAP1 dans les podocytes humains, son implication dans les fonctions podocytaires et dans la physiopathologie du SNI. Nous avons dans un premier temps caractérisé les propriétés de la protéine IQGAP1 au sein des podocytes et déterminé sa localisation cellulaire à l’interface entre le cytosquelette et les complexes protéiques apical et diaphragmatique. Nous avons démontré le rôle d’IQGAP1 dans la migration podocytaire et dans la perméabilité de la monocouche épithéliale. Ces phénomènes au cours du SNI étant modifiés, nous avons dans un second temps étudié l’implication d’IQGAP1 dans la physiopathologie du SNI à l’aide de différents modèles expérimentaux (aminonucléoside de puromycine, plasmas de patients présentant un SNI, podocytes mutés pour la PLCε1). Nous avons ainsi démontré la translocation nucléaire de la protéine IQGAP1, dépendante de la voie ERK et de la PLCε1 et son implication dans la survie cellulaire par son interaction avec la chromatine. Au cours du SNI expérimental, nous avons observé une modification des propriétés d’IQGAP1 : localisation, interactions, phosphorylation.Cette approche a permis de démontrer l’implication de la protéine IQGAP1 dans le SNI. Compte tenu de son rôle dans le remodelage du cytosquelette, IQGAP1 pourrait également être un facteur dans la genèse de différentes glomérulopathies. / Idiopathic nephrotic syndrome (INS) is characterized by the pedicel cytoskeleton remodelling and the disruption of the slit diaphragm complex. Recently, a pivotal protein involved in cytoskeleton remodelling has been identified in podocytes: IQGAP1.We hypothesized that IQGAP1 may be crucial in ultrastructure changes observed in INS through its biological properties and characteristics reported in different cell types (scaffold protein, cytoskeleton dynamism, cell migration). Thus, we analysed IQGAP1 characteristics in human podocytes, its involvement in podocyte functions and in the INS pathophysiology. We have characterized IQGAP1 podocyte characteristics and clarified its cell localisation between the cytoskeleton and the apical or diaphragmatic protein complexes Our work demonstrated the role of IQGAP1 in podocyte motility and in the permeability of epithelial monolayer. With respect to the modification of these phenomenons during INS, we have studied IQGAP1 involvement in INS pathophysiology with different experimental models (puromycine aminonucleoside, plasmas from patients suffering from INS, PLCε1 mutated podocytes). We have demonstrated IQGAP1 nuclear translocation, dependant to ERK signaling pathway and to PLCε1 and its involvement in cell survival through its interaction with the chromatin. In the experimental INS, we have observed a modification of IQGAP1 properties: localization, interactions, phosphorylation. This approach allowed us to show IQGAP1 involvement in INS. Through its role in cytoskeleton remodelling, IQGAP1 may be a factor in the development of different glomerulopathies.

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