Les erreurs innées du métabolisme (EIM) constituent un large panel de désordres métaboliques héréditaires. Parmi les EIM, les anomalies de la neurotransmission peuvent affecter, entre autres, la synthèse ou le transport des neurotransmetteurs, notamment les amines biogènes (dopamine et sérotonine) et les folates. La reconnaissance de ces affections est d’une importance capitale pour le diagnostic et le traitement éventuel. L’analyse chimique du liquide céphalo-rachidien (LCR) est incontournable pour le diagnostic de ces pathologies. Or, les méthodes actuelles de dosage ne sont pas simples. Longues et fastidieuses, elles ont été, pendant longtemps, réservées aux laboratoires spécialisés. L’objectif de ce travail était de développer des méthodes simples et rapides de diagnostic des troubles de la neurotransmission et d’établir les valeurs normales fréquentes dans la population française. Le travail réalisé a permis, dans un premier temps, de développer une méthode de dosage directe, en une seule étape, de la tetrahydrobioptérine (BH4), cofacteur des hydroxylases intervenant dans la synthèse des amines biogènes, et des ptérines impliquées dans le cycle de synthèse et de dégradation de ce cofacteur, dans le LCR. Auparavant, le dosage de ces substances nécessitait au moins deux analyses chromatographiques précédées chacune d’une étape propre de préparation de l’échantillon. Par la suite, nous avons développé une méthode de diagnostic rapide, en moins de 10 minutes, par UHPLC (chromatographie liquide à ultra haute performance), couplée à une détection séquentielle par coulométrie et par fluorescence, des troubles dopaminergique et sérotoninergique. Cette méthode permet de doser simultanément, en une seule étape, tous les métabolites de la dopamine, de la sérotonine et de la noradrénaline, ainsi que les ptérines d’intérêt diagnostic, principalement la dihydroneoptérine (NH2) et la dihydrobioptérine (BH2). L’ensemble de ces explorations nécessitait, auparavant, la mise en œuvre d’au moins trois méthodes de dosage par HPLC (chromatographie liquide à haute performance), précédées chacune d’une étape propre de préparation de l’échantillon. Pour compléter l’exploration du métabolisme de la BH4 et du suivi thérapeutique des troubles de la neurotransmission, nous avons également proposé une méthode de dosage rapide, en une seule étape, par UHPLC, de tous les métabolites et de toutes les ptérines, incluant la BH4. Enfin, une méthode rapide de dosage (moins de 2 minutes), par UHPLC, du 5-méthyltetrahydrofolate dans le LCR a été développée, afin de compléter le diagnostic biologique de l’ensemble des troubles neurologiques visés. L’application des outils ainsi développés à plus de 1400 patients nous a permis d’établir des valeurs normales fréquentes dans la population française ainsi que de poser le diagnostic de quelques déficits enzymatiques. / Inborn errors of metabolism (IEM) consist of a wide range of hereditary metabolic disorders. Among IEM, neurotransmission anomaly can affect the synthesis or the transport of neurotransmitters, notably biogenic amines (dopamine and serotonin) and folates. Early diagnosis of such affections is of utmost importance especially as some of them can be treated effectively. Chemical analysis of cerebrospinal fluid (CSF) is essential for the diagnosis of neurotransmitter disorders; however, current quantitative methods are tedious and time consuming. For a long time the chemical diagnosis of neurotransmitter disorders has been available only in specialized laboratories. The purpose of this work was to develop simple and fast diagnosis methods of neurotransmitter disorders as well as to establish the reference values in French population. For this purpose, in a first step, we developed a single step direct method of simultaneous quantification of tetrahydrobiopterin (BH4), which is the main cofactor of the hydroxylases involved in biogenic amines syntheses, and the relevant reduced and oxidized forms of pterins involved in the cycle of synthesis – regeneration of BH4. Formerly, the quantification of those compounds required at least two chromatographic methods with two specific sample preparation procedures. Thereafter we developed a method of fast diagnosis in less than 10 minutes of dopaminergic and serotoninergic disorders using UHPLC (ultra high performance liquid chromatography) hyphenated to a sequential coulometric and fluorimetric detection. With only a simple filtration step as sample preparation procedure, this method enables the simultaneous quantification of all dopamine, serotonin and noradrenaline metabolites as well as dihydroneopterin (NH2) and dihydrobiopterin (BH2), the relevant pterin forms for the complete diagnosis. Formerly, at least three HPLC (high performance liquid chromatography) quantification methods preceeded by three tedious specific sample preparation procedures were required for such a diagnosis. To complete the investigation of BH4 metabolism and the follow up of neurotransmission disorders, we also developed a fast UHPLC method of simultaneous quantification of all the cited metabolites and pterins including BH4. In order to complete the rapid diagnosis of all targeted neurological disorders, we finally developed an UHPLC method of 5-methyltetrahydrofolate quantification in CSF. The application of these analytical tools in more than 1400 CSF samples, collected from patients followed in some Neurology centers located in several French areas covering nearly the entirety of the territory, allowed us to establish the reference values in French population as well as to diagnose several cases of enzymatic deficits.

Les troubles de l’initiation du mouvement de la maladie de Parkinson sont invalidants et sans solution thérapeutique satisfaisante. Dans ce travail, nous nous intéressons à deux catégories de symptômes, classiquement explorées de façon indépendante : d’un côté, la lenteur à l’initiation du mouvement ou akinésie, et de l’autre, la difficulté à retenir l’initiation d’un mouvement ou impulsivité. En nous appuyant sur des avancées théoriques et méthodologiques récentes, nous tentons de revisiter ces troubles de l’initiation du mouvement en termes de dysfonctionnements exécutifs dans la maladie de Parkinson.Dans ce but, nous avons : 1) recherché les liens entre marqueurs cliniques (akinésie et impulsivité) et troubles du contrôle inhibiteur ; 2) identifié les dysfonctionnements cérébraux associés au moyen de méthodes électroencéphalographiques innovantes permettant de localiser les sources cérébrales et d’observer la dynamique des processus cérébraux ; et 3) sondé l’origine neurochimique de cette fonction à l’aide d’un protocole pharmacologique.Nos résultats suggèrent que l’impulsivité et l’akinésie sont les deux faces d’une même pièce, aux origines d’un dysfonctionnement du contrôle inhibiteur proactif non sélectif. Ils indiquent également que ce contrôle exécutif est sous-tendu par l’activité du noyau sous-thalamique et d’un réseau cortical médian comprenant le précuneus et l’aire motrice supplémentaire. Un rôle du système noradrénergique a également été mis en évidence à l’origine de ces troubles exécutifs. Ces travaux ouvrent donc la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la maladie de Parkinson / Movement initiation disorders in Parkinson’s disease are multifaceted, are debilitating and have no satisfying therapeutic option. On the one hand, slowness and difficulties initiating voluntary movements contribute to akinesia, a cardinal symptom of the disease which is usually considered to be motor in origin and which is not fully alleviated by current medication. On the other hand, difficulties refraining voluntary movements contribute to impulsivity, a frequent side effect of current dopaminergic and neurosurgical therapies. Here, based on systematic analyses of the clinical neuroimaging literature, we suggest that these opposite forms of movement initiation disorders might be executive, not purely motor, in origin.To empirically test this hypothesis, we: 1) related clinical markers of the disease (akinesia and impulsivity) to behavioral indexes of inhibitory control impairment; 2) identified associated cerebral dysfunctions by means of advanced electroencephalographic (EEG) methods; and 3) investigated the neurochemical origin of these dysfunctions by combining pharmacological and cerebral stimulations with EEG recordings.Results suggest that impulsivity and akinesia are the two sides of the same coin. Indeed, they were found to be associated with opposite inhibitory control disorders, and dysfunctions of subthalamic cortical loops involving medial executive areas. Importantly, it was also found that restoring normal behavior and normal activity within these loops by means of deep brain stimulation depends on the level of noradrenergic tonus, opening the way for new therapeutic approaches for Parkinson’s disease

Estudos clínicos nos pacientes com epilepsia mostram a importância da neurotransmissão modulada pela dopamina na epilepsia. Múltiplos fatores genéticos predispõem à epilepsia e há evidências de uma relação direta entre a epilepsia e as variações nos genes que codificam proteínas envolvidas na neurotransmissão dopaminérgica. O objetivo do nosso estudo foi investigar se os polimorfismos da via dopaminérgica e o Val66Met do BDNF estavam associados à ocorrência de epilepsia do lobo temporal causada por esclerose hipocampal. Para este fim, avaliamos 119 pacientes com epilepsia do lobo temporal causada por esclerose hipocampal e 113 voluntários saudáveis. Os participantes foram genotipados para os polimorfismos do gene DAT (3\'UTR e Intron 8), receptores dopaminérgicos (DRD2 e DRD4), COMT, MAO e BDNF (Val66Met). Não houve diferença entre pacientes e controles para os polimorfismos relacionados ao DAT, Íntron 8 VNTR (p 0,395) e 3\'UTR VNTR (p 0,614) e para a análise dos haplótipos (3\'UTR e Intron 8) (p 0.205). Não houve diferença entre pacientes e controles para os polimorfismos dos receptores dopaminérgicos DRD2 rs1800497 (p 0.440), DRD4 rs1800955 (p 0.548) e DRD4 VNTR (p 0.318). Não observamos diferença entre pacientes e controles quanto aos polimorfismos COMT rs4680 (p 0.482) e MAOA_uVNTR (p 0.753), metabolizadores de DA. Não observamos diferença na distribuição genotípica do polimorfismo Val66Met (rs6265) do BDNF (p 0,636) e a distribuição alélica (p 0.471) no grupo de pacientes com epilepsia do lobo temporal causada por esclerose do hipocampo. Nossos achados demonstraram que os polimorfismos da via dopaminérgica e BDNF Val66Met analisados neste estudo não parecem estar associados à epilepsia de lobo temporal causada por esclerose de hipocampo / Clinical studies in patients with epilepsy showed the role of neurotransmission modulated by dopamine in epilepsy. Multiple genetic factors predispose to epilepsy; there is evidence for a direct relationship between epilepsy and variations in genes encoding proteins involved in dopaminergic neurotransmission. The aim of our study was to investigate if the polymorphism related to the dopaminergic pathway and BDNF polymorphism Val66Met were associated with the occurrence of temporal lobe epilepsy caused by hippocampal sclerosis. We assessed 119 patients with unequivocal temporal lobe epilepsy caused by hippocampal sclerosis and 113 healthy volunteers. Individuals were genotyped for DAT gene polymorphisms (3\'UTR and Intron 8), dopaminergic receptors (DRD2 and DRD4), COMT, MAO and BDNF. There was no difference between patients and controls considering the polymorphisms related to DAT, Intron 8 VNTR (p 0,395) and 3\'UTR VNTR (p 0.614) and for the analysis of haplotypes (3\'UTR and Intron 8) (p 0.205). There was no difference between patients and controls considering the dopaminergic receptor polymorphisms DRD2 rs1800497 (p 0.440), DRD4 rs1800955 (p 0.548) and DRD4 VNTR (p 0.318). We observed no difference between patients and controls regarding COMT polymorphisms rs4680 (p 0.482) and MAOA_uVNTR (p 0.753), of dopaminergic metabolizers. We did not observe difference in the genotypic distribution of BDNF Val66Met polymorphism (rs6265) (p 0.636) and in the allelic distribution (p 0.4711) in the group with temporal lobe epilepsy caused by hippocampal sclerosis. Our findings suggest that the polymorphisms of the dopaminergic pathway evaluated in this study and BDNF Val66Me do not appear to be associated with temporal lobe epilepsy caused by hippocampal sclerosis

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par une dégénérescence progressive et irréversible des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire. Lorsque la perte DA atteint 60 à 80%, les patients vont développer des symptômes. Les traitements DA permettent de contrecarrer l'expression de ces symptômes mais induisent également à long terme l'apparition de complications invalidantes. De plus les patients développent également des symptômes non- moteurs pouvant émerger avant, pendant ou après l'apparition des symptômes moteurs. Parallèlement à la dégénérescence DA, les patients parkinsoniens présentent des altérations du système sérotoninergique (5-HT) qui ont été mises en évidence en post-mortem et plus récemment par imagerie par tomographie à émission de positons (TEP). Des corrélations ont également été démontrées entre l'altération du système 5-HT et la sévérité de certains symptômes parkinsoniens. Cependant, à ce jour, aucune étude n'a mis en évidence de lien causal direct entre l'altération 5-HT et l'expression des symptômes parkinsoniens. Il était donc crucial de clarifier le rôle exact de la 5-HT dans le développement des symptômes parkinsoniens ainsi que dans la réponse aux traitements dopaminergiques. Dans ce contexte, nous avons développé un nouveau modèle de la MP. Ce modèle nous a permis d'étudier l'impact de la lésion 5-HT sur la symptomatologie parkinsonienne. Ce travail a permis de démontrer l'implication du système sérotoninergique dans l'expression de la rigidité parkinsonienne. Par ailleurs, ce travail a également permis de démontrer le rôle causal des fibres 5-HT dans le développement de complications induites par un traitement chronique à la L- DOPA / Parkinson's disease (PD) is characterized by a progressive and irreversible degeneration of dopaminergic (DA) neurons localized in the substantia nigra, leading to the loss of dopamine within the target structures (mainly the striatum). When the DA loss reaches 60 to 80%, PD patients develop motor symptoms (rigidity, tremor, akinesia/bradykinesia). DA treatments allow counteracting symptoms expression but also induce after a certain time the appearance of disabling complications. Moreover, patients also develop non-motor symptoms that can emerge before, during or after the appearance of motor symptoms. ln addition to DA degeneration, PD patients present serotoninergic (5-HT) alteration evidenced in post-mortem and more recently by position emission tomography (PET) imaging. Correlations have been shown between the 5-HT alteration and the severity of some motor and non-motor symptoms as well as L-DOPA-induced dyskinesia. However, to date, none study evidenced a direct causal link between the 5-HT alteration and the expression of parkinsonian symptoms. lt was crucial to clarify the exact role of 5-HT in the development of parkinsonian symptoms. ln this context, we have developed a new model of PD. This model has allowed studying the impact of the 5-HT lesion on the parkinsonian symptomatology. We have evidenced the involvement of the 5-HT system in the expression of parkinsonian rigidity. Moreover, we have demonstrated the causal role of the 5-HT fibers in the development of complications induced by the L-DOPA treatment

Les troubles exécutifs de la maladie de Parkinson sont invalidants et sans solution thérapeutique satisfaisante. La raison est liée au fait que les fonctions exécutives sont difficiles à appréhender, tant au niveau de leur modélisation cognitive qu'anatomo-fonctionnelle ou neurochimique. Ici, nous nous appuyons sur des avancées théoriques et méthodologiques récentes pour revisiter ces troubles exécutifs. Nous nous intéressons à une fonction, récemment mise en évidence, destinée à verrouiller par anticipation le déclenchement de toute action en situation d'incertitude : le contrôle proactif de l'inhibition non sélective de l'action. Notre hypothèse directrice est que son dysfonctionnement est susceptible de générer une grande variété de troubles exécutifs. Nous avons : 1) recherché les liens entre marqueurs cliniques et troubles du contrôle proactif ; 2) identifié les dysfonctionnements cérébraux associés au moyen de méthodes électroencéphalographiques innovantes combinées à l'enregistrement des effets de la stimulation du noyau sous-thalamique ; et 3) sondé l'origine neurochimique de cette fonction. Nos résultats suggèrent qu'un dysfonctionnement de l'inhibition proactive n'engendre pas uniquement des troubles impulsifs mais explique également des comportements hypo-productifs comme l'akinésie. Ils indiquent que ces troubles ne sont pas d'origine dopaminergique et qu'ils sont liés au dysfonctionnement de l'activité du cortex frontal médian et du noyau sous-thalamique. Ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la maladie de Parkinson et à une meilleure appréhension de la clinique d'autres pathologies / Executive impairments in Parkinson’s disease are debilitating and have no satisfying therapeutic option. This is partly due to the fact that executive functions are difficult to investigate from cognitive, neuro-functional and neurochemical standpoints. Here, we build on recent theoretical and methodological improvements to revisit executive impairments. We are interested in a function that consists in locking in advance movement initiation mechanisms in the face of uncertainty: proactive control of non-selective inhibition of action. Our leading hypothesis is that dysfunction of proactive inhibitory control could generate widespread and heterogeneous executive impairments. We thus: 1) tried to relate clinical markers of the disease to behavioral indexes of proactive control impairment; 2) identified the associated cerebral dysfunctions by means of advanced electroencephalographic methods and manipulation of deep brain stimulation of the subthalamic nucleus; and 3) investigated the neurochemical origin of this function. Our results suggest that impulsivity is not the only outcome of inhibitory impairment. Disorder of proactive inhibitory control may also account for hypo-productive behaviors such as akinesia. Results also indicate that this mechanism is of non-dopaminergic origin and relies on medial frontal and subthalamic activity. This work opens the way for new therapeutic approaches for Parkinson’s disease as well as a better understanding of clinical symptoms observed in others diseases

L’impulsivité décisionnelle est une des multiples dimensions de l’impulsivité. Elle est définie comme la préférence d’une petite récompense immédiate à une grande récompense différée, et dérive du fait que la valeur que l’on attribue à une récompense diminue avec le temps. Quand la dévaluation temporelle est excessive, l’impulsivité de choix devient un symptôme présent dans de nombreuses pathologies. Le striatum, structure cérébrale profonde composée de trois sous-territoires, le noyau caudé, le striatum ventral et le putamen, est un élément clé dans le traitement de l’impulsivité décisionnelle. En effet, il constitue la principale cible de la dopamine, connue pour être un modulateur de l’impulsivité. En lien avec le cortex, le striatum antérieur est impliqué dans les processus de prise de décision, de motivation liée à la récompense, et de sélection de l’action. Nous avons étudié le rôle spécifique des territoires du striatum dans l’impulsivité de choix chez le singe réalisant une tâche de dévaluation temporelle. En utilisant une approche comportementale et d’imagerie, nous avons montré que le noyau caudé était impliqué dans l’impulsivité de choix induite par le Pramipexole, un agoniste dopaminergique des récepteurs D2/3. Dans une seconde étude, nous avons montré que le Méthylphénidate, un inhibiteur de recapture de la dopamine utilisé comme traitement du trouble du déficit attentionnel/hyperactivité, diminuait l’impulsivité décisionnelle en passant par une action sur le striatum ventral. En résumé, ces résultats confirment le rôle de la dopamine dans l’impulsivité décisionnelle et montrent les rôles spécifiques du noyau caudé et du striatum ventral dans les processus décisionnels liés à la dévaluation temporelle / Temporal discounting is the process by which future rewards are subjectively devalued by the decision maker. Impulsive choices, defined as the tendency to prefer small immediate rewards over larger but delayed ones, derive from a high temporal discounting. This particular dimension of impulsivity is a trait of personality, but also a symptom in many neuropsychiatric disorders. It has been shown many times that impulsive choices can be modulated by dopaminergic agents. The dopamine targets the striatum, a cerebral structure linked to cortex, subdivided into three territories – the Ventral Striatum (VS), the Caudate Nucleus (CdN) and the Putamen - and involved in motivation, goal directed behaviors, decision making and action selection. All these functions are involved in impulsive behaviors, although the specific role of each territory in impulsivity remains unknown. Here, using pharmacologic and imaging approaches, we aimed to study the role of the anterior striatum in impulsive choices using the delay discounting task in non-human primates. First, we showed that the CdN supports impulsive choices triggered by Pramipexole, a D2/3 agonist suspected to produce impulsive control disorders. In a second study, we used Methylphenidate, a blocker of dopamine transporter used in attention deficit hyperactivity disorder, and we demonstrated that the VS supports Methylphenidate therapeutic effects on impulsive choices expressed in temporal discounting task. Together, our results show that dopaminergic modulation plays a specific role on the CdN and the VS in the processes of impulsive choices, and suggest a dual action between ventral and dorsal striatal territories

La stimulation transcrânienne par courant continu (tDCS) sert à moduler l’activité neuronale. Elle consiste à appliquer un faible courant constant entre deux électrodes placées sur le cuir chevelu. Deux montages semblent efficaces pour moduler les capacités cognitives et/ou soulager des symptômes cliniques. Cependant, les effets neurobiologiques de la tDCS sont encore mal connues. Ce travail de thèse a tenté de clarifier les mécanismes cérébraux de la tDCS chez les sujets sains, en particulier en lien avec le système dopaminergique. En utilisant un design randomisée en double aveugle, nous avons combiné une session de tDCS online avec plusieurs modalités d'imagerie (PET ou PET-IRM simultanée) chez le sujet au repos. Une première étude (n=32, 2mA, 20min) a montré que la tDCS bifrontale induit une augmentation de la dopamine extracellulaire dans le striatum ventral, impliqué dans le réseau de récompense-motivation, après la stimulation. Une seconde étude (n=30, 1mA, 30min) a montré que la tDCS fronto-temporale induit une augmentation de la dopamine extracellulaire dans la partie exécutive du striatum et une diminution de la perfusion dans une région du réseau du default mode (DMN), après la stimulation. L'analyse des données de cette étude est toujours en cours. Dans l’ensemble, ce travail fournit la preuve qu'une seule session de tDCS frontale peut impacter le système dopaminergique dans des régions connectées aux zones corticales stimulées. Par conséquent, les niveaux d'activité et réactivité dopaminergique doivent être de nouveaux éléments à considérer dans l’hypothèse globale de modulation de l’activité cérébrale par la tDCS frontale / Transcranial direct current stimulation (tDCS) is used to modulate neuronal activity in the brain. It consists in applying a small constant current between two electrodes placed over the scalp. Two frontal tDCS montages have shown promises in modulating cognitive abilities and/or helping to alleviate clinical symptoms. However, the effects of tDCS on brain physiology are still poorly understood. The aim of this thesis work was to clarify brain mechanisms underlying frontal tDCS in healthy subjects, specifically in relation to the dopaminergic system. Using a double blind sham-controlled design, we combined a single session of tDCS online with several imaging techniques (PET or simultaneous PET-MRI) with the subject at rest. A first study (n=32, 2mA, 20min) showed that bifrontal tDCS induced an increase in extracellular dopamine in the ventral striatum, involved in the reward-motivation network, after the stimulation period. A second study (n=30, 1mA, 30min) showed that fronto-temporal tDCS induced an increase in extracellular dopamine in the executive part of striatum as well as a decrease in perfusion in a region part of the default mode network (DMN), after the stimulation period. The data analysis of this study is still ongoing. Overall, the present work provides evidence that a single session of frontal tDCS impacts the dopaminergic system in regions connected to the stimulated cortical areas. Therefore, levels of dopamine activity and reactivity should be new elements to consider for a general hypothesis of brain modulation by frontal tDCS

Le traitement médicamenteux de la maladie de Parkinson idiopathique (MPI) repose essentiellement,t sur la restauration de la transmission dopaminergique par la L-Dopa et par les agonistes dopaminergiques (DARAs) agissant sur les récepteurs dopaminergiques de la classe D2R et D3R. Cependant au cours du traitement apparaissent des comportements addictifs (addiction aux médicaments dopaminergiques, hyper-sexualité, addiction aux jeux, addiction aux achats impulsifs...). Ces troubles du comportement impulsifs (TCI) observés chez les patients parkinsoniens traités aux agonistes dopaminergiques ressemblent bien à ceux observés chez les utilisateurs chroniques de drogues d'abus telles que la morphine, les amphétamines ou la cocaïne. [...] Dans le but de comprendre la physiopathologie des manifestations addictives chez le patient parkinsonien, notre étude s'est proposée d'étudier les effets renforçateurs ou motivationnels des agonistes dopaminergiques chez l'animal dont l'ATV postérieur ou antérieure ont été bilatéralement lésés. Les manifestations addictives seront investies en utilisant le test de préférence de place conditionnée (PPC), un paradigme qui étudie l'effet motivationnel / renforçateur des agonistes utilisés. Une particularité de notre étude est qu'elle a été réalisée chez l'animal naïf sans être au préalable sensibilisé à une drogue d'abus. Son intérêt est de montrer l'effet direct des agonistes dopaminergiques sur le comportement recherché. / Néant

La maladie de Parkinson (MP) se caractérise par une dégénérescence progressive et irréversible des neurones dopaminergiques de la substance noire induisant une perte de dopamine (DA) dans les structures cibles. Lorsque cette perte DA se situe entre 60 % et 80 %, les patients présentent des symptômes moteurs (rigidité, tremblement, akinésie) et non-moteurs très variés (dépression, anxiété, apathie). Ces derniers apparaissent avant et/ou en même temps que les symptômes moteurs. La dopathérapie permet de contrecarrer certains symptômes, mais tous ne sont pas sensibles à cette médication. Parallèlement à la dégénérescence DA, le système sérotoninergique (5-HT) serait aussi altéré de façon précoce dans la maladie. Cette dégénérescence est liée par l’expression de symptômes moteurs et non-moteurs. Néanmoins, aucun lien causal n’a été mis en évidence entre cette lésion 5-HT et la symptomatologie parkinsonienne. Ainsi, il était primordial de déterminer le rôle de la 5-HT dans 1) l’expression des troubles moteurs et non-moteurs 2) dans la réponse au traitement sérotoninergique et dopaminergique. Nous avons utilisé un nouveau modèle animal primate ayant une lésion 5-HT (via la MDMA) puis une lésion DA (via le MPTP). Ce modèle nous permet de mettre en évidence l’impact d’une lésion 5-HT précoce dans la symptomatologie. Des approches comportementales, pharmacologiques, d’imagerie et de neuroanatomie ont été utilisées. La lésion 5-HT a induit un trouble anxieux chez les animaux lésés à la MDMA, qui ne sont pas contrecarrer avec un traitement sérotoninergique (antidépresseur). Cette lésion a également induit une sévérité et une progression plus rapide des symptômes moteurs induits par la lésion DA / Parkinson’s disease (PD) is characterized by a progressive and irreversible degeneration of dopaminergic (DA) neurons localized in the substantia nigra, leading to a loss of dopamine within the target structures. When the loss of DA reaches 60 to 80 %, PD patients develop a wide range of motor (rigidity, tremor, akinesia fro example) and non-motor (depression, anxiety, apathy for example) symptoms. Dopatherapy allows the reduction of symptoms expression. But some motor and non-motor symptoms are not counteracted by those DA drugs. In addition to DA degeneration, patients present an early serotonergic (5-HT) lesion. This lesion is linked to the severity of some motor and non-motor symptoms. However, there is no causal link established between 5-HT lesion and parkinsonian symptoms. Therefore, it was essential to determine the role of 5-HT 1) in the expression of motor and non-motor symptoms 2) and in the response of DA and 5-HT treatments. For that, we used a new monkey model of PD, exhibiting a 5-HT lesion (with MDMA ‘”ecstasy”)) followed by a DA lesion (with MPTP). This model allowed us to evaluate the impact of an early 5-HT lesion on parkinsonian symptoms. We used different approaches: PET imaging, pharmacology, behavioral and neuroanatomy. The MDMA-driven early 5-HT lesion induced an anxious-like behavior on MDMA treatedmonkeys. This behavioral modification was not counteracted by 5-HT drugs (antidepressant). This MDMA lesion has also increased the severity and the progression of parkinsonian symptoms induced by DA lesion with MPTP

過去有關壓力的研究指出，當對實驗動物施予單次禁錮、足部或尾部電擊或是實驗者的抓取動作等壓力源時，其大腦中的前額葉皮質、杏仁核、依核或是紋狀體等處會有隨壓力源產生的多巴胺分泌量增加現象。相對於壓力源對腦中神經化學物質的探討，壓力源對與學習制約有關的行為影響的相關研究證據迄今如缺，因此本研究企圖建立單次壓力源操弄對場地制約偏好行為的動物模式。實驗一A對大白鼠施予單次30分鐘的高台壓力源，發現確實可建立場地制約偏好行為。實驗一B操弄單次高台壓力源觀察其對實驗動物自發性活動量的影響，結果發現其對於實驗受試在大動作持續時問上具有抑制效果。實驗一C操弄單次高台壓力源後的0、30、60及120分鐘時採取實驗受試的前額葉皮質、海馬體、杏仁核、依核及紋狀體等五處組織，檢驗其多巴胺、血清張力素及代謝物的含量。結果發現除海馬體外的四個部位的多巴胺量及其代謝物分別在不同採集時間點有不等的顯著增加現象。血清張力素的變化量在各個部位不及多巴胺。實驗二及實驗三分別經由周邊或中樞前額葉皮質微量注射多巴胺D₁與D₂專屬受體拮抗劑，結果發現其可抑制曲單次高台壓力源操弄所建立的場地制約偏好行為。綜合上述結果，單次高台壓力源的操弄確實可引發大白鼠大腦中的多巴胺量增加藉以形成場地制約偏好行為，而此場地制約偏好行為所依賴的多巴腰量增加位置推論其是依核而非前額葉皮質。另外，多巴胺D1與D2受體對此高台壓力源引發的場地制約偏好行為所扮演的角色相當。 / When experimental animals under single stressor, such as restraint, foot, or tail-shock, or handing, an immediate and robust releasing of dopamine appears in the prefrontal cortex, amygdala, nucleus accumbens, or striatum. In contrast to these neurochemical findings, the behavioral effects under stress are rarely studied and remained uncertain. The purpose of this study was to establish an animal model of single stress-induced conditioned place preference (CPP). Experiment 1A found that the CPP can be induced by a single high-plate stressor. Experiment 1B investigated the effects of this single high plate stressor on rats' locomotion, this stressor was found to inhibit the large movement as measured by duration. Experiment 1C investigated the timing course of this stressor on dopamine, serotonin, and their metabolities in the prefrontal cortex, hippocampus, amygdala, nucleus accumbens, and striatum. The results showed that all the areas, except hippocampus, had distinct patterns of changes on dopamine, serotonin and their metabolities at different times' after stress. Experiment 2 and 3, examined the effects ofdopamine D1 or D2 receptor antagonists, administered respectively via intraperitoneal or local infusion into the prefrontal cortex, on the CPP formed after high-plate stress. The results showed that these drug manipulations can inhibit stress-induced CPP. Taken together, these results indicated the CPP formed after high-plate stressor is developed on the immediate increase ofdopamine releases in the nucleus accumbens and prefrontal cortex. These neurochemical alterations are more profound in the nucleus accumbens than the prefrontal cortex. However, the dopamine D₁ and D₂ receptor in the prefrontal cortex are also important for the formation of CPP after high-plate stressor.