Techn. Universiẗat, Diss., 2004--Berlin.

In der vorliegenden Arbeit wird die Darstellung einer Vielzahl neuer, hochreaktiver Brückenkopf-Azirine dokumentiert. Diese können ausschließlich photochemisch aus den entsprechenden, zum Teil ebenfalls unbekannten carbocyclischen Vinylaziden erzeugt werden. Für eine direkte Beobachtung der hochgespannten und instabilen Azirine ist die Photolyse in Lösung bei tiefer Temperatur (bevorzugt –50°C) nötig. Besonders kurzlebige Azirine werden über Folge- oder Abfangreaktionen nachgewiesen. Dabei handelt es sich um die Diels-Alder-Reaktion mit Cyclopentadien oder die Addition von Blausäure – beides Umsetzungen, welche nur Aufgrund der erhöhten Reaktivität durch die gesteigerte Ringspannung in den Brückenkopf-Azirinen ablaufen. Erstmals werden gezielt Verbindungen synthetisiert, bei denen der das Azirin überbrückende Ring nicht alicyclisch, sondern hetero- und/oder polycyclisch, aber auch ungesättigt ist, bzw. aromatische Struktureinheiten enthält. Einen weiteren Schwerpunkt dieser Arbeit bildet die Untersuchung des Einflusses von Seitenketten auf die Stabilität der Azirine. So kann gezeigt werden, dass ein voluminöser Substituent in der Brückenkopfposition eine deutliche Stabilisierung der Azirine bewirkt.

Es wird eine neue Methode zur Darstellung von Vinylthiocyanaten ueber [3,3]-sigmatrope Umlagerungen vorgestellt. Obwohl dabei aus einer energieaermeren Gruppe (Isothiocyanat) eine energiereichere (Thiocyanat) entsteht, isomerisiert das Senfoel zum Rhodanid. Das ist moeglich, weil der Energieunterschied zwischen den Isothiocyanaten und den entsprechenden Thiocyanaten vergleichsweise gering ist und strukturelle Eigenschaften die Gesamtenergie ebenfalls beeinflussen. Die Isothiocyanatvorlaeufer stellt man in vielen Faellen durch ein Eintopfverfahren her, welches ueber Azid- und Iminophosphoran- (bzw. Iminophosphit-) Verbindungen fuehrt. Die bereits erwaehnten Isomerisierungen der Isothiocyanate finden meistens in der Gasphase statt, um Reaktionen der Molekuele untereinander zu vermeiden. In einigen Faellen kommt es dabei zur Einstellung eines Gleichgewichtes, welches durch Analyse der Produkte unter Variation der Thermolysetemperatur bestimmt wird. Gleichzeitig kann dadurch die Ausbeute optimiert werden. In der Arbeit werden drei verschiedene Varianten [3,3]-sigmatroper Umlagerungen dargestellt: Typ A: die Propargylvorlaeufer reagieren zu Allenylthiocyanaten, Typ B: aus 2,3-Butadienyl-Verbindungen entstehen monosubstituierte 1,3-Butadiene, Typ C: aus 1,4-Diisothiocyanato-2-butinen werden disubstituierte 1,3-Butadiene. Im Anschluss daran beobachtet man elektrocyclische Reaktionen, ionische Isomerisierungen sowie eine Cope-Umlagerung. Als Folgereaktionen koennen auch Diels-Alder-Reaktionen durchgefuehrt werden. Zum Einsatz kommen dabei sowohl elektronenreiche als auch -arme Dienophile sowie ein ringgespannter Reaktionspartner.

Die Darstellung von Azidocyclopentadienen, die nicht als Salz oder Komplex vorliegen, wird an verschiedenartig substituierten Systemen erstmals dokumentiert. So stellt die Umsetzung von Iodcyclopentadien mit verschiedenen Azidübertragungsreagenzien eine bequeme Synthesemethode für die Gewinnung des unsubstituierten Azidocyclopentadiens dar, das erstmalig als 1:1-Gemisch der Vinylazide erhalten wird. Durch den Ausschluß basischer Komponenten bei der Umsetzung von Diazoverbindungen mit Stickstoffwasserstoffsäure (HN3) gelingt die Synthese substituierter 5-Azidocyclopentadiene mit aciden Protonen, die unter den Bedingungen der nucleophilen Substitution durch prototrope Isomerisierungen mit den 1- und 2-Azidoverbindungen im Gleichgewicht stehen. Desweiteren werden eine Azidübertragungsreaktion auf ein pentasubstituiertes Cyclopentadien und ein Diazogruppentransfer auf ein Aminocyclopentadien exemplarisch beschrieben. Die Charakterisierung strukturisomerer Azidocyclopentadiene erfolgt auch durch Diels-Alder- Reaktionen mit 4-Phenyl-1,2,4-triazolin-3,5-dion (PTAD), die durch die Umsetzung der Cyclopentadien-Systeme weitere Isomerisierungen ausschließen. Die aus den 1- und 2-Azido- Verbindungen erhaltenen instabilen Norbornen-Derivate können durch 1,3-dipolare Cycloadditionen in Gegenwart von Cyclooctin stabilisiert werden. Dagegen sind die [4+2]-Produkte der 5-Azido-Isomere stabil und bilden die Grundlage weiterer Untersuchungen. Durch die Eintopfsynthese eines Isothiocyanats oder die Kondensation zu einem Azidofulven wird die Verwendung der Titelverbindungen als Synthesebausteine demonstriert. Thermolysen oder Photolysen, bei denen die Azide in Abhängigkeit vom Substitutionsmuster unter Ringerweiterung zu Pyridinen, durch Einschiebung zu Indol-Derivaten oder unter Ringspaltung zu offenkettigen Nitrilen reagieren, bieten einen leichten Zugang zu strukturell unterschiedlichen Produkten.

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Die Aufgabe des synthetischen Chemikers besteht darin neue Moleküle, Bauelemente oder Medikamente aus einfachen Edukten herzustellen. Die wachsende Komplexität dieser synthetischen Produkte bedingt jedoch, dass die Entwicklung der dazu benötigten Werkzeuge ebenso schritthalten muss. Licht ist mit seiner herausragenden räumlichen, zeitlichen und energetischen Auflösung sowie seinem nicht-invasiven Charakter den traditionell verwendeten Stimuli überlegen. In dieser Arbeit wurde durch die Kombination eines molekularen Photoschalters mit der Diels-Alder-Reaktion die Photokontrolle über eine dynamisch-kovalente Reaktion erlangt. Das Ergebnis der Reaktion eines furyl-substituierten Diarylethens mit Maleinimid konnte ausschließlich durch die Bestrahlung mit Licht unterschiedlicher Farbe bestimmt werden. Dieses prototypische System wurde dann unter Erhalt seiner photochemischen Eigenschaften für die Anwendung unter physiologischen Bedingungen weiterentwickelt. Es konnte die photoreversible Freisetzung therapeutisch wirksamer Konzentrationen verschiedener Anti-Tumor-Medikamente in gepufferter, wässriger Lösung bei Körpertemperatur durch bioorthogonales sichtbares Licht ausgelöst werden. Weiterhin wurden die Feinabstimmung der Freisetzung dieser photoschaltbaren Diels-Alder-Addukte und eine ausführliche Untersuchung der Freisetzungs-Dynamiken gezeigt. Hierdurch wurde das System auf eine Stufe gehoben, an der in vivo Anwendungen erwägt werden können. Des Weiteren wurden die Grundlagen zur Implementierung der photokontrollierbaren Diels-Alder-Reaktion in der reversiblen kovalenten Funktionalisierung von Kohlenstoffnanoröhren gelegt. Trotzdem noch keine erfolgreiche Funktionalisierung nachgewiesen werden konnte, wurde durch die Untersuchung der zugrundeliegenden Prinzipien der Weg für die Anwendung fortgeschrittener Techniken zur Modulation physikochemischer Eigenschaften von sp2-Kohlenstoff Allotropen geebnet. / The synthetic chemist’s profession is devoted to the formation of chemical bonds to create new molecules, building blocks, or drugs from basic starting materials. However, the growing complexity of these synthetic products necessitates that the development of the tools to fulfill this task must also keep pace. Light as a stimulus with its superior spatial, temporal, as well as energetic resolution in combination with its non-invasive character outperforms the traditional means to control a chemical reaction, such as heat, pressure, or pH, clearly. In this work, the unprecedented reversible photocontrol over a dynamic covalent reaction was established by the combination of a molecular photoswitch and the well-known Diels-Alder reaction. The outcome of the reaction of a furyl-substituted diarylethene and maleimide could be determined exclusively by illumination with differently colored light. This prototypical system was then advanced for the application under physiological conditions while retaining its superior photochemical properties. The release of therapeutically effective concentrations of different antitumor agents could be photoreversibly triggered in buffered, aqueous solution at body temperature employing bioorthogonal visible light. It is shown how the release properties of these photoswitchable prodrugs can be fine-tuned and a thorough investigation of the release dynamics is presented promoting this system to a level where in vivo application can be considered. Furthermore, the foundations for the implementation of the photocontrollable Diels-Alder reaction in the reversible covalent functionalization of carbon nanotubes have been laid. Despite the fact that a successful functionalization has not yet been achieved, the basic principles were investigated and have paved the way for the application of more advanced techniques to effectively modulate the physicochemical properties of sp2-carbon allotropes.

Es wird eine neue Sequenz von [3,3]-sigmatropen Umlagerungen vorgestellt, die zu 1,2-difunktionalisierten 1,3-Butadienen führt. Dabei werden ausgehend von 3-Butin-1,2-diyl-Derivaten im ersten Umlagerungsschritt 1,2-Butadien-1,4-diyl-Verbindungen erhalten, die anschließend im zweiten Umlagerungsschritt zu den Zielprodukten isomerisieren. Die Anwendungsbreite dieser Synthesemethode wird anhand verschiedener Verbindungsklassen dokumentiert. So gelingt beispielsweise ausgehend von 3-Butinen mit jeweils zwei Imidat-, Thiokohlensäurearylester-, Xantogenat-, Thiocarbamat- sowie Thiobenzoat-Funktionen in 1- und 2-Position die Darstellung der entsprechend 1,2-disubstituierten 1,3-Butadiene, die zwei identische funktionelle Gruppen in Vinylposition tragen. Die geeignete Substitution des Grundgerüstes der 3-Butin-1,2-diyl-Vorläufer zeigt, daß die [3,3]-sigmatropen Isomerisierungen der diastereomeren Edukte stereospezifisch zu den entsprechenden Butadienen führen, die sich bezüglich der Konfiguration der Doppelbindungen unterscheiden. Zur Erklärung dieses Sachverhaltes werden die sterischen Wechselwirkungen diskutiert, die die Konformationen der durchlaufenen Übergangszustände beeinflussen und damit die bevorzugte Bildung bestimmter Konfigurationen der resultierenden Butadiene bedingen. Die Ermittlung der Konfiguration der synthetisierten Diene erfolgt zum einen durch NMR-Spektroskopie, wobei insbesondere die NOE-Differenzspektroskopie ein wertvolles Mittel zur Konfigurationsbestimmung darstellt. Zum anderen werden die unterschiedlichen Reaktivitäten der konfigurationsisomeren Butadiene bei Cycloadditionsreaktionen, speziell Diels-Alder-Reaktionen, zur Aufklärung der Stereochemie der Doppelbindungen genutzt. Gleichzeitig zeigen diese Folgereaktionen exemplarisch das Synthesepotential der Zielprodukte.

Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung makrocyclischer Strukturen, welche über eine Sequenz von zwei Diels-Alder-Reaktionen synthetisiert wurden. Dabei wurden leichtzugängliche Sorbinsäure- und Sorbyl-Abkömmlinge mit aliphatisch-verknüpften Bis-(1,2,4-triazolin-3,5-dionen) kombiniert. Infolge der Prochiralität der eingesetzten Bisdiene können stereochemisch-differenzierte Reaktionsprodukte auftreten. Besonderes Augenmerk lag auf der stereochemischen Zuordnung, welche in vielen Fällen mittels NMR-Spektroskopie oder Einkristall-Röntgenstrukturanalyse gelang.

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