La tuberculose est l'une des maladies infectieuses les plus meurtrières au monde. Malgré l'existence d'un traitement polychimiothérapeutique efficace, le nombre de cas de tuberculose incurable augmente sensiblement en raison de l'apparition de souches de Mycobacterium tuberculosis résistantes aux traitements de 1ère, 2ème et 3ème intentions actuellement disponibles. Parmi les antibiotiques spécifiques de la tuberculose, nous nous intéressons plus particulièrement, dans le cadre de cette thèse, aux pro-drogues isoniazide et éthionamide. Ces deux médicaments ciblent l'enzyme InhA du Mycobacterium tuberculosis, qui est impliquée dans la synthèse de la paroi bactérienne. Les principales résistances de Mycobacterium tuberculosis à ces pro-drogues résident en un défaut des enzymes responsables de l'activation de ces médicaments à l'intérieur du pathogène. Le but de cette thèse est, dans un premier temps, d'étudier différentes approches originales visant à contourner ces résistances. La première stratégie consiste à concevoir des pro-drogues hybrides d'isoniazide et d'éthionamide qui pourraient être activées indifféremment par KatG et EthA. KatG est la catalase-peroxydase responsable de l'activation de l'isoniazide, et EthA la mono-oxygénase à flavine qui active l'éthionamide. Les chances de bio-activation de ces nouvelles molécules seraient donc supérieures même si l'une des deux enzymes est mutée. La deuxième stratégie examinée consiste à synthétiser des molécules capables d'être activées par l'enzyme KatG mutée qui reste fonctionnelle. Nous avons alors préparé des molécules analogues de l'isoniazide qui pourraient être éventuellement reconnues et activées par une KatG mutée montrant une modification du potentiel d'oxydation ou de la structure protéique. La dernière stratégie étudiée consiste à synthétiser des molécules qui ne nécessitent pas d'être activées par une enzyme pour exercer leur action mais simplement par des agents oxydants endogènes. En se basant sur une molécule décrite dans la littérature par nos collaborateurs brésiliens, le complexe d'isoniazide-fer(II) ((isoniazide)pentacyanoferrate(II) de sodium), nous avons synthétisé différents analogues de ce complexe en faisant varier le ligand et avons évalué par RPE leur capacité à générer des radicaux. Cette étude de relation structure-réactivité a permis de mieux comprendre le mécanisme d'activation de ces complexes en présence de H2O2. La deuxième partie de cette thèse est consacrée au mécanisme d'activation des pro-drogues isoniazide et éthionamide. Même si ces molécules sont utilisées depuis plus de 50 ans dans le traitement de la tuberculose, leur mécanisme d'activation d'un point de vue chimique est très mal décrit. Dans la mycobactérie, ces pro-drogues, une fois activées, forment un adduit avec le cofacteur NAD(H) donnant ainsi l'inhibiteur ultime de l'enzyme InhA. Dans le cas de l'isoniazide, nous avons utilisé le système biomimétique mis en place dans l'équipe pour étudier son mécanisme d'activation d'un point de vue moléculaire. Dans le cas de l'éthionamide, nous avons développé un système chimique biomimétique qui, pour la première fois, a conduit à la formation de l'adduit éthionamide-NAD+ in vitro. Grâce au succès de cette approche et à la caractérisation des intermédiaires et métabolites formés, nous avons pu proposer un mécanisme d'oxydation moléculaire de l'éthionamide entièrement original, s'affranchissant de l'intermédiaire clé acide sulfinique évoqué jusque-là dans la littérature sans aucune preuve expérimentale. / Tuberculosis is one of the leading causes of death in the world among infectious diseases. Despite the existence of efficient multidrug treatment, the number of incurable cases of tuberculosis substantially increases due to the emergence of Mycobacterium tuberculosis strains resistant to available 1st-, 2nd- and 3rd-lines-treatments. Among the specific drugs currently employed to treat tuberculosis, we particularly focus on pro-drugs (isoniazid and ethionamide) for which resistances mainly result in a default of their activation enzymes inside the pathogen. The aim of this thesis is, firstly, to study various innovative approaches to overcome the resistance. The first strategy consists in designing hybrid pro-drugs, by combination of isoniazid and ethionamide moieties, which could be activated by two different enzymes, KatG and EthA. KatG is the mycobacterial catalase peroxidase enzyme which activates isoniazid, and EthA the flavin monooxygenase responsible of ethionamide activation. Probability of bio-activation of these new molecules would therefore be higher even if one of the two enzymes is mutated. The second strategy discussed herein is the synthesis of molecules able to be activated by mutated KatG enzyme, which remains functional. We synthesized isoniazid derivatives, which might be recognized and activated by a mutated KatG enzyme showing a modification of its oxidation potential or in the protein structure. The last strategy is founded on the development of molecules that do not need to be activated by an enzyme but by a simple chemical oxidation. Based on a molecule described in the literature by our brazilian collaborators, an isoniazid-iron (II) complex (sodium (isoniazid)pentacyanoferrate(II)), we synthesized various analogues of this complex by varying the ligand structure and evaluated by ESR their ability to generate radicals in the presence of H2O2. The structure-reactivity relationship analysis led to better understanding of the molecular activation mechanism of these complexes in the presence of H2O2. The second part of this thesis is dedicated to the activation mechanisms of pro-drugs isoniazid and ethionamide. Even though these molecules have been used for more than 50 years for the treatment of tuberculosis, their activation mechanism on a molecular point of view is poorly described. In the mycobacterium, once activated these pro-drugs form an adduct with the NAD(H) cofactor, leading to the active metabolite. For isoniazid, we used the biomimetic system developed previously by our team to clarify the molecular activation mechanism. For ethionamide, we have developed a biomimetic system which, for the first time, leads to the formation of the ethionamide-NAD+ adduct in vitro. We used this method to study the molecular oxidation mechanism of ethionamide and to characterize intermediates and metabolites. We finally proposed a completely original mechanism, not involving the sulfinic acid intermediate, which has been mentioned in the literature without any experimental evidence.

Le récepteur des glucocorticoïdes (GR) est un facteur de transcription, activé par la libération de glucocorticoïdes (GCs) en réponse à un stress. Il est impliqué dans la modulation des comportements influencés par le stress tels que les émotions, les comportements sociaux et l’addiction. L’invalidation du GR dans les neurones dopaminoceptifs (GRD1Cre) entraine une diminution des réponses à la cocaïne. Afin d’identifier les gènes cibles du GR, une analyse comparative du transcriptome de souris contrôles et GRD1Cre, en conditions basales, suite à un traitement à la cocaïne ou aux GCs, a été réalisée. Le GR agit principalement comme activateur de la transcription dans les neurones dopaminoceptifs, quelque soit le traitement. De plus, une corrélation entre les gènes régulés par le GR suite à un traitement aux GCs et ceux régulés suite à un traitement à la cocaïne existe. Le GR contrôle l’expression de ses gènes par des mécanismes variés dont certains impliquent le recrutement du complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF. Ce complexe est composé d’une ATPase catalytique qui peut être soit Brahma (BRM), soit BRG1 (Brahma-Releated Gene 1), deux protéines qui partagent un haut degré d’homologie. Nos résultats montrent que le GR interagit avec l’une et l’autre dans le striatum, structure clé dans l’addiction. En utilisant des souris invalidées pour BRM (BRM-/-) et/ou spécifiquement pour BRG1 (BRM-/-BRG1D1Cre et BRG1D1Cre), un rôle différentiel de BRM et BRG1 a été mis en évidence. Alors que BRM n’est pas nécessaire aux réponses à la cocaïne, BRG1 dans les neurones dopaminoceptifs est essentiel aux réponses à cette drogue. BRG1 est également impliqué dans les réponses locomotrices à la morphine. De manière différente, BRG1 et BRM se compensent dans les comportements émotionnels. / The glucocorticoid receptor (GR) is a transcription factor involved in the stress response, activated by glucocorticoids (GCs). Inactivation of GR in dopaminoceptive neurons (GRD1Cre) induces a decrease of behavioral and cellular responses to cocaine. In order to identify the GR target genes, we performed thorough transcriptome analyses using controls and GRD1Cre mice under basal conditions, after treatment of cocaine or GCs. We highlighted that GR acts predominantly as a transcriptional activator within dopaminoceptive neurons. We then identified a closed link between genes induced in responses to an acute stress and in response to cocaine. GR controls expression of its target genes by numerous mechanisms. We examined the putative contribution of the SWI/SNF chromatin remodeler complexes. This multi-subunit complex contains either BRM (Brahma) or BRG1 (Brahma-related gene 1) as central ATPase subunit. We detected an interaction between GR and BRG1, and between GR and BRM in the striatum. To understand the role of BRM and BRG1 proteins, we developed animals with a constitutive BRM inactivation (BRM-/-) and/or with a specific deletion of BRG1 in dopaminoceptive neurons (BRM-/-BRG1D1Cre, BRG1D1Cre mice). A differential role of theses two proteins has been highlighted. While BRM is not required for behavioral responses to cocaine, BRG1 within dopaminoceptive neurons is essential. BRG1 is also involved in locomotor responses to morphine. Nevertheless, inactivation of either BRM or BRG1 gene in dopaminoceptive neurons did not change anxiety-like behaviors.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Cette étude vise à documenter la relation entre le TDAH et la consommation de substances psychoactives chez les adolescents, selon qu’ils présentent ou non un trouble des conduites et que ce trouble soit précoce ou limité à l’adolescence. Elle a été réalisée à l’aide d’une analyse secondaire des données de l’étude de Pauzé et al. (2004) et portait sur un sous-échantillon de jeunes âgés de 12 à 17 ans présentant un TDAH (68 jeunes) référés à la prise en charge des centres jeunesse. Résultats : Les jeunes présentant un TDAH de l’échantillon ne se distinguaient pas des jeunes ne présentant pas de TDAH quant à leur consommation de substances psychoactives. Toutefois, l’ensemble des résultats indique que la présence de problèmes de consommation de substances psychoactives chez les jeunes ayant un TDAH semble positivement associée à la présence de trouble des conduites, principalement le trouble des conduites ayant débuté à l’adolescence.

Le chemin menant à la légalisation du cannabis au Canada en 2018 semble aussi sinueux que celui menant à sa prohibition en 1923. De nombreux acteurs ont contribué à la réforme, mais les données disponibles ne permettent pas toujours de comprendre l’influence que ceux-ci ont pu avoir. Ce mémoire de maitrise se compose de deux études scientifiques complémentaires visant le même objectif principal: contribuer à la compréhension de la légalisation du cannabis, et particulièrement à la compréhension des rôles joués par l’opinion publique et par les médias. D’emblée, une étude de la portée de la littérature (scoping review) rassemble les connaissances scientifiques actuelles à propos de l’opinion publique et des drogues au Canada. Elle présente 161 références sélectionnées parmi 29 260 études, dont la plus ancienne remonte à 1956. Elle montre que l’opinion publique par rapport au cannabis est sous-étudiée au Canada en comparaison avec l’alcool et le tabac. Elle montre aussi la faible présence des auteurs et des théories en sciences sociales. Enfin, elle révèle la complexité de tracer l’évolution de l’opinion publique avec le peu de données disponibles, et donc de comprendre son impact sur la légalisation. Une seconde étude examine ensuite par analyse textuelle automatisée le traitement médiatique du cannabis au Canada et au Québec dans 29 955 articles tirés de six médias de 1985 à 2020. Cette étude offre une double contribution théorique en mesurant d’abord la normalisation du cannabis selon la théorie de Parker et al. (1998), pour ensuite clarifier le rôle des médias dans l’évolution du cadrage du cannabis selon le modèle de l’activation en cascade de Entman (2004). Les résultats montrent un traitement médiatique du cannabis plus neutre, voire plus positif depuis 2015. En 2019, la probabilité est plus élevée qu’un média aborde le cannabis sous un angle économique plutôt que judiciaire. L’étude expose l’apparition de discours alternatifs dans les médias dès les années 1990, faisant compétition au cadrage prohibitionniste défendu par les gouvernements. Ensemble, ces deux études offrent des indicateurs supplémentaires sur les influences de l’opinion publique et des médias, et appellent à davantage de recherches afin de peindre le portrait complet de la route ayant mené à la légalisation du cannabis au Canada en octobre 2018. / The road to the legalization of cannabis in Canada in 2018 seems as winding as the road to its prohibition in 1923. Many actors have contributed to the reform, but the available data do not always allow to understand the influence they may have had. This master’s thesis consists of two complementary studies with the same main objective: to contribute to the understanding of the legalization of cannabis and particularly to the understanding of the roles played by public opinion and the media. First of all, a scoping review brings together current scientific knowledge about public opinion and drugs in Canada. It presents 161 references selected from 29,260 studies, the oldest of which dates back to 1956. It shows that public opinion about cannabis is under-studied in Canada compared to alcohol and tobacco. It also shows the low presence of authors and theories from the social sciences. Finally, it reveals the complexity of tracing the evolution of public opinion with the limited data available, and thus of understanding its impact on legalization. A second study then examines by automated textual analysis the media treatment of cannabis in Canada and Quebec in 29,955 articles drawn from six media from 1985 to 2020. This study makes a double theoretical contribution by first measuring the normalization of cannabis according to the theory of Parker, Aldridge, & Measham (1998), and then clarifying the role of the media in the evolution of the framing of cannabis according to Entman’s (2004) cascade activation model. The results show a more neutral or even positive media treatment of cannabis since 2015. In 2019, there is a higher probability that the media will approach cannabis from an economic rather than a judicial perspective. The study also shows the emergence of alternative discourses in the media as early as the 1990s, competing with the prohibitionist framework put forward by governments. Taken together, these two studies provide additional indicators of public and media influences, and call for more researches to paint a complete picture of the road to cannabis legalization in Canada in October 2018.

La légalisation du cannabis au Canada en octobre 2018 pose à la fois des défis et des opportunités à saisir, notamment en ce qui concerne la réorientation des fonds publics pour améliorer l'efficacité de la prévention chez les jeunes. Alors que les jeunes âgés entre 15 et 24 ans sont caractérisés par un usage de cannabis supérieur à toutes les autres tranches d'âges, les méfaits associés à la substance sont amplifiés lorsque la consommation est fréquente et précoce. L'objectif de cette recherche consiste alors à déterminer quels sont les différents segments de consommateurs et de non-consommateurs de cannabis que l'on peut retrouver dans une population d'adolescents et jeunes adultes. De fait, les non-consommateurs de cannabis ne sont pas un groupe homogène. La création des profils à l'aide de l'analyse typologique repose sur les variables de segmentation suivantes: les motivations à consommer ou à ne pas consommer du cannabis, les croyances quant aux effets du cannabis, la recherche de sensations et l'attitude envers la substance. Un échantillon de 338 répondants âgés entre 15 et 24 ans comprenant 139 consommateurs et 198 non-consommateurs de cannabis a permis de révéler la présence de six profils distincts. Parmi les consommateurs, quatre profils se distinguent : les expérimentateurs, les usagers réguliers, les épicuriens et les occasionnels. En ce qui concerne les non-consommateurs, on retrouve plutôt deux profils : les résolus et les vulnérables. De tous ces profils, les consommateurs réguliers et les non-consommateurs vulnérables apparaissent plus susceptibles à la consommation de cannabis, et devraient, pour cette raison, retenir l'attention des gestionnaires en marketing sociétal. Enfin, une analyse discriminante a permis de révéler l'importance de la recherche de sensations pour discriminer entre les groupes de consommateurs et entre les groupes de nonconsommateurs, ce qui suppose la pertinence de tenir compte du niveau de recherche de sensations des profils les plus vulnérables afin de mieux orienter les messages de prévention. / The legalization of cannabis in Canada in October 2018 poses both challenges and opportunities, especially when it comes to the redirection of public funds for the purpose of improving the effectiveness of the prevention among young people. As the share of young people aged between 15 and 24 years old is characterized by a greater usage of cannabis than any other age group, the harms associated with the substance use are amplified in the case of an early and frequent use. Hence, the objective of the present study is to determine which segments of consumers and non-consumers of cannabis can be found in a population of adolescents and young adults. Indeed, the non-consumers of cannabis do not form a homogeneous group. The profile creation through cluster analysis is based on the following segmentation variables: the motivations that lead to use or not to use cannabis, the beliefs about the effects of cannabis, the search for sensations and the attitude toward the substance. A sample of 338 respondents aged between 15 and 24 years old, comprising 139 consumers and 198 non-consumers of cannabis, revealed six distinct profiles. Four profiles are found among the consumers: the experimenters, the epicureans, the regular and the occasional users. As regards the non-consumers, two profiles are identified: the determined and the vulnerable. Of all these profiles, the regular consumers and the vulnerable non-consumers seem to be more likely to use cannabis and should therefore justify more attention from societal marketing managers. All in all, a discriminant analysis exposed the relevance of the search for sensations in discriminating the groups of consumers and non-consumers, which implies the relevance to take into account the degree of the search for sensations when it comes to most at-risk profiles, in order to better target the prevention messages.

L'évaluation du risque d'accident relié à la consommation de drogues se heurte à des difficultés en termes d'échantillonnage et d'acquisition de données. D'autres problèmes sont attribuables à l'identification précise des drogues consommées par un individu et comment on évalue les effets. Les méthodes d'analyse de responsabilité ont été développées afin de contourner ces problèmes, mais il semble que le risque d'accident n'est pas estimé correctement par ces méthodes. La présente étude, réalisée sur un échantillon de conducteurs décédés entre 1999 et 2002, conclut que les rapports de cotes estimés correspondent au risque d'être responsable de l'accident plutôt que le risque d'accident lui-même. L'alcool est la drogue la plus fréquemment détectée, mais on retrouve également du cannabis, des benzodiazépines et de la cocaïne chez les conducteurs décédés. Le poly-usage de drogues semble très fréquent dans la population étudiée. Les résultats selon les échantillons d'urine ou de sang sont comparables.