No description available.

Die Huntington''sche Krankheit (Huntington''s disease, HD) ist eine tödliche neurodegenerative Erkrankung mit einem extensiven Verlust von Neuronen im Striatum. Die Ursache für HD ist eine genetische Mutation, bei der eine CAG-Wiederholungssequenz verlängert wird. Im resultierenden Protein, das Huntingtin (htt) genannt wurde, diese Mutation führt zur Missfaltung und Aggregation von htt. Ich habe untersucht ob die Bildung von htt-Aggregaten die Transkription von Genen dass sie von HD-assoziierten Transkriptionsfaktoren kontrolliert werden, verändert. Zur Untersuchung der Transkription wurden die zu untersuchenden Gene auf cDNA-Mikroarrays aufgebracht und mit RNA, welche aus den Zellen nach der Induktion der Expression des mutierten htt gewonnen wurde, hybridisiert. Es wurden keine systematischen Veränderungen innerhalb der durch spezifische Transkriptionsfaktoren regulierten Gengruppen gefunden. Ich habe auch mehrere mathematische Modelle erstellt, welche die htt-Aggregation und den Zelltod beschreiben. Die Ergebnisse zeigten, dass eine transiente Dynamik im System und die nicht-monotone Reaktion auf Parameteränderungen zu den nicht-intuitiven Ergebnissen bei Behandlungsansätzen, welche die htt-Aggregation beeinflussen, führen könnten. Für den Fall, dass Aggregate die toxische Form von htt sind, zeigten die numerischen Simulationen dass das Einsetzen der Aggregation, welches durch ein Überschießen der Aggregatkonzentration gekennzeichnet ist, am ehesten zum Zelltod führt. Dieses Phänomen wurde "one-shot"-Modell genannt. Es gibt, auch bei HD-Patienten mit gleicher Länge der CAG-Wiederholungssequenz, eine große Varianz des Alters bei Krankheitsausbruch (age of onset, AO). Ich habe ein stochastisches Modell für den neuronalen Zelltod im Striatum entwickelt. Das Modell zeigte, dass ein signifikanter Anteil der nicht erklärbaren Varianz des AO der intrinsischen Dynamik der Neurodegeneration zugeschrieben werden kann. / Huntington''s disease (HD) is a fatal neurodegenerative disorder characterized by a progressive neuronal loss in the striatum of HD patients. HD is caused by a CAG repeat expansion which translates into a polyglutamine stretch at the N-terminus of the huntingtin protein (htt). The polyQ stretch induces misfolding, cleavage and aggregation of htt. To test the hypothesis that the sequestration of transcription factors into the htt aggregates causes transcriptional changes observed in HD models, I compiled lists of genes controlled by the transcription factors associated with HD. These genes were spotted on cDNA microarrays that were later hybridized with RNA extracted from cells expressing a mutant htt fragment. In this study, no systematic changes related to a specific transcription factors were observed. Formation and the accumulation of htt aggregates causes neurotoxicity in different HD model systems. To investigate the consequences of therapeutic strategies targeting aggregation, I derived several mathematical models describing htt aggregation and cell death. The results showed that transient dynamics and the non-monotonic response of cell survival to a change of parameter might lead to the non-intuitive outcome of a treatment that targets htt aggregation. Also, the numerical simulations show that if aggregates are toxic, the onset of aggregation, marked by the overshoot in the concentration of aggregates, is the event most likely to kill the cell. This phenomenon was termed a one-shot model. The principal cause of the variability of the age at onset (AO) is the length of the CAG repeat. Still, there is a great variance in the AO even for the same CAG repeat length. To study the variability of the AO, I developed a stochastic model for clustered neuronal death in the HD striatum. The model showed that a significant part of the unexplained variance can be attributed to the intrinsic stochastic dynamics of neurodegeneration.

Biologisk ålder (BA) har nyligen fått ökad uppmärksamhet att fördjupa förståelsen kring åldersrelaterade sjukdomar och dess behandlingar, eftersom åldersrelaterade förändringar utgör en grundläggande gemensam nämnare för dessa tillstånd. Medan kronologisk ålder (CA) mäts i år, kan biologisk ålder (BA) mätas på många olika sätt. I det här mastersarbetet användes blodbaserade biomarkörer som korrelerar med CA för att skapa uppskattningar av BA, med algoritmerna ‘PhenoAge’, ‘Klemera-Doubal metoden’ och ‘Homeostatic Dysregulation’. Biomarkörerna valdes ut genom Pearson och Spearmankorrelation med CA separat för varje kön. Dessutom validerades biomarkörerna mot mortalitet. Kohorten AMORIS (Apolipoprotein-relaterad dödlighetsrisk) användes för att beräkna tre olika biologiska åldersmått med hjälp av BioAge-paketet. För att undvika kollinearitet användes residualerna från dessa biologiska åldersmått, som representerar avvikelsen av BA från CA. PhenoAge-residualerna valdes för vidare undersökning på grund av deras robusthet. Sambandet mellan BA-residualer, särskilt PhenoAge-residualer, och Alzheimers sjukdom och relaterade demenssjukdomar (ADRD) utvärderades med Cox proportionella hazardmodeller. Justeringar gjordes för kön, utbildningsnivå och socioekonomisk status. Stratifiering för två åldersgrupper, över 65 och under 65, samt kön utfördes för två olika modeller. Modellens överensstämmelse varierade, över lag var den bättre för vaskulär demens och sämre för Alzheimers sjukdom. En ökad riskkvot hittades särskilt för vaskulär demens (PhenoAge HR=1.086, 95% CI=1.074 to 1.099), och till viss grad även för andra demenstyper men inte för Alzheimers sjukdom. Stratifiering efter ålder och kön visade varierande hazardkvoter, vilket tyder på olika riskprofiler bland olika demografiska grupper. En ökad risk för vaskulär demens noterades särskilt i åldersgruppen under 65 och bland män. Dessa differentierade risker belyser vikten av BA-markörer för att identifiera ökad risk för demensundergrupper och bekräftar värdet av att inkludera BA i bedömningen av ADRD för användning inom precisionsmedicin. / Biological age (BA) has recently gained increased attention as a means of deepening the understanding of the development of treatments for age-related diseases, as age-related changes serve as the fundamental commonality among these conditions. While chronological age (CA) is measured in years, BA can be measured in a wide variety of ways. In this thesis blood biomarkers correlated with CA were used as input to create BA estimates, with the algorithms PhenoAge, Klemera-Doubal method and Homeostatic Dysregulation. The serum biomarkers were selected by Pearson and Spearman correlation with CA separately per sex. The cohort AMORIS (Apolipoprotein-related MOrtality RISk) was used to calculate three different BA scores with the help of the BioAge package. To avoid collinearity, the residuals from these BA scores, which represent the deviation of BA from CA, were employed. The PhenoAge residuals were selected for further investigation due to their robustness. Association between BA residuals, particularly PhenoAge residuals, and Alzheimer’s disease and related dementias (ADRD) was assessed using Cox proportional hazard models. Adjustment was done for sex, education level and socioeconomic status. Stratification for two age groups, over 65 and under 65, as well as sex was done for two different models. The model concordance varied, overall, it was better for vascular dementia and worst for Alzheimer's disease. An increased hazard ratio was found especially for vascular dementia (PhenoAge HR=1.086, 95% CI=1.074 to 1.099), and to a lesser extent for other dementia types but not for Alzheimer's disease. Stratification by age and sex presented varied hazard ratios, suggesting different risk profiles among demographic groups. An increased risk for vascular dementia was especially noted in the age group under 65 and men. These differentiated risks, highlight the importance of BA markers in pinpointing elevated risks for dementia subtypes and affirm the value of incorporating BA into the assessment of ADRD for use in precision medicine.

Succédant à une théorisation centrée sur le rôle des déficits des fonctions exécutives, les modèles contemporains du trouble déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH) mettent en avant l’hétérogénéité d’une catégorie diagnostique impliquant des déficits neuropsychologiques, voies cérébrales et mécanismes étiopathogéniques multiples. En dépit de cette évolution, la majorité des études d'imagerie cérébrale des corrélats structurels du trouble menées à ce jour ont été conduites au niveau de la catégorie diagnostique, sans spécification supplémentaire. Cette approche comparant en moyenne un groupe de patients avec TDAH à un groupe de sujets sains a donné des résultats très variables d'une étude à l'autre, la comparaison inter-étude étant toutefois rendue difficile par la présence de facteurs confondants, tels que des différences en terme de régions d’intérêt examinées, de comorbidités acceptées chez les patients, de pourcentages de sujets masculins et féminins, de fenêtre d’âge sélectionnée, de méthodologie d'analyse ou encore de pourcentage de patients traités par méthylphénidate. Dans ce doctorat, nous nous sommes appuyés sur la morphométrie voxel-à-voxel pour isoler l’influence sur les volumes de matière grise de deux facteurs d’hétérogénéité intra-catégorielle dans le TDAH : le genre d’une part, et un polymorphisme génétique (Val158Met du gène Catéchol-O-méthyltransferase (COMT)) d’autre part ; ces deux facteurs présentant l’intérêt de moduler le risque associé de développer un trouble de type externalisé. Nous avons également comparé les volumes de matière grise d’enfants avec TDAH ayant reçu un traitement par méthylphénidate, de patients n'ayant jamais été exposé à la médication, et de sujet sains. Ces recherches expérimentales ont été inscrites dans une discussion plus générale de l’hétérogénéité des résultats de la littérature structurelle consacrée au TDAH et des sources neuropsychologiques de cette hétérogénéité. Dans notre étude des effets du genre sur les volumes de matière grise dans le TDAH, nous reportons pour la première fois une interaction entre genre et diagnostic, avec des corrélats structurels du trouble différents chez les garçons et les filles avec TDAH dans des régions de la ligne médiane du cerveau, impliquées à la fois dans la régulation émotionnelle et dans le fonctionnement du mode de réseau par défaut. Nous suggérons que ces différences structurelles pourraient contribuer aux différences de risque associé pour les troubles internalisés et externalisés présentées par les garçons et filles avec TDAH. Dans notre étude explorant l'influence du polymorphisme Val158Met sur les volumes de matière grise, nous mettons en évidence une modulation génétique des corrélats structurels du trouble : les sujets homozygotes pour l'allèle Val158, identifiés dans la littérature comme à risque pour le développement d'un trouble des conduites, présentent des volumes de matière grise supérieurs dans le noyau caudé comparativement aux sujets sains, tandis que les patients avec TDAH porteurs d'un allèle Met158 présentent des volumes de matière grise plus faibles dans le cortex préfrontal inférieur droit, une région cruciale pour les processus de contrôle attentionnel. Enfin, dans notre étude des corrélats structurels de l'exposition au méthylphénidate, nous reportons un effet potentiellement normalisateur du traitement sur les volumes de matière grise de l'insula et du pole temporal, des volumes de matière grise plus faibles chez les patients traités comparativement aux sujets sains dans le gyrus frontal moyen et dans le gyrus précentral, et une association entre volume de matière grise dans le nucleus accumbens gauche et durée d'exposition au méthylphénidate chez les sujets traités. (...) / Previous models of Attention Deficit / Hyperactivity Disorder (ADHD) such as Barkley’s or Brown’s conceptualized ADHD as essentially a developmental impairment of executive function. Against this view, it is now recognized that ADHD is a heterogeneous disorder, involving multiple deficits and multiple neuronal pathways. Despite this current theoretical framework, most structural brain imaging studies in ADHD have compared groups of children with ADHD with typically developing children, without trying to identify subgroups within the diagnostic category. This approach has yielded heterogeneous findings, possibly due to inter-studies variations in the type and number of comorbidities, the percentage of medicated participants included, the number of girls included, and/or methodological and statistical differences. Patients participating in these studies were also often exposed to methylphenidate, and potential medication effects on grey matter volumes are still unclear in certain brain regions such as the frontal lobe, despite a therapeutic action involving the preferential activation of catecholamine neurotransmission within the prefrontal cortex. In this thesis, we used voxel-based morphometry to study the influence of two important risk factors for the development of comorbid conditions in ADHD. The first of these two factors was gender, and the second a genetic polymorphism of the Catechol-O-methyltransferase gene known to put children with ADHD at risk for developing a conduct disorder (Val158Met). We also compared grey matter volumes in children with ADHD exposed to methylphenidate, never-medicated children with ADHD and typically developing children. These experimental studies were part of a more general discussion of ADHD neuropsychological and neurobiological heterogeneity. In our study exploring the influence of gender on the structural correlates of ADHD, we report for the first time a gender-by-diagnosis interaction, with grey matter volume differences in boys and girls with ADHD in midline cortical structures, involved in emotional regulation and part of the default mode network. We propose that these differences may contribute to explain why girls with ADHD more often develop inattentive and internalizing symptoms, whereas externalizing symptoms are predominant in boys with ADHD. In our study investigating the effects of Val158Met in ADHD, we report the first evidence of a COMT-related genetic modulation of ADHD-related grey matter volume alterations. Indeed, children with ADHD at higher risk for developing a conduct disorder (children homozygotes for the Val158 allele) presented increased grey matter volumes in the caudate nucleus when compared with typically developing children, whereas children carrying a Met158 allele presented with decreased grey matter volumes in the right inferior frontal cortex, a region known for its key role in attention. Finally, we measured grey matter volumes in medicated children with ADHD, never-medicated children with ADHD and typically developing children using both whole-brain voxel-based morphometry and automated tracing procedures in chosen regions of interest. We document potential methylphenidate-related grey matter volume normalization and deviation in previously unexplored frontal and temporal regions, and report a positive association between treatment history and grey matter volume in the nucleus accumbens, a key region for reward processing. Our first two experimental studies therefore contribute to a better understanding of the influence of important sources of within-category heterogeneity, while the third helps clarifying the potential confounding effect of medication exposure in previous structural brain imaging studies in ADHD.

Succédant à une théorisation centrée sur le rôle des déficits des fonctions exécutives, les modèles contemporains du trouble déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH) mettent en avant l’hétérogénéité d’une catégorie diagnostique impliquant des déficits neuropsychologiques, voies cérébrales et mécanismes étiopathogéniques multiples. En dépit de cette évolution, la majorité des études d'imagerie cérébrale des corrélats structurels du trouble menées à ce jour ont été conduites au niveau de la catégorie diagnostique, sans spécification supplémentaire. Cette approche comparant en moyenne un groupe de patients avec TDAH à un groupe de sujets sains a donné des résultats très variables d'une étude à l'autre, la comparaison inter-étude étant toutefois rendue difficile par la présence de facteurs confondants, tels que des différences en terme de régions d’intérêt examinées, de comorbidités acceptées chez les patients, de pourcentages de sujets masculins et féminins, de fenêtre d’âge sélectionnée, de méthodologie d'analyse ou encore de pourcentage de patients traités par méthylphénidate. Dans ce doctorat, nous nous sommes appuyés sur la morphométrie voxel-à-voxel pour isoler l’influence sur les volumes de matière grise de deux facteurs d’hétérogénéité intra-catégorielle dans le TDAH : le genre d’une part, et un polymorphisme génétique (Val158Met du gène Catéchol-O-méthyltransferase (COMT)) d’autre part ; ces deux facteurs présentant l’intérêt de moduler le risque associé de développer un trouble de type externalisé. Nous avons également comparé les volumes de matière grise d’enfants avec TDAH ayant reçu un traitement par méthylphénidate, de patients n'ayant jamais été exposé à la médication, et de sujet sains. Ces recherches expérimentales ont été inscrites dans une discussion plus générale de l’hétérogénéité des résultats de la littérature structurelle consacrée au TDAH et des sources neuropsychologiques de cette hétérogénéité. Dans notre étude des effets du genre sur les volumes de matière grise dans le TDAH, nous reportons pour la première fois une interaction entre genre et diagnostic, avec des corrélats structurels du trouble différents chez les garçons et les filles avec TDAH dans des régions de la ligne médiane du cerveau, impliquées à la fois dans la régulation émotionnelle et dans le fonctionnement du mode de réseau par défaut. Nous suggérons que ces différences structurelles pourraient contribuer aux différences de risque associé pour les troubles internalisés et externalisés présentées par les garçons et filles avec TDAH. Dans notre étude explorant l'influence du polymorphisme Val158Met sur les volumes de matière grise, nous mettons en évidence une modulation génétique des corrélats structurels du trouble : les sujets homozygotes pour l'allèle Val158, identifiés dans la littérature comme à risque pour le développement d'un trouble des conduites, présentent des volumes de matière grise supérieurs dans le noyau caudé comparativement aux sujets sains, tandis que les patients avec TDAH porteurs d'un allèle Met158 présentent des volumes de matière grise plus faibles dans le cortex préfrontal inférieur droit, une région cruciale pour les processus de contrôle attentionnel. Enfin, dans notre étude des corrélats structurels de l'exposition au méthylphénidate, nous reportons un effet potentiellement normalisateur du traitement sur les volumes de matière grise de l'insula et du pole temporal, des volumes de matière grise plus faibles chez les patients traités comparativement aux sujets sains dans le gyrus frontal moyen et dans le gyrus précentral, et une association entre volume de matière grise dans le nucleus accumbens gauche et durée d'exposition au méthylphénidate chez les sujets traités. (...) / Previous models of Attention Deficit / Hyperactivity Disorder (ADHD) such as Barkley’s or Brown’s conceptualized ADHD as essentially a developmental impairment of executive function. Against this view, it is now recognized that ADHD is a heterogeneous disorder, involving multiple deficits and multiple neuronal pathways. Despite this current theoretical framework, most structural brain imaging studies in ADHD have compared groups of children with ADHD with typically developing children, without trying to identify subgroups within the diagnostic category. This approach has yielded heterogeneous findings, possibly due to inter-studies variations in the type and number of comorbidities, the percentage of medicated participants included, the number of girls included, and/or methodological and statistical differences. Patients participating in these studies were also often exposed to methylphenidate, and potential medication effects on grey matter volumes are still unclear in certain brain regions such as the frontal lobe, despite a therapeutic action involving the preferential activation of catecholamine neurotransmission within the prefrontal cortex. In this thesis, we used voxel-based morphometry to study the influence of two important risk factors for the development of comorbid conditions in ADHD. The first of these two factors was gender, and the second a genetic polymorphism of the Catechol-O-methyltransferase gene known to put children with ADHD at risk for developing a conduct disorder (Val158Met). We also compared grey matter volumes in children with ADHD exposed to methylphenidate, never-medicated children with ADHD and typically developing children. These experimental studies were part of a more general discussion of ADHD neuropsychological and neurobiological heterogeneity. In our study exploring the influence of gender on the structural correlates of ADHD, we report for the first time a gender-by-diagnosis interaction, with grey matter volume differences in boys and girls with ADHD in midline cortical structures, involved in emotional regulation and part of the default mode network. We propose that these differences may contribute to explain why girls with ADHD more often develop inattentive and internalizing symptoms, whereas externalizing symptoms are predominant in boys with ADHD. In our study investigating the effects of Val158Met in ADHD, we report the first evidence of a COMT-related genetic modulation of ADHD-related grey matter volume alterations. Indeed, children with ADHD at higher risk for developing a conduct disorder (children homozygotes for the Val158 allele) presented increased grey matter volumes in the caudate nucleus when compared with typically developing children, whereas children carrying a Met158 allele presented with decreased grey matter volumes in the right inferior frontal cortex, a region known for its key role in attention. Finally, we measured grey matter volumes in medicated children with ADHD, never-medicated children with ADHD and typically developing children using both whole-brain voxel-based morphometry and automated tracing procedures in chosen regions of interest. We document potential methylphenidate-related grey matter volume normalization and deviation in previously unexplored frontal and temporal regions, and report a positive association between treatment history and grey matter volume in the nucleus accumbens, a key region for reward processing. Our first two experimental studies therefore contribute to a better understanding of the influence of important sources of within-category heterogeneity, while the third helps clarifying the potential confounding effect of medication exposure in previous structural brain imaging studies in ADHD.

Succédant à une théorisation centrée sur le rôle des déficits des fonctions exécutives, les modèles contemporains du trouble déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH) mettent en avant l’hétérogénéité d’une catégorie diagnostique impliquant des déficits neuropsychologiques, voies cérébrales et mécanismes étiopathogéniques multiples. En dépit de cette évolution, la majorité des études d'imagerie cérébrale des corrélats structurels du trouble menées à ce jour ont été conduites au niveau de la catégorie diagnostique, sans spécification supplémentaire. Cette approche comparant en moyenne un groupe de patients avec TDAH à un groupe de sujets sains a donné des résultats très variables d'une étude à l'autre, la comparaison inter-étude étant toutefois rendue difficile par la présence de facteurs confondants, tels que des différences en terme de régions d’intérêt examinées, de comorbidités acceptées chez les patients, de pourcentages de sujets masculins et féminins, de fenêtre d’âge sélectionnée, de méthodologie d'analyse ou encore de pourcentage de patients traités par méthylphénidate. Dans ce doctorat, nous nous sommes appuyés sur la morphométrie voxel-à-voxel pour isoler l’influence sur les volumes de matière grise de deux facteurs d’hétérogénéité intra-catégorielle dans le TDAH : le genre d’une part, et un polymorphisme génétique (Val158Met du gène Catéchol-O-méthyltransferase (COMT)) d’autre part ; ces deux facteurs présentant l’intérêt de moduler le risque associé de développer un trouble de type externalisé. Nous avons également comparé les volumes de matière grise d’enfants avec TDAH ayant reçu un traitement par méthylphénidate, de patients n'ayant jamais été exposé à la médication, et de sujet sains. Ces recherches expérimentales ont été inscrites dans une discussion plus générale de l’hétérogénéité des résultats de la littérature structurelle consacrée au TDAH et des sources neuropsychologiques de cette hétérogénéité. Dans notre étude des effets du genre sur les volumes de matière grise dans le TDAH, nous reportons pour la première fois une interaction entre genre et diagnostic, avec des corrélats structurels du trouble différents chez les garçons et les filles avec TDAH dans des régions de la ligne médiane du cerveau, impliquées à la fois dans la régulation émotionnelle et dans le fonctionnement du mode de réseau par défaut. Nous suggérons que ces différences structurelles pourraient contribuer aux différences de risque associé pour les troubles internalisés et externalisés présentées par les garçons et filles avec TDAH. Dans notre étude explorant l'influence du polymorphisme Val158Met sur les volumes de matière grise, nous mettons en évidence une modulation génétique des corrélats structurels du trouble : les sujets homozygotes pour l'allèle Val158, identifiés dans la littérature comme à risque pour le développement d'un trouble des conduites, présentent des volumes de matière grise supérieurs dans le noyau caudé comparativement aux sujets sains, tandis que les patients avec TDAH porteurs d'un allèle Met158 présentent des volumes de matière grise plus faibles dans le cortex préfrontal inférieur droit, une région cruciale pour les processus de contrôle attentionnel. Enfin, dans notre étude des corrélats structurels de l'exposition au méthylphénidate, nous reportons un effet potentiellement normalisateur du traitement sur les volumes de matière grise de l'insula et du pole temporal, des volumes de matière grise plus faibles chez les patients traités comparativement aux sujets sains dans le gyrus frontal moyen et dans le gyrus précentral, et une association entre volume de matière grise dans le nucleus accumbens gauche et durée d'exposition au méthylphénidate chez les sujets traités. (...) / Previous models of Attention Deficit / Hyperactivity Disorder (ADHD) such as Barkley’s or Brown’s conceptualized ADHD as essentially a developmental impairment of executive function. Against this view, it is now recognized that ADHD is a heterogeneous disorder, involving multiple deficits and multiple neuronal pathways. Despite this current theoretical framework, most structural brain imaging studies in ADHD have compared groups of children with ADHD with typically developing children, without trying to identify subgroups within the diagnostic category. This approach has yielded heterogeneous findings, possibly due to inter-studies variations in the type and number of comorbidities, the percentage of medicated participants included, the number of girls included, and/or methodological and statistical differences. Patients participating in these studies were also often exposed to methylphenidate, and potential medication effects on grey matter volumes are still unclear in certain brain regions such as the frontal lobe, despite a therapeutic action involving the preferential activation of catecholamine neurotransmission within the prefrontal cortex. In this thesis, we used voxel-based morphometry to study the influence of two important risk factors for the development of comorbid conditions in ADHD. The first of these two factors was gender, and the second a genetic polymorphism of the Catechol-O-methyltransferase gene known to put children with ADHD at risk for developing a conduct disorder (Val158Met). We also compared grey matter volumes in children with ADHD exposed to methylphenidate, never-medicated children with ADHD and typically developing children. These experimental studies were part of a more general discussion of ADHD neuropsychological and neurobiological heterogeneity. In our study exploring the influence of gender on the structural correlates of ADHD, we report for the first time a gender-by-diagnosis interaction, with grey matter volume differences in boys and girls with ADHD in midline cortical structures, involved in emotional regulation and part of the default mode network. We propose that these differences may contribute to explain why girls with ADHD more often develop inattentive and internalizing symptoms, whereas externalizing symptoms are predominant in boys with ADHD. In our study investigating the effects of Val158Met in ADHD, we report the first evidence of a COMT-related genetic modulation of ADHD-related grey matter volume alterations. Indeed, children with ADHD at higher risk for developing a conduct disorder (children homozygotes for the Val158 allele) presented increased grey matter volumes in the caudate nucleus when compared with typically developing children, whereas children carrying a Met158 allele presented with decreased grey matter volumes in the right inferior frontal cortex, a region known for its key role in attention. Finally, we measured grey matter volumes in medicated children with ADHD, never-medicated children with ADHD and typically developing children using both whole-brain voxel-based morphometry and automated tracing procedures in chosen regions of interest. We document potential methylphenidate-related grey matter volume normalization and deviation in previously unexplored frontal and temporal regions, and report a positive association between treatment history and grey matter volume in the nucleus accumbens, a key region for reward processing. Our first two experimental studies therefore contribute to a better understanding of the influence of important sources of within-category heterogeneity, while the third helps clarifying the potential confounding effect of medication exposure in previous structural brain imaging studies in ADHD.

Diabetes mellitus currently affects over 422 million people globally and over 80% of patients with diabetes will develop diabetic retinopathy. Patients with diabetic retinopathy initially develop background retinopathy, which does not cause significant deterioration of visual function; however, background retinopathy may progress and lead to proliferative diabetic retinopathy and diabetic macular oedema, both of which cause severe visual dysfunction if left untreated. Current therapies for diabetic retinopathy include invasive intravitreal injections and laser photocoagulation; however these treatments only attenuate the progression of proliferative diabetic retinopathy and diabetic macular oedema. Aside from prevention by maintaining good blood glucose and blood pressure control, there are currently no treatments to prevent progression to late-stage diabetic retinopathy and new innovations in the field have not significantly progressed. For this reason, we have used untargeted –omics approaches to identify previously unknown pathological pathways in diabetes. In this thesis, I have analysed a range of trace metals in donor retinas and found that total copper was increased in diabetic retinas compared with non-diabetic. This result was replicated in streptozotocin-induced diabetic rat retinas and further evidenced by upregulation of metallothioneins and caeruloplasmin in diabetic rat retinas compared with non-diabetic. Treatment with the copper chelator triethylenetetramine modulated these changes, the downstream effects of which require further study. This is the first description, to our knowledge, of dysregulated copper homeostasis in the diabetic retina. I have also mapped metabolic changes in streptozotocin-induced diabetic rat retinas and found previously undescribed metabolite changes such as diabetes-induced downregulation of scyllo inositol. This coincided with substantial changes to retinal lipids during diabetes and changes to individual lipids were consistent within their respective class. I have also found a pattern whereby regardless of the extent of change to a lipid class in diabetes, lipids containing docosahexaenoic acid (22:6 carbon chain) were consistently downregulated. This is thought to be the first study to describe this range of metabolite changes in the diabetic retina but also the first study to describe this range of metabolite analysis concomitantly within the same tissue sample. The data from this study provides new insights into metallomic and metabolic dysfunction in diabetic retinopathy and shown that these data are reproducible. We suggest that there is plenty of scope for further research to investigate mechanisms behind copper dysregulation, how this affects pathogenesis of diabetic retinopathy along with new insights into dysregulated metabolic pathways.

No description available.

Introduction : Le syndrome de l’apnée obstructive du sommeil (SAOS) est un trouble très prévalent chez les patients atteints du diabète de type 2 (DT2) et la littérature préconise un lien étroit entre le SAOS et la dysfonction glycémique. Cependant, les essais randomisés actuels évaluant le traitement du SAOS et les effets métaboliques chez les patients diabétiques sont limités au traitement par pression positive continue (PPC) – parcontre, une limitation majeure de ces études est une faible compliance. L’orthèse d’avancée mandibulaire (OAM) est une option de traitement alternative pour le SAOS qui est généralement mieux tolérée et acceptée par les patients que la PPC. Objectifs : L’objectif principal de cette étude est d’évaluer si un traitement de 3 mois avec une OAM améliore le contrôle glycémique chez les patients atteints du SAOS et le DT2 comparé à celui avec un appareil placébo. Les objectifs secondaires sont : 1) d’évaluer la faisabilité d’une OAM comme traitement du SAOS chez une population diabétique, 2) comparer les effets secondaires subjectifs ressentis lors du port de l’OAM ou de l’appareil placébo, 3) comparer les changements subjectifs dans la qualité de vie et sommeil avec les deux appareils, 4) comparer la compliance subjective et objective dans les deux groupes. Méthodes : 17 patients ont participé à cette étude pilote contrôlée et randomisée comparant le traitement du SAOS à l'aide d’une OAM (Somnodent®, n=7) et d'un appareil placébo (appareil Essix® mandibulaire, n=10). Des échantillons de sang mesurant le contrôle glycémique par les taux d'hémoglobine glyquée ont été prélevés avant et après le traitement. Trois polysomnographies ont été réalisées (au départ, après une période de titration de 2 mois et après une période de traitement de 3 mois). Tous les patients ont répondu à un questionnaire sur les effets indésirables après la période de titration. Les questionnaires suivants ont été comparés avant (V1), pendant (V4) et après (V6) le traitement : échelle de somnolence d’Epworth (ESS), questionnaire sur les résultats fonctionnels du sommeil (FOSQ), indice de qualité du sommeil de Pittsburg (PSQI), et l'échelle hospitalière d'anxiété et de dépression (HADS). Les patients ont rapporté leur compliance subjective dans un journal quotidien, et la compliance objective a été mesurée par une micropuce. Résultats : Aucune différence significative n'a été observée pour l’hémoglobine glycquée après 3-mois de traitement entre les deux groupes (p =0.75). L’OAM a présenté une diminution significative du SAOS mesurée par l'indice d'apnée-hypopnée (p =0.02) et l'indice de désaturation en oxygène (p =0.02). Aucune différence significative n'a été constatée lors de la comparaison des questionnaires sur les effets secondaires entre les groupes, plus précisément pour l'inconfort au niveau des mâchoires (p =0.15) et des changements occlusaux (p =0.41). La fréquence des complications était faible dans les deux groupes et n'a montré aucune différence significative (p =1.00). La satisfaction globale des patients était élevée dans les deux groupes et ne montrait aucune différence significative (p =1.00). Les deux groupes ont présenté des améliorations significatives des scores FOSQ (p =0.004 entre V1-4 et p =0.026 entre V1-6), des diminutions significatives pour ESS (p =0.023 entre V1-4), des diminutions significatives des scores d'anxiété (p =0.003 entre V1-4 et p =0.041 entre V1-6), ainsi qu’une diminution significative des scores de dépression (p =0.025 entre V1-6). Les patients du groupe avec OAM ont sur-rapporté de façon significative leur compliance subjective par rapport à la compliance objective mesurée par les micropuces (p =0.02). Conclusion : L’OAM est un traitement faisable pour le traitement du SAOS chez les patients atteints du DT2 et a démontré des effets secondaires minimes et un taux de satisfaction élevé. Un « effet placébo » important a été observé avec l’appareil placébo, ce qui souligne l’importance des études randomisées et contrôlées dans le domaine du traitement du SAOS. Les micropuces utilisées pour mesurer la compliance objective offrent des données plus fiables que les rapports subjectifs des patients. D'autres essais randomisés et contrôlés à grande échelle sont nécessaires, et des analyses futures d’un système de mesure de glucose en continue pourrait être plus précis pour évaluer les effets de l’OAM sur le contrôle glycémique ; l’investigation de phénotypes métaboliques chez certains patients qui pourraient mieux répondre au traitement de leur SAOS serait aussi important. / Introduction: Obstructive sleep apnea (OSA) is a disorder that is highly prevalent among patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and the literature supports a strong link between OSA and glucose dysregulation. However, current randomized trials assessing the effect of OSA treatment on metabolic outcomes have been limited to continuous positive airway pressure (CPAP) therapy, and one of the main limitations of these studies is poor compliance. A mandibular advancement device (MAD) is an alternative treatment option for OSA that is generally better tolerated and accepted by patients than CPAP. Objectives: The main objective of this study is to evaluate if 3 months of treatment with a MAD will improve glycemic control in patients with OSA and T2DM as compared to a Placebo Device. Secondary objectives will be: 1) to evaluate the feasibility of a MAD to treat sleep apnea in a diabetic population, 2) to compare subjective side effects of the MAD and Placebo Device, 3) to compare subjective changes in quality of life and sleep with both devices, and 4) to compare subjective and objective compliance in both groups. Methods: 17 patients participated in this randomized controlled pilot study, comparing treatment of OSA using a MAD (Somnodent, n=7) and a placebo device (mandibular Essix, n=10). Blood samples measuring glycemic control by glycated hemoglobin levels were collected before and after treatment. Three polysomnographies were performed (at baseline, after a 2-month titration period and after a 3-month treatment period). All patients answered a side-effects questionnaire after the titration period, and the following questionnaires were compared before (V1), during (V4) and after treatment (V6): Epworth Sleepiness Scale (ESS), the Functional Outcomes of Sleep Questionnaire (FOSQ), the Pittsburg Sleep Quality Index (PSQI), and the Hospital Anxiety and Depression Scale. Patients recorded subjective compliance in a daily journal, and objective compliance was measured by a microchip. Results: No significant difference was found in glycated hemoglobin levels between groups (p=0.75). The MAD group showed a significant decrease in OSA as measured by the Apnea-Hypopnea Index (p=0.02) and the Oxygen Desaturation Index (p=0.02). No significant difference was found when comparing Side Effects Questionnaires between groups, more specifically for discomfort in jaws (p=0.15) and changes in occlusion (p=0.41). Frequency of complications were low in both groups and showed no significant differences (p=1.00). Overall patient satisfaction was high in both groups and showed no significant differences (p=1.00). Both groups showed significant improvements in FOSQ scores (p=0.004 between V1-4, and p=0.026 between V1-6), significant decreases in ESS (p= 0.023 between V1-4), significant decreases in Anxiety scores (p=0.003 between V1-4, and p=0.041 between V1-6), as well as a significant decrease in Depression scores (p=0.025 between V1-6). Patients in the MAD group significantly over-reported their subjective compliance as compared to the objective compliance measured by a microchip (p=0.02). Conclusion: MAD is a feasible treatment for OSA in patients with T2DM as it was able to significantly improve OSA while demonstrating high overall satisfaction and minimal complications. A strong “placebo effect” was noted with the Placebo Device and reinforces the importance of randomized and controlled studies in the field of OSA treatment. Microchips to measure objective compliance should be used as they offer more reliable data than subjective records. Further large-scale randomized and controlled trials are required, as well as future analyses of Continuous Glucose Monitoring Systems which may allow for more precise evaluation of glycemic outcomes; investigating possible metabolic phenotypes in patients which may respond better to OSA treatment will be important.

No description available.