Orientador: Aureluce Demonte / Banca: Regina Célia Vendramini / Banca: Cassiano Merussi Neiva / Resumo: As doenças oriundas das dislipidemias associadas à obesidade é hoje um dos maiores problemas de saúde pública no Brasil e no mundo, sendo considerada como uma epidemia dos tempos modernos. No Brasil, já se tornou tão preocupante quanto à desnutrição, a hipertensão, diabetes, câncer, colesterol total elevado, coronariopatias, entre outros, já foram relacionados à presença do estilo de vida sedentário bem como os hábitos alimentares, que são grandes fatores de risco na propensão a estas doenças, o que proporcionou um aumento considerável nas taxas de mortalidade mundial. Considerando as doenças que se instalam nos indivíduos devido o sedentarismo e consumo inadequado de nutrientes, como uma das principais causas da mortalidade associada ás doenças crônico não degenerativas, as evidências nos levam a acreditar que qualquer mudança no estilo de vida sedentária é capaz de trazer vantagens principalmente se esta prática estiver associada ao consumo de dieta equilibrada, no qual a dieta alimentar rica em lípides poderá influenciar em sérios fatores metabólicos negativos. Está estabelecida na literatura que sedentarismo associado ao consumo alimentar rico em gorduras a principal causa da obesidade e alteração do peso corporal. Frente o número reduzido de estudos investigando os efeitos do exercício físico em animais submetidos á hiperlipidemia, o objetivo desse estudo foi investigar como variações de lípides na dieta associadas ao efeito de cinco semanas de treinamento físico sobre o peso corporal dos animais, consumo de dieta, gordura corporal e parâmetros séricos (colesterol total, HDL-c e triglicerídeos), frações de peroxidação lipídica e defesa antioxidante do organismo, afim de, portanto analisar se estas possíveis alterações estão associadas a mudanças no perfil lipídico de animais submetidos a dietas normolipídicas e hiperlipídicas...(Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The diseases from the dyslipidemia associated with obesity is now a major public health problems in Brazil and the world and is regarded as an epidemic of modern times. In Brazil, already has become so worrisome as to malnutrition, hypertension, diabetes, cancer, high cholesterol, coronary heart disease, among others, have been linked to the presence of sedentary lifestyle and eating habits, which are major risk factors the propensity to these diseases, which provided a considerable increase in mortality worldwide. Considering the diseases that set up in individuals because the sedentary and inadequate intake of nutrients, as a major cause of mortality associated with chronic non-degenerative diseases, the evidence leads us to believe that any change in lifestyle sedentary is able to bring benefits especially if this practice is associated with the consumption of balanced diet, in which a diet rich in lipids can influence a serious adverse metabolic factors. It is included in literature that sedentary lifestyle associated with the consumption food rich in fats the main cause of obesity and change of body weight. Facing the small number of studies investigating the effects of exercise on animals will undergo hyperlipidemic, the goal of this study was to investigate how changes in diet of lipids associated with the effects of five weeks of physical training on the body weight of animals, consumption of diet, body fat and serum parameters (total cholesterol, HDL-c triglycerides), fractions of lipid peroxidation and antioxidant defence of the body, to therefore examine whether these changes are associated with changes in lipid profile of animals subjected to diets control diet and hyperlipidic. We used rats Wistar, fed with control diet, taken and a varied diet front will concentrate fraction of vegetable oil, the diet hyperlipidic, where the animals were divided into groups sedentary...(Complete abstract, click electronic access below) / Mestre

A pré-puberdade é um período crítico para a maturação final dos circuitos neuronais que controlam a homeostase energética e as respostas ao estresse. Exposição a estressores e a dietas hiperpalatáveis neste período de desenvolvimento podem modificar o processo de maturação e causar mudanças comportamentais e neuroquímicas na idade adulta. Desta forma, o objetivo deste estudo é verificar os efeitos da exposição ao estresse por isolamento social no período pré-pubere e o acesso crônico a dietas hiperpalatáveis sobre comportamento do tipo ansioso e alterações metabólicas e neuroquímicas, em ratos machos adultos. Os animais que foram isolados apresentaram um comportamento do tipo ansiolítico no Labirinto em Cruz Elevado, e o mesmo foi observado nos animais isolados com acesso a dieta hiperlipídica. Já os animais estressados com acesso a dieta rica em carboidratos apresentaram comportamento oposto, ou seja, do tipo ansiogênico. Foram observadas mudanças metabólicas principalmente nos animais que receberam dieta rica em gordura (aumento do peso corporal, gordura abdominal, assim como aumento da glicose plasmática e da atividade da colinestarese plasmática) e a maioria desses efeitos foram aumentados com a exposição ao estresse. A dieta hiperlipídica associado ao estresse também afetou o perfil lipídico aumentando LDL-colesterol nesses animais. Além disso, exposição ao estresse levou a um desequilíbrio oxidativo no fígado, com aumento da produção de espécies reativas, assim como aumento da atividade de enzimas antioxidantes (Superóxido dismutase e Catalase), e esses efeitos foram acentuados com o acesso à dieta hiperlipídica (que também causou uma grave redução na atividade da Glutationa peroxidase). No hipocampo, o estresse levou a uma diminuição da atividade das enzimas antioxidantes, do conteúdo de tióis totais e da atividade dos complexos II e IV da cadeira respiratória mitocondrial. A dieta hiperlipídica quando associada ao estresse reverteu esses efeitos. A partir dos resultados encontrados, concluiu-se que o período pré-pubere representa um período crítico para intervenções durante o desenvolvimento, e o estresse nesse período leva a alterações comportamentais, metabólicas e neuroquímicas na idade adulta, diminuindo o comportamento do tipo ansioso e aumentando a suscetibilidade ao estresse oxidativo tanto no fígado como hipocampo. Esse desfecho, porém dependem do tipo de dieta a que o animal tem acesso. / The pre-puberty period is critical for the final maturation of neural circuits that control energy homeostasis and stress responses. Exposure to stressors and palatable diets in this period of development may alter the maturation process and cause behavioral and neurochemical changes in adulthood. Thus, the objective of this study is to investigate the effects of exposure to stress by social isolation in the prepubertal period and of chronic access to palatable diets on anxious-like behavior, and on metabolic and neurochemical changes in liver and hippocampus of adult male rats. The animals that were isolated showed an anxiolytic-like behavior in the Plus Maze test, and the same was observed in isolated animals with access to high-fat diet. The stressed animals with access to high-carbohydrate diet showed opposite behavior; in other words, they presented anxiogenic-like behavior. Metabolic changes were observed mainly in animals fed high-fat diet (increased body weight, abdominal fat, as well as increased plasma glucose and plasma cholinesterase activity), and most of these effects were further increased by exposure to stress. The high-fat diet associated with stress also affected the lipid profile by increasing LDL-cholesterol in these animals. Furthermore, exposure to stress led to an oxidative imbalance in the liver, by increasing production of reactive species, and the activity of antioxidant enzymes (Catalase and Superoxide dismutase), and these effects were accentuated with access to high-fat diet (which also caused a severe reduction in Glutathione peroxidase activity). In the hippocampus, stress led to decrease in antioxidant enzymes activities, total thiol content and activity of complexes II and IV of the mitochondrial respiratory chair. However, high-fat diet, when associated with stress, reversed these effects. Taken together, we concluded that the prepubertal period is a critical period for interventions during development, and stress during this period leads to behavioral, metabolic and neurochemical changes in adulthood, decreasing anxious-like behavior and increasing the susceptibility to oxidative stress in liver and hippocampus, and these effects will differ depending on the type of diet to which the animal has access.

O alto consumo de dietas hiperpalatéveis (HP) ricas em lipídios e carboidratos simples associado a hábitos sedentários são fatores que contribuem para o desenvolvimento de sobrepeso e obesidade. Estas alterações, promovem um estado proinflamatório, causam resistência periférica à insulina e ainda prejudicam o metabolismo cerebral. A glicose é considerada o principal substrato energético para o cérebro. No entanto, em condições de alta demanda energética outros substratos como corpos cetônicos e lactato, por exemplo, podem servir como alternativa energética. A teoria da lançadeira de lactato astrócito-neurônio (do inglês ANLS) propõe que o aumento da captação da glutamato pelos astrócitos aumenta a atividade glicolitica e a produção de lactato, que por sua vez é exportado dos astrócitos para o espaço extracelular via transportadores de monocarboxilados (MCTs) do tipo 1 e 4. Os transportadores MCT do tipo 2 presentes nos neurônios internalizam o lactato para que ele seja convertido em piruvato. A enzima piruvato desidrogenase (PDH) converte o piruvato em acetil-CoA dentro da matriz mitocondrial. Sendo assim, o lactato e outras substâncias em equilíbrio com o piruvato são direcionados para o metabolismo oxidativo. Assim, a PDH conecta o metabolismo citosólico e mitocondrial. Por outro lado, o aumento do metabolismo oxidativo é associado com o aumento de vazamento de prótons e com a produção de peróxido de hidrogênio pela mitocôndria. Consequentemente, pode haver uma menor produção de ATP pela mitocôndria. Neste estudo, os efeitos de uma dieta hiperpalatável (HP) e do exercício físico em parâmetros metabólicos no hipocampo e na memória foram investigados. Foram avaliados: os níveis de lactato, o imunoconteúdo dos MCTs e da PDH e atividade mitocondrial no hipocampo de camundongos. Camundongos C57BJ machos com 30 dias receberam uma dieta HP durante cinco meses e, praticaram atividade física voluntária durante o último mês. Os grupos foram: CDS (dieta controle sedentário), CDE (dieta controle exercício), HPS (dieta HP sedentário) e HPE (dieta HP exercício), (n=15 animais/grupo). Os resultados mostraram um aumento no imunoconteúdo de MCT 1 e 4 causados pela dieta e pelo exercício físico. O exercício físico causou um aumento na expressão de PDH. A expressão do MCT2 não apresentou diferença significativa entre os grupos. Não foram observadas alterações na memória no teste do Y-maze. No entanto, houve um aumento no nível de lactato em microdialisado de hipocampo no grupo HPE após a exposição ao teste. Não foi observada diferença significativa no metabolismo mitocondrial basal, e nem no potencial de membrana mitocondrial. A ativação do complexo II mitocondrial pelo succinato aumentou a produção de H2O2 no grupo HPS. Esse efeito foi revertido pelo exercício físico. Os resultados demonstram que o exercício e a dieta HP aumentaram a expressão dos MCTs 1 e 4, enquanto que a expressão de PDH apenas aumentou pelo exercício. Isto sugere uma adaptação da maquinaria metabólica hipocampal em resposta a estes estímulos ambientais. / The high consumption of saturated fats and simple sugar diets associated with sedentary habits are factors that contribute to the development of overweight and obesity. These consequences produce a pro-inflammatory state, resulting in periphery insulin resistance and damage the cerebral metabolism. The glucose is considered to be the main energetic substrate to the brain, other particular substrates, like ketonic bodies and lactate, may work as alternative energy sources during moments of high energetic demand. The theory of Astrocyte-Neuron Lactate Shuttle suggests that the increased uptake of glutamate by the astrocyte enhance the glycolytic activity and the production of lactate, which is exported from the astrocyte to the extracellular space via monocarboxylate transporters (MCTs) type 1 and 4. The MCTs type 2 residing inside the neurons accumulates lactate, which is converted into pyruvate. Furthermore, the dehydrogenase pyruvate enzyme (PDH) convert the pyruvate to Acetyl-CoA inside the mitochondrial matrix. Thus, the lactate and other substances in equilibrium are directed to the oxidative metabolism. This way, the PDH connects the cytosolic and mitochondrial metabolism. On the other hand, the increased oxidative metabolism is associated with the leakage of protons and with the hydrogen peroxide production by the mitochondria. Consequently, the ATP production might be reduced. In this study, the effects of a palatable diet and physical exercise in metabolic parameters in the hippocampus and memory were investigated. Were evaluated: lactate levels, the expression of MCTs and PDH and mitochondrial activity in the hippocampus. Male C57BJ mice with 30 days received a HP diet for five months and practiced voluntary physical activity during the last month. The groups were: CDS (control diet sedentary), CDE (control diet exercise), HPS (HP diet sedentary) and HPE (HP diet exercise), (n = 15 animals / group). The results showed an increase in immunocontent of MCT 1 and 4 caused by diet and exercise. The physical exercise caused an increase in PDH expression. The expression of MCT2 had no relevant impact among the groups. No changes were observed in memory in the Y-maze test even though it was observed an increase in lactate levels in hippocampal microdialysate of the HPE group after the exposure to test. There was no significant difference in basal mitochondrial metabolism nor in the mitochondrial membrane potential. The activation of the mitochondrial complex II by succinate increased H2O2 production in the HPS group. This effect was reversed by exercise. The results show that the exercise and the HP diet increased the expression of MCTs 1 and 4, while the PDH expression only increased by exercise. This suggests an adaptation of the hippocampal metabolic machinery in response to these environmental stimuli.

A obesidade é uma doença que atualmente atinge proporções pandêmicas. A atividade inflamatória subsequente ao aumento do tecido adiposo está associada a vários prejuízos causados pela obesidade. Pacientes obesos tendem a apresentar inflamação de baixo grau sustentada, conhecida como metainflamação, principalmente pela produção excessiva de mediadores proinflamatórios pelo tecido adiposo. Dentre os distúrbios causados pela obesidade, destaca-se a potencialização das mudanças fisiológicas que ocorrem no envelhecimento, levando à diminuição da capacidade de adaptação do indivíduo ao ambiente e aumentando a sua vulnerabilidade a processos patológicos. Dessa forma, as doenças associadas à obesidade parecem ser ainda mais prejudiciais em idosos. Diante do conhecimento dos prejuízos à saúde causados pela obesidade, esse trabalho tem como objetivo avaliar a participação da obesidade, induzida por uma dieta de cafeteria, no perfil metabólico e na ativação de vias proinflamatórias no sistema nervoso central e verificar a diferença de suscetibilidade a essas alterações devido às diferentes idades dos indivíduos. Ratas Wistar de 3 e 18 meses, no início do experimento, foram tratadas por 12 semanas, com dieta de cafeteria (5,6 kcal/g) ou ração padrão (2,9 kcal/g) à vontade. Ao final das 12 semanas, no período do diestro do ciclo estral, os animais foram decapitados. Os animais que foram tratados com dieta de cafeteria, tanto de 3 quanto de 18 meses, apresentaram aumento do consumo energético diário. Além disso, apresentaram resistência à insulina e número aumentado de astrócitos observados no córtex cerebral. Houve efeito da idade e da dieta de cafeteria sobre o aumento do ganho de peso corporal ao longo do tratamento, o acúmulo de gordura abdominal e o aumento do índice adiposo. Houve efeito da interação entre os fatores idade e dieta na alteração dos níveis séricos de triacilgliceróis e na elevação da concentração da citocina proinflamatória interleucina 1β no córtex cerebral e no hipocampo. O fator idade atuou, de forma estatisticamente significativa no decréscimo da concentração sérica de HDL e de leptina, além de promover aumento da concentração da citocina proinflamatória IL-1β no hipocampo e do número de astrócitos observados no hipocampo dos animais analisados. Esse estudo mostra que, embora a dieta de cafeteria não seja capaz de induzir um quadro completo de dislipidemia em 12 semanas, em animais submetidos a essa dieta a partir dos 3 e dos 18 meses de idade, seria suficiente para induzir resistência à insulina em um período de tempo relativamente curto. Além disso, a dieta de cafeteria contribuiu para a deposição de tecido adiposo abdominal, que está associado a vários prejuízos à saúde, bem como para a manifestação de características de inflamação, como aumento da expressão de IL1-β e astrogliose em estruturas relacionadas à cognição, como o hipocampo e o córtex. / Obesity is a pandemic disease. Obese patients are likely to show low-grade inflammation, named “metainflammation”, mainly due to an excessive production of inflammatory mediators by adipose tissue. Obesity intensifies age-related physiological changes, increasing the vulnerability of elderly patients to pathological processes. Thus, obesity-related diseases are accentuated in the elderly. Despite of obesity-related disorders, the aims of this study are to evaluate the role of cafeteria diet-induced obesity on the metabolic profile and on the proinflammatory pathways activation in the central nervous system, and to evaluate the vulnerability to the disorders accordingly the stage in life of the rats. Three and 18 months-old female Wistar rats were treated for 12 weeks with cafeteria diet (5,6 kcal/g) or standard chow (2,9 kcal/g) ad libitum. At the end of 12 weeks, at the diestrous phase of estrous cycle the rats were killed. All the cafeteria diet-fed rats showed increased diary energetic intake. Also, the cafeteria diet-fed rats showed insulin resistance, higher blood leptin level and increased number of astrocytes in the cerebral cortex. There were diet-induced effects on increasingly body weight, abdominal fat deposition and adipose index. There was interaction between diet and age on the blood triglyceride levels and on the increase of Interleukin 1-β levels in hippocampus. The age-related effects were the decrese in HDL and leptin blood levels, the increased levels of IL1-β in the hippocampus and the astrogliosis in the hippocampus. This study shows that, although cafeteria diet for 12 weeks did not induce a complete dislipidemic profile, it was capable to induce insulin resistance in a short period of time. Also, cafeteria diet contributed to increased abdominal fat. Abdominal fat is related to several adverse health effects. Cafeteria diet also induced the manifestation of inflammation features, like increased expression of IL-1β and astrogliosis in the hippocampus and in the cerebral cortex.

A pré-puberdade é um período crítico para a maturação final dos circuitos neuronais que controlam a homeostase energética e as respostas ao estresse. Exposição a estressores e a dietas hiperpalatáveis neste período de desenvolvimento podem modificar o processo de maturação e causar mudanças comportamentais e neuroquímicas na idade adulta. Desta forma, o objetivo deste estudo é verificar os efeitos da exposição ao estresse por isolamento social no período pré-pubere e o acesso crônico a dietas hiperpalatáveis sobre comportamento do tipo ansioso e alterações metabólicas e neuroquímicas, em ratos machos adultos. Os animais que foram isolados apresentaram um comportamento do tipo ansiolítico no Labirinto em Cruz Elevado, e o mesmo foi observado nos animais isolados com acesso a dieta hiperlipídica. Já os animais estressados com acesso a dieta rica em carboidratos apresentaram comportamento oposto, ou seja, do tipo ansiogênico. Foram observadas mudanças metabólicas principalmente nos animais que receberam dieta rica em gordura (aumento do peso corporal, gordura abdominal, assim como aumento da glicose plasmática e da atividade da colinestarese plasmática) e a maioria desses efeitos foram aumentados com a exposição ao estresse. A dieta hiperlipídica associado ao estresse também afetou o perfil lipídico aumentando LDL-colesterol nesses animais. Além disso, exposição ao estresse levou a um desequilíbrio oxidativo no fígado, com aumento da produção de espécies reativas, assim como aumento da atividade de enzimas antioxidantes (Superóxido dismutase e Catalase), e esses efeitos foram acentuados com o acesso à dieta hiperlipídica (que também causou uma grave redução na atividade da Glutationa peroxidase). No hipocampo, o estresse levou a uma diminuição da atividade das enzimas antioxidantes, do conteúdo de tióis totais e da atividade dos complexos II e IV da cadeira respiratória mitocondrial. A dieta hiperlipídica quando associada ao estresse reverteu esses efeitos. A partir dos resultados encontrados, concluiu-se que o período pré-pubere representa um período crítico para intervenções durante o desenvolvimento, e o estresse nesse período leva a alterações comportamentais, metabólicas e neuroquímicas na idade adulta, diminuindo o comportamento do tipo ansioso e aumentando a suscetibilidade ao estresse oxidativo tanto no fígado como hipocampo. Esse desfecho, porém dependem do tipo de dieta a que o animal tem acesso. / The pre-puberty period is critical for the final maturation of neural circuits that control energy homeostasis and stress responses. Exposure to stressors and palatable diets in this period of development may alter the maturation process and cause behavioral and neurochemical changes in adulthood. Thus, the objective of this study is to investigate the effects of exposure to stress by social isolation in the prepubertal period and of chronic access to palatable diets on anxious-like behavior, and on metabolic and neurochemical changes in liver and hippocampus of adult male rats. The animals that were isolated showed an anxiolytic-like behavior in the Plus Maze test, and the same was observed in isolated animals with access to high-fat diet. The stressed animals with access to high-carbohydrate diet showed opposite behavior; in other words, they presented anxiogenic-like behavior. Metabolic changes were observed mainly in animals fed high-fat diet (increased body weight, abdominal fat, as well as increased plasma glucose and plasma cholinesterase activity), and most of these effects were further increased by exposure to stress. The high-fat diet associated with stress also affected the lipid profile by increasing LDL-cholesterol in these animals. Furthermore, exposure to stress led to an oxidative imbalance in the liver, by increasing production of reactive species, and the activity of antioxidant enzymes (Catalase and Superoxide dismutase), and these effects were accentuated with access to high-fat diet (which also caused a severe reduction in Glutathione peroxidase activity). In the hippocampus, stress led to decrease in antioxidant enzymes activities, total thiol content and activity of complexes II and IV of the mitochondrial respiratory chair. However, high-fat diet, when associated with stress, reversed these effects. Taken together, we concluded that the prepubertal period is a critical period for interventions during development, and stress during this period leads to behavioral, metabolic and neurochemical changes in adulthood, decreasing anxious-like behavior and increasing the susceptibility to oxidative stress in liver and hippocampus, and these effects will differ depending on the type of diet to which the animal has access.

A pré-puberdade é um período crítico para maturação dos circuitos neuronais que controlam a homeostase energética e as respostas ao estresse, além de ser um período de grande desenvolvimento emocional. A exposição a fatores ambientais como o estresse e dietas ricas em gordura durante esse período, podem modificar os processos de maturação neural causando alterações comportamentais e neuroquímicas que podem repercutir em disfunções e patologias na idade adulta. Dessa forma, o objetivo desse estudo foi investigar os efeitos da exposição ao estresse por isolamento social durante o período da pré-puberdade em ratos machos e fêmeas com ou sem o acesso crônico a uma dieta rica em gordura e seus efeitos a longo prazo sobre parâmetros de consumo, deposição de gordura e hormônios como leptina e adiponectina. Além disso, nosso estudo investigou se a exposição ao estresse durante o período pré-púbere com ou sem acesso a dieta rica em gordura pode levar a um comportamento do tipo depressivo e se esse comportamento estaria relacionado com parâmetros inflamatórios. Os ratos machos isolados recebendo apenas ração padrão apresentaram menor ganho de peso que seus controles, efeito revertido pelo acesso à dieta rica em gordura que aumentou o peso dos animais na semana em que foram submetidos ao estresse. Na semana do isolamento, a dieta rica em gordura diminuiu a eficiência calórica nos animais. Diferentemente do que ocorreu na idade adulta, quando o consumo da dieta rica em gordura aumentou a eficiência calórica nos animais, sendo mais pronunciada nos machos do que nas fêmeas. Além disso, foi observado que a dieta rica em gordura aumentou os níveis de leptina e os níveis de adiponectina na idade adulta. Tanto os animais estressados quanto aqueles que receberam a dieta rica em gordura exibiram comportamento do tipo depressivo, que não parece estar associado aos parâmetros inflamatórios avaliados. Esses resultados sugerem que intervenções como o estresse por isolamento durante o período pré-púbere associado ao acesso crônico a uma dieta rica em gordura podem causar modificações no metabolismo de forma sexo-específica e levar ao comportamento do tipo depressivo a longo prazo. / The pre-puberty period is critical for the maturation of neural circuits that control energy homeostasis and stress responses, besides being a period of emotional development. Exposure to environmental factors, such as stress and high-fat diet, during this period can modify the neural maturation process causing behavioral and neurochemical changes that may impact in disorders in adult age. Thus, the aim of this study was to investigate the effects of exposure to isolation stress during the prepubertal period in male and female rats with or without chronic access to high-fat diet and its long-term effects on consumption parameters, fat deposition and on hormones such as leptin and adiponectin. Furthermore, our study investigated whether exposure to stress during prepubertal period with or without access to high-fat diet would lead to depressive-like behavior and whether this behavior would be related to inflammatory parameters. Stressed male rats receiving standard chow had less body weight gain than their controls, effect reversed by access to high-fat diet that increased the body weight gain of animals during first week, when they were submitted to stress. During the isolation week, the access to high-fat diet decreased caloric efficiency in all animals. Differently, in adulthood high-fat diet consumption increased caloric efficiency in animals, being more pronounced in males than females. Moreover, it was observed that high-fat diet increased leptin levels and adiponectin levels in adulthood. Both stressed animals and those receiving high-fat diet exhibited depressive-like behavior that seems to be not associated with evaluated inflammatory parameters. These results suggest that interventions such as isolation stress during prepubertal period and chronic access to a high-fat diet can cause changes in a sex-specific manner and lead to depressive-like behavior in the long-term.

A pré-puberdade é um período crítico para a maturação final dos circuitos neuronais que controlam a homeostase energética e as respostas ao estresse. Exposição a estressores e a dietas hiperpalatáveis neste período de desenvolvimento podem modificar o processo de maturação e causar mudanças comportamentais e neuroquímicas na idade adulta. Desta forma, o objetivo deste estudo é verificar os efeitos da exposição ao estresse por isolamento social no período pré-pubere e o acesso crônico a dietas hiperpalatáveis sobre comportamento do tipo ansioso e alterações metabólicas e neuroquímicas, em ratos machos adultos. Os animais que foram isolados apresentaram um comportamento do tipo ansiolítico no Labirinto em Cruz Elevado, e o mesmo foi observado nos animais isolados com acesso a dieta hiperlipídica. Já os animais estressados com acesso a dieta rica em carboidratos apresentaram comportamento oposto, ou seja, do tipo ansiogênico. Foram observadas mudanças metabólicas principalmente nos animais que receberam dieta rica em gordura (aumento do peso corporal, gordura abdominal, assim como aumento da glicose plasmática e da atividade da colinestarese plasmática) e a maioria desses efeitos foram aumentados com a exposição ao estresse. A dieta hiperlipídica associado ao estresse também afetou o perfil lipídico aumentando LDL-colesterol nesses animais. Além disso, exposição ao estresse levou a um desequilíbrio oxidativo no fígado, com aumento da produção de espécies reativas, assim como aumento da atividade de enzimas antioxidantes (Superóxido dismutase e Catalase), e esses efeitos foram acentuados com o acesso à dieta hiperlipídica (que também causou uma grave redução na atividade da Glutationa peroxidase). No hipocampo, o estresse levou a uma diminuição da atividade das enzimas antioxidantes, do conteúdo de tióis totais e da atividade dos complexos II e IV da cadeira respiratória mitocondrial. A dieta hiperlipídica quando associada ao estresse reverteu esses efeitos. A partir dos resultados encontrados, concluiu-se que o período pré-pubere representa um período crítico para intervenções durante o desenvolvimento, e o estresse nesse período leva a alterações comportamentais, metabólicas e neuroquímicas na idade adulta, diminuindo o comportamento do tipo ansioso e aumentando a suscetibilidade ao estresse oxidativo tanto no fígado como hipocampo. Esse desfecho, porém dependem do tipo de dieta a que o animal tem acesso. / The pre-puberty period is critical for the final maturation of neural circuits that control energy homeostasis and stress responses. Exposure to stressors and palatable diets in this period of development may alter the maturation process and cause behavioral and neurochemical changes in adulthood. Thus, the objective of this study is to investigate the effects of exposure to stress by social isolation in the prepubertal period and of chronic access to palatable diets on anxious-like behavior, and on metabolic and neurochemical changes in liver and hippocampus of adult male rats. The animals that were isolated showed an anxiolytic-like behavior in the Plus Maze test, and the same was observed in isolated animals with access to high-fat diet. The stressed animals with access to high-carbohydrate diet showed opposite behavior; in other words, they presented anxiogenic-like behavior. Metabolic changes were observed mainly in animals fed high-fat diet (increased body weight, abdominal fat, as well as increased plasma glucose and plasma cholinesterase activity), and most of these effects were further increased by exposure to stress. The high-fat diet associated with stress also affected the lipid profile by increasing LDL-cholesterol in these animals. Furthermore, exposure to stress led to an oxidative imbalance in the liver, by increasing production of reactive species, and the activity of antioxidant enzymes (Catalase and Superoxide dismutase), and these effects were accentuated with access to high-fat diet (which also caused a severe reduction in Glutathione peroxidase activity). In the hippocampus, stress led to decrease in antioxidant enzymes activities, total thiol content and activity of complexes II and IV of the mitochondrial respiratory chair. However, high-fat diet, when associated with stress, reversed these effects. Taken together, we concluded that the prepubertal period is a critical period for interventions during development, and stress during this period leads to behavioral, metabolic and neurochemical changes in adulthood, decreasing anxious-like behavior and increasing the susceptibility to oxidative stress in liver and hippocampus, and these effects will differ depending on the type of diet to which the animal has access.

A obesidade é uma doença que atualmente atinge proporções pandêmicas. A atividade inflamatória subsequente ao aumento do tecido adiposo está associada a vários prejuízos causados pela obesidade. Pacientes obesos tendem a apresentar inflamação de baixo grau sustentada, conhecida como metainflamação, principalmente pela produção excessiva de mediadores proinflamatórios pelo tecido adiposo. Dentre os distúrbios causados pela obesidade, destaca-se a potencialização das mudanças fisiológicas que ocorrem no envelhecimento, levando à diminuição da capacidade de adaptação do indivíduo ao ambiente e aumentando a sua vulnerabilidade a processos patológicos. Dessa forma, as doenças associadas à obesidade parecem ser ainda mais prejudiciais em idosos. Diante do conhecimento dos prejuízos à saúde causados pela obesidade, esse trabalho tem como objetivo avaliar a participação da obesidade, induzida por uma dieta de cafeteria, no perfil metabólico e na ativação de vias proinflamatórias no sistema nervoso central e verificar a diferença de suscetibilidade a essas alterações devido às diferentes idades dos indivíduos. Ratas Wistar de 3 e 18 meses, no início do experimento, foram tratadas por 12 semanas, com dieta de cafeteria (5,6 kcal/g) ou ração padrão (2,9 kcal/g) à vontade. Ao final das 12 semanas, no período do diestro do ciclo estral, os animais foram decapitados. Os animais que foram tratados com dieta de cafeteria, tanto de 3 quanto de 18 meses, apresentaram aumento do consumo energético diário. Além disso, apresentaram resistência à insulina e número aumentado de astrócitos observados no córtex cerebral. Houve efeito da idade e da dieta de cafeteria sobre o aumento do ganho de peso corporal ao longo do tratamento, o acúmulo de gordura abdominal e o aumento do índice adiposo. Houve efeito da interação entre os fatores idade e dieta na alteração dos níveis séricos de triacilgliceróis e na elevação da concentração da citocina proinflamatória interleucina 1β no córtex cerebral e no hipocampo. O fator idade atuou, de forma estatisticamente significativa no decréscimo da concentração sérica de HDL e de leptina, além de promover aumento da concentração da citocina proinflamatória IL-1β no hipocampo e do número de astrócitos observados no hipocampo dos animais analisados. Esse estudo mostra que, embora a dieta de cafeteria não seja capaz de induzir um quadro completo de dislipidemia em 12 semanas, em animais submetidos a essa dieta a partir dos 3 e dos 18 meses de idade, seria suficiente para induzir resistência à insulina em um período de tempo relativamente curto. Além disso, a dieta de cafeteria contribuiu para a deposição de tecido adiposo abdominal, que está associado a vários prejuízos à saúde, bem como para a manifestação de características de inflamação, como aumento da expressão de IL1-β e astrogliose em estruturas relacionadas à cognição, como o hipocampo e o córtex. / Obesity is a pandemic disease. Obese patients are likely to show low-grade inflammation, named “metainflammation”, mainly due to an excessive production of inflammatory mediators by adipose tissue. Obesity intensifies age-related physiological changes, increasing the vulnerability of elderly patients to pathological processes. Thus, obesity-related diseases are accentuated in the elderly. Despite of obesity-related disorders, the aims of this study are to evaluate the role of cafeteria diet-induced obesity on the metabolic profile and on the proinflammatory pathways activation in the central nervous system, and to evaluate the vulnerability to the disorders accordingly the stage in life of the rats. Three and 18 months-old female Wistar rats were treated for 12 weeks with cafeteria diet (5,6 kcal/g) or standard chow (2,9 kcal/g) ad libitum. At the end of 12 weeks, at the diestrous phase of estrous cycle the rats were killed. All the cafeteria diet-fed rats showed increased diary energetic intake. Also, the cafeteria diet-fed rats showed insulin resistance, higher blood leptin level and increased number of astrocytes in the cerebral cortex. There were diet-induced effects on increasingly body weight, abdominal fat deposition and adipose index. There was interaction between diet and age on the blood triglyceride levels and on the increase of Interleukin 1-β levels in hippocampus. The age-related effects were the decrese in HDL and leptin blood levels, the increased levels of IL1-β in the hippocampus and the astrogliosis in the hippocampus. This study shows that, although cafeteria diet for 12 weeks did not induce a complete dislipidemic profile, it was capable to induce insulin resistance in a short period of time. Also, cafeteria diet contributed to increased abdominal fat. Abdominal fat is related to several adverse health effects. Cafeteria diet also induced the manifestation of inflammation features, like increased expression of IL-1β and astrogliosis in the hippocampus and in the cerebral cortex.

A pré-puberdade é um período crítico para maturação dos circuitos neuronais que controlam a homeostase energética e as respostas ao estresse, além de ser um período de grande desenvolvimento emocional. A exposição a fatores ambientais como o estresse e dietas ricas em gordura durante esse período, podem modificar os processos de maturação neural causando alterações comportamentais e neuroquímicas que podem repercutir em disfunções e patologias na idade adulta. Dessa forma, o objetivo desse estudo foi investigar os efeitos da exposição ao estresse por isolamento social durante o período da pré-puberdade em ratos machos e fêmeas com ou sem o acesso crônico a uma dieta rica em gordura e seus efeitos a longo prazo sobre parâmetros de consumo, deposição de gordura e hormônios como leptina e adiponectina. Além disso, nosso estudo investigou se a exposição ao estresse durante o período pré-púbere com ou sem acesso a dieta rica em gordura pode levar a um comportamento do tipo depressivo e se esse comportamento estaria relacionado com parâmetros inflamatórios. Os ratos machos isolados recebendo apenas ração padrão apresentaram menor ganho de peso que seus controles, efeito revertido pelo acesso à dieta rica em gordura que aumentou o peso dos animais na semana em que foram submetidos ao estresse. Na semana do isolamento, a dieta rica em gordura diminuiu a eficiência calórica nos animais. Diferentemente do que ocorreu na idade adulta, quando o consumo da dieta rica em gordura aumentou a eficiência calórica nos animais, sendo mais pronunciada nos machos do que nas fêmeas. Além disso, foi observado que a dieta rica em gordura aumentou os níveis de leptina e os níveis de adiponectina na idade adulta. Tanto os animais estressados quanto aqueles que receberam a dieta rica em gordura exibiram comportamento do tipo depressivo, que não parece estar associado aos parâmetros inflamatórios avaliados. Esses resultados sugerem que intervenções como o estresse por isolamento durante o período pré-púbere associado ao acesso crônico a uma dieta rica em gordura podem causar modificações no metabolismo de forma sexo-específica e levar ao comportamento do tipo depressivo a longo prazo. / The pre-puberty period is critical for the maturation of neural circuits that control energy homeostasis and stress responses, besides being a period of emotional development. Exposure to environmental factors, such as stress and high-fat diet, during this period can modify the neural maturation process causing behavioral and neurochemical changes that may impact in disorders in adult age. Thus, the aim of this study was to investigate the effects of exposure to isolation stress during the prepubertal period in male and female rats with or without chronic access to high-fat diet and its long-term effects on consumption parameters, fat deposition and on hormones such as leptin and adiponectin. Furthermore, our study investigated whether exposure to stress during prepubertal period with or without access to high-fat diet would lead to depressive-like behavior and whether this behavior would be related to inflammatory parameters. Stressed male rats receiving standard chow had less body weight gain than their controls, effect reversed by access to high-fat diet that increased the body weight gain of animals during first week, when they were submitted to stress. During the isolation week, the access to high-fat diet decreased caloric efficiency in all animals. Differently, in adulthood high-fat diet consumption increased caloric efficiency in animals, being more pronounced in males than females. Moreover, it was observed that high-fat diet increased leptin levels and adiponectin levels in adulthood. Both stressed animals and those receiving high-fat diet exhibited depressive-like behavior that seems to be not associated with evaluated inflammatory parameters. These results suggest that interventions such as isolation stress during prepubertal period and chronic access to a high-fat diet can cause changes in a sex-specific manner and lead to depressive-like behavior in the long-term.

A obesidade e a resistência à insulina induzidas por dieta têm sido associadas ao aumento da morte de neurônios dopaminérgicos e depleção da dopamina (DA) nigroestriatal em modelo animal da Doença de Parkinson (DP), sugerindo uma maior vulnerabilidade dos neurônios dopaminérgicos em resposta a perturbações metabólicas. No entanto, ainda não há evidências consistentes que demonstrem uma associação linear entre a obesidade e a morte de neurônios dopaminérgicos e os mecanismos subjacentes que podem estar contribuindo para o desenvolvimento da DP. Para avaliar se a obesidade promove neurodegeneração dopaminérgica e/ou alterações nos parâmetros relacionados com a progressão da DP, ratos Wistar machos receberam uma dieta padrão ou uma dieta rica em gordura (HFD) durante vinte e cinco semanas e a substantia nigra, estriado e a área tegmental ventral foram isolados e submetidos a análises bioquímicas. Em conformidade com a ingestão calórica, os ratos HFD apresentaram aumento da massa gorda e peso corporal total associados à intolerância à glicose e resistência à insulina A obesidade induzida por dieta diminuiu os níveis de tirosina hidroxilase (TH) indicando perda de neurônios dopaminérgicos e também promoveu alterações no imunoconteúdo de sinaptofisina relacionadas com a inflamação periférica e central indicadas pelo aumento de TNF-α e IL1β bem como estresse oxidativo/nitrosativo com aumento da nitração de tirosina e oxidação de grupos sulfidril. Nenhuma diferença foi detectada para o imunoconteúdo de α-syn e p-Tau entre os grupos. Além disso, níveis reduzidos de TH foram confirmados na análise de imunofluorescência, bem como morte neuronal e ativação de microglia indicados pela diminuição de NeuN e aumento de Iba1 sem haver alterações para GFAP. Adicionalmente, foram identificadas piora da atividade locomotora, mobilidade e evidências apontando para um comportamento do tipo ansiolítico nas tarefas de campo aberto e claro / escuro. Não houve alterações na coordenação motora e memória. Juntos, estes dados sugerem que a obesidade induzida pela dieta hiperlipídica de fato promove a morte de neurônios dopaminérgicos na via nigroestriatal independentemente de α-syn e fosforilação da Tau. O aumento da morte neuronal pode ser atribuído à inflamação cerebral e estresse oxidativo / nitrosativo induzido pela obesidade, o que possivelmente levou às alterações comportamentais observadas neste estudo. / Diet-induced obesity and insulin resistance has been associated to increased dopaminergic neurodegeneration and nigrostriatal dopamine (DA) depletion in animal model of Parkinson’s Disease (PD), suggesting an enhanced vulnerability of dopaminergic neurons in response to metabolic perturbation. However, there is still no consistent evidence demonstrating a linear association between obesity and dopaminergic neurons death and the underlying mechanisms that can be contributing to the development of PD. In order to evaluate whether obesity promotes dopaminergic neurodegeneration and / or changes in parameters related to PD progression, male Wistar rats were fed with standard chow or high-fat diet (HFD) for twenty five weeks and the brain substantia nigra, striatum and ventral tegmental area were isolated before undergoing biochemical analyzes. In accordance with energy intake, the HFD rats showed increased fat mass and total body weight associated to glucose intolerance and insulin resistance. Diet-induced obesity decreases tyrosine hydroxylase (TH) levels indicating dopaminergic neurons loss and also promoted changes in the synaptophysin immunocontent related to peripheral and brain inflammation with increased TNF-α and IL1β, as well oxidative/nitrosative stress with increased tyrosine nitration and oxidation of sulfhydryl groups No difference was detected for α-syn and p-Tau immunocontent between groups. Moreover, decreased levels of TH were confirmed in the immunofluorescence analysis, as well neuronal death and microglia activation with NeuN and Iba1 without changes for GFAP. In addition, impairment of locomotor activity, mobility and evidences pointing for an anxiolytic-like behavior were identified in the open-field and light/dark tasks. There were no changes in the motor coordination and memory. Together, these data suggest that diet-induced obesity indeed promotes dopaminergic neurodegeneration in the nigrostriatal pathway independent of α-syn and phosphorylation of Tau. The increased neuronal death can be attributed to the brain inflammation and oxidative/nitrosative stress induced by obesity, which would likely lead to behavioral changes observed in this study.