La thèse porte sur l'existence de conflits lorsqu'il s'agit d'adapter la norme internationale relative aux drogues au sein de l'ordre juridique interne de l’État colombien. En effet, la loi internationale inscrite dans les Conventions Internationales de Contrôle de Stupéfiant considère uniquement les usages de la médecine et de la science comme des usages autorisés et par conséquence toute déviance est fortement réprimée. Certaines communautés indigènes colombiennes ont une conception différente sur les usages licites de la feuille de coca. Elles vont se mobiliser afin de légaliser la commercialisation des produits dérivés de la feuille. Par conséquent, l'adoption de cette conventions s'avère être source de conflit au sein de la nation colombienne. En effet, l'État est face à un dilemme : d'un côté, il se doit de respecter les droits des peuples indigènes et de l'autre, il doit suivre ses obligations internationales de contrôle de stupéfiants. Ce conflit non-résolu entre deux groupes de normes qui s'opposent se trouve au cœur de notre étude. / The thesis deals with the conflicts that appears with the adoption of international drug treaties in the Colombian national law system. In fact, the international law treaties establish that the only legal uses for substances that have been placed under drug surveillance are for the medical or the scientific purposes and consequently any deviance is strongly repressed. Some Colombian indigenous communities have a different conception about the uses of coca leaf. They will mobilize to legalize the commercialization of coca leaf products. Consequently, the adoption of these conventions proves to be a source of conflict within the Colombian nation. With the increased participation of this social group in Colombian politics, the Colombian State faces a dilemma : atone side it has the international law duties and on the other side the respect of native communities rights. From this study case two fields of analyze can be treated : the first one is how international norms becomes interiorized within the states, and finally how are managed potentially conflicting norms.

Maged1 appartient à la famille des gènes Mage (pour Melanoma antigen gene). Bien que les gènes Mage aient tout d'abord été découverts dans des cellules tumorales, le gène Maged1 est également exprimé dans un grand nombre de tissus sains et particulièrement dans le système nerveux central, aussi bien au cours du développement que chez l'animal adulte. Les fonctions exercées par la protéine Maged1 dans le système nerveux restent actuellement fort méconnues bien que des études aient pu mettre en évidence son implication dans des processus tels que l'homéostasie du rythme circadien, certaines formes d'apprentissages, les comportements sociaux et sexuels ainsi que dans des pathologies telles que la dépression et l'obésité. Au laboratoire, nous avons pu montrer que la délétion de l'allèle Maged1 chez la souris cause une diminution d'activité locomotrice spontanée et un déficit de coordination motrice. Les animaux ne possédant plus l'allèle Maged1 montrent également une absence complète de réponse à l’administration de drogues comme la cocaïne et la morphine. Au cours de ce travail de thèse, nous avons recherché les mécanismes liant le gène Maged1 et ces comportements. La dopamine étant un neurotransmetteur connu pour réguler à la fois les comportements moteurs et les comportements liés à la dépendance aux drogues, nous avons tout d'abord fait l'hypothèse qu'un déficit en dopamine pouvait expliquer les phénotypes observés. En effet, des expériences de microdialyse in vivo ont montré que l'augmentation de concentration en dopamine dans le nucleus accumbens suite à une injection de cocaïne était significativement réduite chez les souris dépourvues de l'allèle Maged1. L'implication directe de Maged1 dans la physiologie des neurones dopaminergiques a été étudiée par la génération de souris transgéniques dont la délétion du gène Maged1 a été ciblée spécifiquement dans ces neurones. Cependant, cette lignée de souris ne récapitule pas les phénotypes observés chez les souris entièrement dépourvues de l'allèle Maged1. Ces résultats indiquent que l'expression de Maged1 dans les neurones dopaminergiques n'est pas nécessaire au contrôle moteur et à la réponse comportementale à l'administration de cocaïne. Nous avons ensuite étudié les régions innervées par les neurones dopaminergiques en réalisant des enregistrements électrophysiologiques sur tranches de cerveaux en survie. Nous avons ainsi pu mettre en évidence une altération de la transmission glutamatergique entre le cortex préfrontal et le nucleus accumbens chez les souris dépourvues du gène Maged1. La délétion spécifique de l'allèle Maged1 dans chacune de ces deux régions a ensuite été effectuée. Les souris dont la délétion de Maged1 a été ciblée dans les neurones du striatum n'ont pas montré d'altération comportementales. Cependant, lorsque la délétion de Maged1 est effectuée spécifiquement dans le cortex préfrontal, les souris montrent un déficit d'apprentissage moteur ainsi qu'une réduction de l'effet de sensibilisation à des injections répétées de cocaïne. Chez ces mêmes souris, la réduction de sensibilisation est accompagnée d'une réduction de la réponse dopaminergique à la cocaïne telle qu'observée au cours d' expériences de microdialyse in vivo. Au cours de ce travail, nous avons donc pu montrer que la présence de la protéine Maged1 dans le cortex préfrontal est nécessaire à l'apprentissage moteur et à l'expression de la sensibilisation comportementale à la cocaïne. Cette protéine exerce probablement sa fonction en régulant la neurotransmission au niveau du compartiment présynaptique. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La tuberculose est l'une des maladies infectieuses les plus meurtrières au monde. Malgré l'existence d'un traitement polychimiothérapeutique efficace, le nombre de cas de tuberculose incurable augmente sensiblement en raison de l'apparition de souches de Mycobacterium tuberculosis résistantes aux traitements de 1ère, 2ème et 3ème intentions actuellement disponibles. Parmi les antibiotiques spécifiques de la tuberculose, nous nous intéressons plus particulièrement, dans le cadre de cette thèse, aux pro-drogues isoniazide et éthionamide. Ces deux médicaments ciblent l'enzyme InhA du Mycobacterium tuberculosis, qui est impliquée dans la synthèse de la paroi bactérienne. Les principales résistances de Mycobacterium tuberculosis à ces pro-drogues résident en un défaut des enzymes responsables de l'activation de ces médicaments à l'intérieur du pathogène. Le but de cette thèse est, dans un premier temps, d'étudier différentes approches originales visant à contourner ces résistances. La première stratégie consiste à concevoir des pro-drogues hybrides d'isoniazide et d'éthionamide qui pourraient être activées indifféremment par KatG et EthA. KatG est la catalase-peroxydase responsable de l'activation de l'isoniazide, et EthA la mono-oxygénase à flavine qui active l'éthionamide. Les chances de bio-activation de ces nouvelles molécules seraient donc supérieures même si l'une des deux enzymes est mutée. La deuxième stratégie examinée consiste à synthétiser des molécules capables d'être activées par l'enzyme KatG mutée qui reste fonctionnelle. Nous avons alors préparé des molécules analogues de l'isoniazide qui pourraient être éventuellement reconnues et activées par une KatG mutée montrant une modification du potentiel d'oxydation ou de la structure protéique. La dernière stratégie étudiée consiste à synthétiser des molécules qui ne nécessitent pas d'être activées par une enzyme pour exercer leur action mais simplement par des agents oxydants endogènes. En se basant sur une molécule décrite dans la littérature par nos collaborateurs brésiliens, le complexe d'isoniazide-fer(II) ((isoniazide)pentacyanoferrate(II) de sodium), nous avons synthétisé différents analogues de ce complexe en faisant varier le ligand et avons évalué par RPE leur capacité à générer des radicaux. Cette étude de relation structure-réactivité a permis de mieux comprendre le mécanisme d'activation de ces complexes en présence de H2O2. La deuxième partie de cette thèse est consacrée au mécanisme d'activation des pro-drogues isoniazide et éthionamide. Même si ces molécules sont utilisées depuis plus de 50 ans dans le traitement de la tuberculose, leur mécanisme d'activation d'un point de vue chimique est très mal décrit. Dans la mycobactérie, ces pro-drogues, une fois activées, forment un adduit avec le cofacteur NAD(H) donnant ainsi l'inhibiteur ultime de l'enzyme InhA. Dans le cas de l'isoniazide, nous avons utilisé le système biomimétique mis en place dans l'équipe pour étudier son mécanisme d'activation d'un point de vue moléculaire. Dans le cas de l'éthionamide, nous avons développé un système chimique biomimétique qui, pour la première fois, a conduit à la formation de l'adduit éthionamide-NAD+ in vitro. Grâce au succès de cette approche et à la caractérisation des intermédiaires et métabolites formés, nous avons pu proposer un mécanisme d'oxydation moléculaire de l'éthionamide entièrement original, s'affranchissant de l'intermédiaire clé acide sulfinique évoqué jusque-là dans la littérature sans aucune preuve expérimentale. / Tuberculosis is one of the leading causes of death in the world among infectious diseases. Despite the existence of efficient multidrug treatment, the number of incurable cases of tuberculosis substantially increases due to the emergence of Mycobacterium tuberculosis strains resistant to available 1st-, 2nd- and 3rd-lines-treatments. Among the specific drugs currently employed to treat tuberculosis, we particularly focus on pro-drugs (isoniazid and ethionamide) for which resistances mainly result in a default of their activation enzymes inside the pathogen. The aim of this thesis is, firstly, to study various innovative approaches to overcome the resistance. The first strategy consists in designing hybrid pro-drugs, by combination of isoniazid and ethionamide moieties, which could be activated by two different enzymes, KatG and EthA. KatG is the mycobacterial catalase peroxidase enzyme which activates isoniazid, and EthA the flavin monooxygenase responsible of ethionamide activation. Probability of bio-activation of these new molecules would therefore be higher even if one of the two enzymes is mutated. The second strategy discussed herein is the synthesis of molecules able to be activated by mutated KatG enzyme, which remains functional. We synthesized isoniazid derivatives, which might be recognized and activated by a mutated KatG enzyme showing a modification of its oxidation potential or in the protein structure. The last strategy is founded on the development of molecules that do not need to be activated by an enzyme but by a simple chemical oxidation. Based on a molecule described in the literature by our brazilian collaborators, an isoniazid-iron (II) complex (sodium (isoniazid)pentacyanoferrate(II)), we synthesized various analogues of this complex by varying the ligand structure and evaluated by ESR their ability to generate radicals in the presence of H2O2. The structure-reactivity relationship analysis led to better understanding of the molecular activation mechanism of these complexes in the presence of H2O2. The second part of this thesis is dedicated to the activation mechanisms of pro-drugs isoniazid and ethionamide. Even though these molecules have been used for more than 50 years for the treatment of tuberculosis, their activation mechanism on a molecular point of view is poorly described. In the mycobacterium, once activated these pro-drugs form an adduct with the NAD(H) cofactor, leading to the active metabolite. For isoniazid, we used the biomimetic system developed previously by our team to clarify the molecular activation mechanism. For ethionamide, we have developed a biomimetic system which, for the first time, leads to the formation of the ethionamide-NAD+ adduct in vitro. We used this method to study the molecular oxidation mechanism of ethionamide and to characterize intermediates and metabolites. We finally proposed a completely original mechanism, not involving the sulfinic acid intermediate, which has been mentioned in the literature without any experimental evidence.

Le récepteur des glucocorticoïdes (GR) est un facteur de transcription, activé par la libération de glucocorticoïdes (GCs) en réponse à un stress. Il est impliqué dans la modulation des comportements influencés par le stress tels que les émotions, les comportements sociaux et l’addiction. L’invalidation du GR dans les neurones dopaminoceptifs (GRD1Cre) entraine une diminution des réponses à la cocaïne. Afin d’identifier les gènes cibles du GR, une analyse comparative du transcriptome de souris contrôles et GRD1Cre, en conditions basales, suite à un traitement à la cocaïne ou aux GCs, a été réalisée. Le GR agit principalement comme activateur de la transcription dans les neurones dopaminoceptifs, quelque soit le traitement. De plus, une corrélation entre les gènes régulés par le GR suite à un traitement aux GCs et ceux régulés suite à un traitement à la cocaïne existe. Le GR contrôle l’expression de ses gènes par des mécanismes variés dont certains impliquent le recrutement du complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF. Ce complexe est composé d’une ATPase catalytique qui peut être soit Brahma (BRM), soit BRG1 (Brahma-Releated Gene 1), deux protéines qui partagent un haut degré d’homologie. Nos résultats montrent que le GR interagit avec l’une et l’autre dans le striatum, structure clé dans l’addiction. En utilisant des souris invalidées pour BRM (BRM-/-) et/ou spécifiquement pour BRG1 (BRM-/-BRG1D1Cre et BRG1D1Cre), un rôle différentiel de BRM et BRG1 a été mis en évidence. Alors que BRM n’est pas nécessaire aux réponses à la cocaïne, BRG1 dans les neurones dopaminoceptifs est essentiel aux réponses à cette drogue. BRG1 est également impliqué dans les réponses locomotrices à la morphine. De manière différente, BRG1 et BRM se compensent dans les comportements émotionnels. / The glucocorticoid receptor (GR) is a transcription factor involved in the stress response, activated by glucocorticoids (GCs). Inactivation of GR in dopaminoceptive neurons (GRD1Cre) induces a decrease of behavioral and cellular responses to cocaine. In order to identify the GR target genes, we performed thorough transcriptome analyses using controls and GRD1Cre mice under basal conditions, after treatment of cocaine or GCs. We highlighted that GR acts predominantly as a transcriptional activator within dopaminoceptive neurons. We then identified a closed link between genes induced in responses to an acute stress and in response to cocaine. GR controls expression of its target genes by numerous mechanisms. We examined the putative contribution of the SWI/SNF chromatin remodeler complexes. This multi-subunit complex contains either BRM (Brahma) or BRG1 (Brahma-related gene 1) as central ATPase subunit. We detected an interaction between GR and BRG1, and between GR and BRM in the striatum. To understand the role of BRM and BRG1 proteins, we developed animals with a constitutive BRM inactivation (BRM-/-) and/or with a specific deletion of BRG1 in dopaminoceptive neurons (BRM-/-BRG1D1Cre, BRG1D1Cre mice). A differential role of theses two proteins has been highlighted. While BRM is not required for behavioral responses to cocaine, BRG1 within dopaminoceptive neurons is essential. BRG1 is also involved in locomotor responses to morphine. Nevertheless, inactivation of either BRM or BRG1 gene in dopaminoceptive neurons did not change anxiety-like behaviors.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Après avoir été longtemps sujet aux sermons moraux, le consommateur de stupéfiants navigue aujourd'hui dans une prohibition presque totale de son comportement. Les politiques criminelles ont successivement renforcé ces interdictions dans une politique de « tolérance zéro » vis-à-vis des stupéfiants. Dans cet océan prohibitif, certains États ont eu des approches différentes, en dépénalisant la consommation par exemple. Le Canada a quant à lui légalisé la production, la vente, ainsi que la consommation de cannabis depuis 2018. Cette recherche se situe entre les approches des politiques criminelles canadiennes et françaises du consommateur de stupéfiants. À partir de ces dernières donc, il est possible de dégager des figures pénales du consommateur de stupéfiants. Ces dernières témoignent d'une certaine approche des politiques criminelles et des visions qu'elles ont du consommateur. Mais au-delà d'une relation unilatérale, ces figures peuvent également contraindre une politique criminelle à s'adapter. D'un consommateur délinquant, malade ou à risque, de nouvelles figures pénales modernes du consommateur émergent depuis. Dans le creux de la vague, le consommateur citoyen fait valoir ses droits et ses libertés pour espérer échapper à la stigmatisation et à la répression. En retraçant l'évolution des politiques criminelles relatives à la consommation simple de stupéfiants, et de la figure pénale associée à la pratique de celles-ci, cette recherche compare pour faire ressortir les contrastes entre des approches aujourd'hui très différentes. En prônant une approche fondée sur les enjeux médicaux, sanitaires et sociaux de la consommation, certaines figures pénales de l'usager de stupéfiants interrogent le rôle du droit pénal, ses finalités, mais aussi les moyens mis en œuvre par une politique criminelle.

L'évaluation du risque d'accident relié à la consommation de drogues se heurte à des difficultés en termes d'échantillonnage et d'acquisition de données. D'autres problèmes sont attribuables à l'identification précise des drogues consommées par un individu et comment on évalue les effets. Les méthodes d'analyse de responsabilité ont été développées afin de contourner ces problèmes, mais il semble que le risque d'accident n'est pas estimé correctement par ces méthodes. La présente étude, réalisée sur un échantillon de conducteurs décédés entre 1999 et 2002, conclut que les rapports de cotes estimés correspondent au risque d'être responsable de l'accident plutôt que le risque d'accident lui-même. L'alcool est la drogue la plus fréquemment détectée, mais on retrouve également du cannabis, des benzodiazépines et de la cocaïne chez les conducteurs décédés. Le poly-usage de drogues semble très fréquent dans la population étudiée. Les résultats selon les échantillons d'urine ou de sang sont comparables.