A doença de Alzheimer (DA) e a demência vascular (DV), especialmente a sua forma subcortical, são responsáveis pela maioria dos quadros de demência em idosos, nem sempre facilmente diferenciadas do ponto de vista clínico. O objetivo do estudo foi comparar o desempenho de pacientes com DA e com DV em uma bateria breve de testes cognitivos (Mini-exame do estado mental e bateria Neuropsi para confirmar o diagnóstico de demência; CLOX 1 e 2, fluência verbal categoria animal e fonêmica, EXIT 25 e teste de memória tardia da bateria breve de rastreio cognitivo), e verificar seu valor no diagnóstico diferencial entre elas. O desempenho do grupo DV foi inferior ao DA nos testes: CLOX 2, fluência verbal animal e fonêmica. O grupo DA obteve desempenho inferior a DV no subitem evocação do teste de memória tardia. / Alzheimer’s disease (AD) and vascular dementia (VaD), especially its subcortical form, are responsible for the majority of dementia cases in the elderly and are not always easily differentiated from a clinical point of view. The aim of this study was to compare the performance of mild VaD and AD patients in a series of brief cognitive tests (Mini-mental State Examination and Neuropsi battery, in order to confirm the diagnosis of dementia; CLOX 1 and 2, category and letter fluency, a delayed recall test of 10 simple figures and the EXIT 25), and to evaluate the potential use of these tests for the differential diagnosis between them. The performance of the VaD group was significantly impaired, in relation to the AD group, in the tests CLOX 2, category verbal fluency and letter verbal fluency, while the AD patients performed significantly worst in the delayed recall test.

Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2012-09-21T18:55:11Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AlteracoesOxidativasPortadores.pdf: 1847185 bytes, checksum: 9dffe3d0a2833a3cee063b79f70ad053 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2012-09-28T15:42:26Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AlteracoesOxidativasPortadores.pdf: 1847185 bytes, checksum: 9dffe3d0a2833a3cee063b79f70ad053 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-09-28T15:42:26Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AlteracoesOxidativasPortadores.pdf: 1847185 bytes, checksum: 9dffe3d0a2833a3cee063b79f70ad053 (MD5) Previous issue date: 2012 / FAPESPA - Fundação Amazônia de Amparo a Estudos e Pesquisas / A sobrevida da população tem aumentado de forma progressiva e atribui-se à melhoria da qualidade dos serviços de saúde e das condições gerais de vida, sendo marcante, sobretudo nos países industrializados. Este aumento da expectativa de vida repercute no aumento da incidência de doenças comuns em idades avançadas. O envelhecimento é considerado fator de risco para o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer (DA). Uma das teorias para a patogênese da DA postula que a neurodegeneração é o resultado de alterações no metabolismo oxidativo com acometimento do tecido cerebral vulnerável. O fato de o envelhecimento ser um fator de risco na DA, reforça também a hipótese da participação dos radicais livres, pois os efeitos de sua ação podem se acumular durante anos. A DA é uma doença insidiosa e progressiva e caracteriza-se clinicamente por uma perda progressiva da memória e de outras funções cognitivas, além de mudanças comportamentais e sociais. O déficit de memória é o principal e usualmente o primeiro sintoma da DA, com comprometimento especialmente da retenção e recordação de novas informações. O presente trabalho visa avaliar se ocorrem alterações no metabolismo oxidativo detectáveis no sangue de pacientes com a DA, e se estas podem ser relacionadas com os diferentes estágios da doença e com o quadro cognitivo dos pacientes. Foram avaliados 30 pacientes com a doença de Alzheimer e 28 indivíduos no grupo controle atendidos na Unidade de Ensino e Assistência de Fisioterapia e Terapia Ocupacional da Universidade do Estado do Pará (UEAFTO-UEPA). O metabolismo oxidativo foi avaliado através da medida da capacidade antioxidante total equivalente ao Trolox (TEAC) e da mensuração dos níveis das substâncias que reagem ao ácido tiobarbitúrico - TBARS. Também foram realizados testes neuropsicológicos em todos os sujeitos participantes do estudo. Não foram observadas correlações significativas no desempenho dos testes neuropsicológicos com os níveis de TBARS e TEAC nos pacientes com a DA. Observou-se que a capacidade antioxidante total (CAOT) estava significativamente diminuída nos pacientes com a DA em comparação com o grupo controle independentemente do estágio da doença, mostrando uma possível relação entre a CAOT e a DA. Na avaliação de TBARS houve uma tendência para maiores concentrações nos pacientes com DA do que no grupo controle, porém a diferença não foi estatisticamente significativa, apenas a fase moderada foi significativa quando comparada com o grupo controle. A avaliação da peroxidação lipídica através dos níveis de TBARS provavelmente não seria um biomarcador adequado para a doença de Alzheimer. / The survival of the population has increased gradually and it is correlated with quality of health services and general living conditions, being particularly marked in industrialized countries. The increase in life expectancy affects the incidence of age-associated diseases. Aging is considered a risk factor for the development of neurodegenerative diseases like Alzheimer’s disease (AD). One theory on the pathogenesis of AD postulates that neurodegeneration is the result of oxidative stress and damage to vulnerable cerebral tissues. The fact that aging is a risk factor in AD also reinforces the hypothesis of free radicals involvement, because the effects of their actions can accumulate for years. It is an insidious, progressive disease and is characterized clinically by progressive loss of memory and other cognitive functions, as well as behavioral and social changes. The memory deficit is the main and usually the first symptom of AD, especially with deficiency of retention and recall of new information. The present study aims to evaluate if there are changes in oxidative metabolism detected in the blood of patients with AD, and if there is correlation with different stages of the disease and the patients’ cognitive framework. We evaluated 30 patients with Alzheimer’s disease and 28 subjects in the control group attended at Unit Education and Assistance Physical Therapy and Occupational Therapy at the University of Pará (UEAFTO-UEPA). Oxidative metabolism was assessed by measuring the total antioxidant capacity equivalent to Trolox (TEAC) and measuring the levels of substances that react with thiobarbituric acid (TBARS). Neuropsychological tests were also performed on all participants in the study. No significant correlations were observed in the performance of neuropsychological tests to the levels of TBARS and TEAC in patients with AD. It was observed that the total antioxidant capacity (TAC) was significantly decreased in AD patients compared to controls whatever stage of disease, showing a possible relationship between TAC and AD. In the evaluation of TBARS was a trend toward higher concentrations in AD patients than in control group but the difference was not statistically significant, only the moderate stage was significant when compared with the control group. Evaluation of the lipidic peroxidation through TBARS a biomarker would probably not be suitable for Alzheimer's disease.

Submitted by Suzana Dias (suzana.dias@famerp.br) on 2018-10-19T22:57:37Z No. of bitstreams: 1 AngélicadosSantosLopes_dissert.pdf: 674384 bytes, checksum: b2d42cc3b6f4dc90e7e4f03d2ae00560 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-10-19T22:57:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 AngélicadosSantosLopes_dissert.pdf: 674384 bytes, checksum: b2d42cc3b6f4dc90e7e4f03d2ae00560 (MD5) Previous issue date: 2017-10-10 / With increasing years of life, there has been an increase in the prevalence of degenerative diseases, among them Alzheimer's disease, which causes progressive disability and incapacitation. The family and society are strongly impacted by this new reality, especially the caregiver, who has to adapt his routine to the needs of this patient. One of the areas affected by this pathology is food, causing difficulties in the preparation and carrying out of meals, limitations of chewing and / or swallowing, leading to changes in eating habits. To help feed these patients, we offer countless industrialized, nutritionally complete diets that are expensive and inaccessible to most of the population. Objective: to analyze differences in nutritional status, symptoms and difficulties between administering the home diet, partially industrialized or totally industrialized in patients with Alzheimer's disease in home palliative care. We also aim to assess the profile of the caregivers, identifying their feelings and point of view regarding the care, the patient and the nutritional intervention employed. Patients and methods: During five months, the following anthropometric measures were measured at home visits: weight, height, circumference of the arm and calf, triceps and subscapular skinfolds. Food recall, symptom survey, and Mini Nutrition Assessment - MAN were also collected. For the caregivers, a semi-structured questionnaire was applied and new complaints and symptoms were collected at each visit. Results: 19 patients were followed between 67 and 90 years of age, of whom 13 were women. Of these, 32% used homemade diet, 21% industrialized and 47% partially industrialized. 84% were malnourished, with a body mass index of 17.7 kg / m² at the first meeting and 17.4 kg / m² at the last, regardless of the type of diet. On the other hand, the caregivers presented an optimistic and loving view regarding care, few complainants and satisfied with the service provided, and in relation to nutritional intervention, they demonstrated a problem-free or insecure domain, indicating a balance between attending to the patient's wishes and following the Medical prescription / nutritionist. Conclusions: there is no difference in the use of different diets in relation to the evolution of the nutritional status of the patient with Alzheimer's disease in palliative care, which does not often justify the use of a more expensive diet, such as industrialized, for better patient care . The way this caregiver assimilates this situation and the support received are key factors in determining the weight that care will have on his or her life. An optimistic view relates to improved mental health and better coping. / Com o aumento dos anos de vida, houve crescimento na prevalência de doenças degenerativas, entre elas a Doença de Alzheimer, que causa deficiência progressiva e incapacitação. A família e a sociedade são fortemente impactadas com essa nova realidade, principalmente o cuidador, que tem de adaptar sua rotina as necessidades deste paciente. Uma das áreas afetadas por essa patologia é a alimentação, causando dificuldades para o preparo e realização das refeições, limitações de mastigação e/ou deglutição, gerando modificações dos hábitos alimentares. Para auxiliar a alimentação desses pacientes, disponibilizamos de inúmeras dietas industrializadas, nutricionalmente completas, porem cara e inacessível para a maior parte da população. Objetivo: analisar se há diferenças no estado nutricional, sintomas apresentados e dificuldades na administração da dieta caseira, parcialmente industrializada ou totalmente industrializada em pacientes portadores da doença de Alzheimer em cuidados paliativos domiciliares. E também avaliar o perfil dos cuidadores, identificando seus sentimentos e ponto de vista em relação ao cuidado, ao paciente e a intervenção nutricional empregada. Casuística e métodos: Durante cinco meses, foram aferidas, em visitas domiciliares, as seguintes medidas antropométricas: peso, altura, circunferência do braço e panturrilha, pregas cutâneas tricipital e subsescapular. Também foi coletado recordatório alimentar, levantamento de sintomas, e aplicada a Mini Avaliação Nutricional – MAN. Para os cuidadores, foi aplicado questionário semi-estruturado e levantamento de novas queixas e sintomas a cada visita. Resultados: 19 pacientes foram acompanhados, entre 67 e 90 anos de idade, sendo 13 mulheres. Destes, 32% faziam uso de dieta caseira, 21% industrializada e 47% parcialmente industrializada. 84% encontravam-se desnutridos, com Índice de massa corpórea de 17,7 Kg/m², no primeiro encontro e 17,4 Kg/m² no último, independentemente do tipo de dieta. Já os cuidadores, apresentaram uma visão otimista e amorosa em relação ao cuidado, pouca queixosa e satisfeita com o serviço prestado e, em relação à intervenção nutricional, eles demonstraram domínio sem dificuldades ou inseguras, indicando equilíbrio entre atender a vontade do paciente e seguir a prescrição médica/nutricionista. Conclusões: não há diferença no uso das diferentes dietas em relação à evolução do estado nutricional do paciente com Doença de Alzheimer em cuidados paliativos, o que não justifica muitas vezes o uso de uma dieta mais cara, como a industrializada, visando melhor cuidado do paciente. A forma que esse cuidador assimila essa situação e o apoio recebido são fatores fundamentais para definir o peso que o cuidado terá sobre sua vida. Uma visão otimista relaciona-se com uma melhoria na saúde mental e melhor enfrentamento.

I NTRODUÇÃO: Depressão e demência são os transtornos neuropsiquiátricos de maior prevalência na população idosa. Déficit na comunicação lingüística é um sintoma inerente à Doença de Alzheimer (DA). Prejuízos na linguagem podem ser encontrados, também, em pacientes deprimidos. A Bateria Arizona para Desordens da Comunicação em Demência (ABCD) é um instrumento clínico desenhado para identificar e quantificar os déficits funcionais de comunicação lingüística associados à demência e proporciona informações sobre outras funções cognitivas, como orientação, memória episódica, e habilidades visuoespaciais. OBJETIVOS: O propósito deste estudo é verificar o desempenho de idosos sadios, pacientes deprimidos e pacientes portadores de DA em fase inicial e comparar os perfis das habilidades de comunicação nesses grupos. MÉTODOS: Foram estudados 25 pacientes com depressão de início tardio, (idade média 73.6 (6.6); escolaridade: 9.1 (5.7)) e 30 pacientes com DA leve (CDR=1), (idade média 77.6 (5,4); escolaridade: 7.5 (7,1)) utilizando-se a ABCD. O desempenho de ambos os grupos foi também comparado a um grupo controle de 30 idosos sadios (idade média 73.8 (5.8); escolaridade: 9.1 (5.4)). CONCLUSÕES: Pacientes portadores de DA em fase inicial tiveram pior desempenho que controles e deprimidos, em todos os testes. Pacientes deprimidos tiveram escores intermediários entre controles e DA em todas as tarefas, e desempenho significativamente pior que os controles em Expressão lingüística e no total da ABCD / INTRODUCTION: Depression and dementia are very prevalent in the elderly. An inherent component of AD is impairment in linguistic communication. Language impairment can also be found in depressed patients. The Arizona Battery for Communication Disorders of Dementia (ABCD) is a clinical instrument designed to identify and quantify functional linguistic communication deficits in dementia and also provides information about other cognitive functions, as orientation, memory, and visuospatial abilities. OBJECTIVES: The aim of this study was to verify the performance of healthy elderly, depressed elderly and mild AD patients and to compare the profiles of communication abilities in these groups. METHODS: We studied 25 patients with late onset depression (mean age 73, 6 (6.6); schooling: 9.1 (5,7)) and 30 patients with mild (CDR=1) AD (mean age 77.6 (5.4); schooling: 7,5 (7.1)) using the ABCD. The performance of both groups was also compared to a control group of 30 healthy subjects (mean age 73.8 (5.8); schooling: 9, 1 (5.4)). CONCLUSIONS: Mild AD patients showed worse performance than normal subjects in all tasks, while depressed patients had scores that were intermediary to that of controls and AD in most tasks. Depressed patients performed significantly worse than normal subjects in Linguistic Expression and in ABCD total score

A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença progressiva e irreversível, que causa perda de memória, comprometimento nas atividades motoras e consequentemente comprometimento da autonomia, levando a pessoa doente a necessitar de auxílio. A dinâmica de cuidado, do casamento e da família se modificam de acordo com a progressão da doença, verificando-se a necessidade de maior apoio aos cônjuges cuidadores. Este estudo objetivou analisar a conjugalidade e o funcionamento familiar na perspectiva de esposas cuidadoras brasileiras e portuguesas de idosos com DA. Participaram da pesquisa 12 mulheres, sendo a amostra obtida por conveniência. Foram utilizados um questionário com questões fechadas e entrevista com roteiro semiestruturado sendo os dados analisados pela técnica de análise de conteúdo de Bardin e análise estatística descritiva. Os resultados destacaram que apesar das diferenças culturais, alguns significados atribuídos ao conceito casamento e cuidado, no contexto da doença de Alzheimer, foram semelhantes para as esposas brasileiras e portuguesas. Verificou-se também, que com relação as mudanças conjugais relacionadas à demência, a maioria das esposas sentia- se bem executando seu papel de cuidadora, e que o impacto causado pela doença nem sempre é visto de forma negativa no casamento. E, por fim, os resultados também identificaram tipos de suporte diferentes recebidos pelas esposas brasileiras e portuguesas, podendo este dado ser ocasionado devido as diferenças culturais / Alzheimer\'s Disease (AD) is a progressive and irreversible disease, which causes memory loss, impaired motor activity and consequently impairs autonomy, causing the sick person to need help. The dynamics of care, marriage and family change according to the progression of the disease, and there is a need for greater support to the caregiver spouses. This study aimed to analyze conjugality and family functioning in the perspective of Brazilian and Portuguese caregivers of elderly people with AD. Twelve women participated in the study, and the sample was obtained for convenience. We used a questionnaire with closed questions and interview with a semi-structured script, the data analyzed by the Bardin content analysis technique and descriptive statistical analysis. The results pointed out that despite the cultural differences, some meanings attributed to the concept of marriage and care in the context of Alzheimer\'s disease were similar for Brazilian and Portuguese wives. It was also found that in relation to marital changes related to dementia, most wives felt well performing their role of caregiver, and that the impact caused by the disease is not always seen negatively in marriage. And, finally, the results also identified different types of support received by the Brazilian and Portuguese wives, which may be due to cultural differences

A demanda de atenção para manter o equilíbrio postural aumenta com o envelhecimento e pode causar prejuízos na realização concomitante de duas ou mais tarefas. Indivíduos com doença de Alzheimer (DA) possuem menor reserva de atenção e, portanto, apresentam maior dificuldade em realizar uma tarefa motora associada à cognitiva, com conseqüente aumento do risco de quedas e suas conseqüências. O objetivo deste estudo foi verificar o desempenho do equilíbrio durante a realização concomitante de atividades funcionais (dinâmicas e estáticas) e tarefa cognitiva no idoso com DA. Foram avaliados 60 idosos, de ambos os sexos, com idade média de 77 ± 4 anos, divididos em dois grupos: Grupo-DA - indivíduos com DA (n=28) e Grupocontrole - indivíduos sem alteração cognitiva (n=32). O equilíbrio postural foi avaliado na atividade dinâmica através do TUGT e na atividade estática, pela plataforma fixa, Balance Master, NeuroCom. O teste estático foi realizado com os olhos abertos e fechados. Os indivíduos com DA apresentaram pior desempenho no TUGT com e sem a tarefa cognitiva concomitante. No teste estático, o desempenho do Grupo DA foi pior que do Grupo-controle no teste de olhos fechados sem tarefa cognitiva. O equilíbrio do Grupo-DA foi pior que do Grupo-controle nos testes dinâmicos. A DA interfere no desempenho do equilíbrio postural na atividade dinâmica associada à tarefa cognitiva, mas não interfere na atividade estática. A plataforma fixa de avaliação utilizada neste estudo não se mostrou um instrumento sensível para medir as alterações no equilíbrio postural estático causadas pela realização de tarefa cognitiva concomitante nos idosos com DA. / The attentional demand in order to keep the postural balance increases with the aging process and may cause damages in the concomitant performance of two or more tasks. Subjects with Alzheimers disease (AD) have less attentional reserve, and therefore present greater difficulty to perform a motor task associated with a cognitive task, increasing the risk of falls and their consequences. The aim of this study was to verify the balance of elderly people with AD during the concomitant performance of functional activities (dynamic and static) and cognitive tasks. Sixty aged people, male and female, with mean age of 77 ± 4 years, were evaluated; subjects were divided into two groups: AD Group composed by individuals with AD (n=28) and Control Group composed by individuals without cognitive alterations (n=32). The postural balance was evaluated through TUGT in the dynamic activity, and through the stable platform, Balance Master, NeuroCom in the static activity. The static test was done with opened and closed eyes. Patients with AD presented worse performance in the TUGT with and without the concomitant cognitive task. In the static test, the performance of the AD Group was worse than the performance of the Control Group in the test with closed eyes without cognitive task. The balance of the AD Group was worse than the balance of the Control Group during the dynamic tests. The AD interferes in the postural balance performance in the dynamic activity associated with a cognitive task, but it does not interfere in the static activity. The evaluation stable platform used in this study was unable to measure the alterations in static postural balance caused by the concomitant performance of the cognitive task in aged people with AD.

Objetivo: Avaliar a atrofia do corpo caloso (CC) em pacientes com doença de Alzheimer (DA) e comprometimento cognitivo leve (CCL) e quantificar quais regiões dessa estrutura são mais acometidas nessa doença como uso de técnicas quantitativas de ressonância magnética. Metodologia: O estudo contou com a participação de 75 indivíduos sendo 22 controles normais (CN), 30 com CCL e 23 com DA. O volume total do corpo caloso e suas 3 diferentes sub regiões foram delimitadas em cortes sagitais de imagem de ressonância magnética. Os volumes obtidos foram corrigidos para a variação de volume intracraniano. As mascaras foram co-registradas a mapas de relaxometria e transferência de magnetização para analise quantitativa. Resultados: Encontramos atrofia e redução dos valores de relaxometria e transferência de magnetização nos pacientes do grupo DA. As tres sub regiões do corpo caloso apresentaram redução de volume na doença sendo que a atrofia foi maior nas regiões anteriores. Não encontramos diferença significativa nos parâmetros estudados entre CCL e CN. Conclusões: Embora o corpo caloso esteja envolvido no processo de desconexão cortical presente na doença de Alzheimer seu envolvimento não é precoce. / Objective: To evaluate the atrophy of the corpus callosum (CC) in patients with Alzheimer disease (AD) and mild cognitive impairment (CCL) and quantify which regions of this structure are most affected in this disease as using quantitative MRI techniques. Methodology: The study counted on the participation of 75 individuals being 22 normal controls (CN), 30 with CCL and 23 with AI). The total volume of the corpus callosum and its v 3 different sub regions were delimited in sagittal sections of magnetic resonance imaging. The volumes obtained were corrected for intracranial volume variation. The masks were recorded with maps of relaxometry and transfer of magnetization for quantitative analysis. Results: We found atrophy and reduced values of relaxometry and magnetization transfer in patients in the AD group. The three sub regions of the corpus callosum showed volume reduction in the disease, with atrophy being greater in the anterior region. We found no significant difference in the parameters studied between CCL and CN fit .Conclusions: Although the corpus callosum is involved in the process of cortical detachment present in Alzheimer\'s disease, its involvement is late.

A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência, representando cerca de 80% dos casos. A DA é caracterizada por um processo de declínio progressivo e irreversível das funções cognitivas e da memória, que se estende para a desorganização do comportamento. Atualmente, 46,8 milhões de pessoas em todo o mundo foram diagnosticadas com demência. Embora vários fatores tenham sido implicados na DA, sua etiologia ainda não é completamente conhecida. Do ponto de vista neuropatológico, é observado no cérebro de indivíduos com DA atrofia cortical difusa, presença de grande número de placas senis, emaranhados neurofibrilares, processo inflamatório e perda neuronal. A progressão dos sintomas está associada a mudanças estruturais nas sinapses colinérgicas em certas regiões do cérebro, que consequentemente, apresentam neurotransmissão colinérgica reduzida. Os vários eventos patológicos interligados contribuem para o avanço da doença e direcionam diversas pesquisas na busca por tratamentos multialvos com base no processo multifatorial de DA. Assim o presente trabalho descreve a síntese de derivados híbridos dual binding site de donepezila-tacrina (fármacos inibidores de acetilcolinesterase), com potencial para agir em dois alvos terapêuticos pela (i) inibição da acetilcolinesterase em ambos os sítios ativo e periférico, como demonstrado pelos estudos de modelagem molecular, e (ii) na agregação do peptídeo A? neurotóxico induzido pela acetilcolinesterase, na tentativa de interromper a progressão da doença. A estratégia sintética envolveu a condensação da 5,6-dimetóxiindanona com a unidade 4-piperidinil carbaldeído, a qual forneceu o intermediário 5,6- dimetóxindan-1-ona-4-piperidinil-metileno-1-[(4-cloroquinolin-2-il)metil], seguido de redução da dupla ligação, gerada na reação de condensação anterior, e substituição do átomo de cloro-quinolina por amino para obtenção do produto final, ou manutenção da função olefina, seguido de substituição do átomo de cloro-quinolina por azido ou amino, gerando cinco híbridos estruturalmente correlacionados. Os híbridos foram testados em ensaio de inibição de acetilcolinesterase e butirilcolinesterase pelo método de Ellman, e o híbrido insaturado, contendo a função amino-quinolina foi o mais ativo da série com IC50 na faixa de nanomolar (0,014 ?M). Futuramente, os intermediários da reação e produto final serão submetidos ao ensaio de inibição da agregação do peptídeo A? neurotóxico pelo método da tioflavina T. Neste trabalho, também são descritos os testes de predição in vitro para permeação pela barreira hematoencefálica, bem como sua absorção intestinal, pelo método PAMPA. / Alzheimer\'s disease (AD) is the most commom form of dementia in almost 80% of the cases. AD is a process that causes a progressive and irreversible decline of cognitive functions, memory and includes disorganized behavior. Currently, 46.8 million people live with dementia around the world. Although several factors have been implicated in AD, its etiology is not fully understood. In the point of neuropathologic view, diffuse cortical atrophy, presence of senile plaques, neurofibrillary tangles, inflammatory process and neuronal loss are observed in the brain of the patients with AD. The progression of the disease symptoms is associated with structural changes in cholinergic synapses in certain brain regions and consequent impairment of cholinergic neurotransmission. The various interconnected pathological events contribute for the progression of the disease and drive several studies in the search for multitarget treatments based on the multifactorial process of AD. Therefore, this work describes the synthesis of dual binding site tacrine-donepezil hybrids, with the potential to act in two therapeutics targets by: (i) inhibition of the acetylcholinesterase in both peripheral and active sites, as demonstrated in molecular modeling studies, and (ii) the peptide A? neurotoxic aggregation induced by acetylcholinesterase, in an attempt to stop the progression of the disease. The synthetic strategy was based on the condensation between 5,6- dimethoxy-indanone and the 4-piperidinyl carbaldehyde core, which afforded the 5,6- dimethoxy-indanone-4-piperidinyl-methylene-1-[(4-chloroquinolin-2-yl)methyl] intermediate, followed by the reduction of the olefinic bond, formed in the previous condensation, and substitution of the chloro-quinoline atom by amine group to give the final product, or keeping the olefin function, followed by replacement of the chloro-quinoline atom by azide or amine to produce five structural related hybrids. The hybrids were tested in acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase inhibition assays using Ellman method, and the unsaturated hybrid containing the amino-quinoline function was the most active of the series with IC50 in a nanomolar range (0,014 ?M). The ability of the hybrids to inhibit protein A? neurotoxic aggregation will be assessed by thioflavin T method. In addition, the blood brain and intestinal barrier permeation by PAMPA methodology were also predicted.

Orientador: André Ricardo Oliveira da Fonseca / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC. Programa de Pós-Graduação em Neurociência e Cognição, 2014

A acetilcolinesterase (AChE) é uma enzima essencial que encerra a transmissão colinérgica através de uma rápida hidrólise do neurotransmissor, acetilcolina (ACh). Uma ampla série de evidências mostraram que os inibidores da AChE podem interferir com a progressão da doença de Alzheimer (DA). O desenvolvimento bem sucedido de compostos inibidores da AChE foi baseado na teoria de que o declínio nas funções cognitivas e mentais associadas a DA está relacionado com a perda da neurotransmissão cortical colinérgica, sendo assim, esses compostos podem ser usados para tratar as deficiências colinérgicas. Uma coleção de moléculas orgânicas foi escaneada para ser avaliada a capacidade dessas moléculas em inibir a atividade enzimática da AChE com o objetivo de se encontrar compostos líderes para posteriores otimizações, conduzindo a fármacos com aumento da eficácia e/ou menores efeitos adversos. As estratégias aplicadas incluem o screening ou triagem virtual baseado na estrutura e também no ligante, modelagem farmacofórica, docking molecular e buscas por similaridade (forma e eletrostática). Os estudos foram também concentrados na descoberta de novas classes de inibidores da AChE, tendo como molécula de referência o fármaco donepezil, o qual inaugurou uma nova classe de inibidores da AChE com a ação mais longa e mais seletiva com efeitos adversos manejáveis. Do total de compostos triados, 50 foram selecionados com adequadas propriedades físico-químicas e ADME/Tox. Em geral, esses compostos possuem substancial interação com o sítio periférico aniônico (PAS) da AChE e a maioria deles faz interações adicionais com o sítio catalítico (CAS) e com outros resíduos de aminoácidos importantes ao longo da enzima. Destes 50 compostos, oito foram comercialmente adquiridos e os ensaios enzimáticos revelaram que estes compostos exibem uma alta afinidade pela AChE. Os resultados apontam, ainda, que o composto entitulado ZINC30019441 exibiu a mais potente atividade inibitória para a AChE, com 1,8 micromolar de concentração, e os demais ficaram ainda situados em baixo micromolar, de 2 a 3 micromolar de concentração. Estes resultados, além das modificações químicas ora propostas in silico para estes inibidores protótipos, apontam para o desenvolvimento de uma nova e promissora série de potentes anticolinesterásicos, contendo propriedades de fármacos, as quais são ainda apropriadas para atuarem no Sistema Nervoso Central e interagirem com o peptídeo beta-amiloide, com vistas ao tratamento quimioterápico da doença de Alzheimer. A perspectiva imediata inclui os ensaios de anti-agregação do peptídeo com os oito inibidores já testados com a Acetilcolinesterase. / Acetylcholinesterase (AChE) is an essential enzyme that terminates cholinergic transmission by rapid hydrolysis of the neurotransmitter acetylcholine (ACh). A wide range of evidence shows that AChE inhibitors may interfere with the progression of Alzheimer\'s disease (AD). The successful development of AChE inhibitor compounds was based on the theory that the decline in cognitive and mental functions associated with AD is related to the loss of cortical cholinergic neurotransmission, thus, these compounds can be used for treating cholinergic deficiencies. A collection of organic molecules has been scanned to evaluate the ability of these molecules to inhibit the enzymatic activity of AChE in order to find lead compounds for further optimization, leading to drugs with increased efficacy and/or fewer adverse effects. The strategies applied include structure-based virtual screening and also in ligand-based virtual screening, pharmacophoric modeling, molecular docking and similarity searches (shape and electrostatic). Studies have also focused on the discovery of new classes of AChE inhibitors, having as a reference molecule the drug donepezil, which has opened a new class of AChE inhibitors with longer and more selective action with manageable side effects. 50 of the compounds screened, were selected with appropriate physical and chemical properties and ADME/Tox. In general, these compounds possess substantial interaction with the peripheral anionic site (PAS) of AChE and most of them make further interact with the catalytic site (CAS) and other key amino acid residues throughout the enzyme. Out of these 50 compounds, eight were commercially purchased and the enzyme assays have shown that these compounds exhibit a high affinity for AChE. The results show also that the compound titled ZINC30019441 exhibited the most potent inhibitory activity for AChE, with 1.8 micromolar concentration, and the rest were still located in low micromolar, 2-3 micromolar concentration. These results as well as chemical modifications herein proposed for these prototypes, indicate the development of a new and promising series of potent anticholinesterase containing drug properties, which are still suitable to act on the central nervous system and interact with the ?-amyloid peptide, for chemotherapy treatment of Alzheimer\'s disease. The immediate prospect includes the peptide anti-aggregation assays with the eight inhibitors already tested against acetylcholinesterase