L’objectif de ces travaux a été d’étudier, à partir des potentiels évoqués, l’implication des voies ventrale (qui sous-tend le traitement expert de l’écrit) et dorsale (qui sous-tend des processus phonologiques et attentionnels) lors de la reconnaissance visuelle des mots chez des adultes dyslexiques. Les spécificités des sujets dyslexiques ont été isolées en les comparant à deux groupes contrôles, appariés sur : l’âge (i.e., des lecteurs experts) et sur le niveau de lecture (i.e., des mauvais lecteurs). Les résultats montrent des déficits du traitement expert de l’écrit, phonologiques et de la détection du conflit spécifiques aux sujets dyslexiques. Nos données montrent aussi des déficits du traitement expert des mots familiers et d’orientation de l’attention communs aux sujets dyslexiques et mauvais lecteurs. Les résultats sont discutés dans le cadre du modèle LCD, de la théorie du mapping phonologique et d’une implication précoce de l’orientation attentionnelle dans la lecture. / The aim of this project was to examine with event related potentials ventral (involved in expertise for print) and dorsal (involved in phonological and attentional processes) pathways implication in visual word recognition in dyslexic adults. The specificity of dyslexics was determined by comparing them to age-matched controls (i.e., expert readers) and reading-level matched controls (i.e., poor readers). Results showed impaired expertise for print, decoding abilities and conflict detection which were specific to dyslexics. Our data also revealed impaired expertise for familiar words and attention orienting in both dyslexics and poor readers. Results are discussed in the context of the LCD model, the phonological mapping theory and an early involvement of attention orienting in reading.

Chez les vertébrés, une première ébauche du système nerveux central à partir du neurectoderme est obtenue par la neurulation. Ce processus mène à la formation du tube neural (TN) à partir de la plaque neurale. La neurulation est coordonnée avec l’induction d’une population de cellules multipotentes aux bordures latérales de la plaque neurale: les cellules de la crête neurale (CCNs). Le gène Pax3 encode un facteur de transcription qui est essentiel pour la formation du TN et des CCNs. Une petite région régulatrice d’environ ~250pb dans le promoteur proximal de Pax3, appelée NCE2, est suffisante pour récapituler l’induction de Pax3 ainsi que sa restriction aux bordures latérales de la plaque neurale. Le NCE2 de Pax3 est connu pour intégrer des signaux instructifs antéropostérieur (AP) provenant de la voie Wnt, via les protéines CDX (CDX 1, 2, 4), pouvant induire l'expression de Pax3 dans la plaque neurale postérieure (PNP). Nous avons démontré ici que, en plus des signaux AP, le NCE2 de Pax3 intègre des signaux instructifs dorsoventraux (DV) provenant de la voie BMP, via ses effecteurs SMAD1/5. Nos résultats indiquent que les protéines SMAD1/5 pourraient être le cofacteur manquant dans le contrôle CDX-dépendant de l’expression de Pax3 et que ce serait ces protéines qui permettraient de conférer le patron d’expression restreint de Pax3 aux bordures latérales de la PNP. Pour étayer cette affirmation, nous fournissons de nouvelles preuves que l’activité de BMP-SMAD1/5 sur l’expression de Pax3 est médiée par les CDX. Comme des défauts affectant la formation du TN et des CCNs sont à la base de plusieurs syndromes génétiques et malformations congénitales chez l’humain, nos résultats offrent ainsi une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-tendant ces pathologies. / In vertebrates, a first draft of the central nervous system from the neurectoderm is obtained by neurulation. This process leads to the formation of the neural tube (NT) from the neural plate. Neurulation is coordinated with the induction of a population of multipotent cells at the neural plate border: neural crest cells (NCCs). The Pax3 gene encodes a transcription factor that is essential for the formation of the NT and NCCs. A small regulatory region of ~250bp in the proximal promoter of Pax3, called NCE2, is sufficient to recapitulate the induction of Pax3 and its restriction to the lateral borders of the neural plate. The Pax3NCE2 is known to incorporate anterior-posterior (AP) instructive cues from the Wnt pathway, via CDX proteins (CDX1, 2, 4), which can induce the expression of Pax3 in the posterior neural plate (PNP). We have demonstrated that, in addition to the AP cues, Pax3NCE2 integrates instructive dorsal-ventral (DV) cues from the BMP pathway, via SMAD1/5 proteins. Our results indicate that SMAD1/5 proteins could be the missing co-factor in the CDX-dependent expression of Pax3 that restrict Pax3 expression to the lateral borders of the PNP. To support this assertion, we provide further evidence that the activity of BMP-SMAD1/5 on the expression of Pax3 is mediated by CDX proteins. As defects affecting the formation of the NT and NCCs are the basis of many genetic syndromes and birth defects in humans, our results provide a better understanding of the molecular mechanisms underlying these pathologies.

Comme dans d'autres pays européens, en France, les lignes classiques constituent la plupart du réseau ferroviaire (94%) et elles sont généralement âgées de plus d'un siècle. Aujourd'hui, on est demandé d’améliorer les réseaux pour faire face à une augmentation de la charge du trafic et de la vitesse de service. Dans ce contexte, ce travail de thèse vise à étudier expérimentalement l'influence de la vitesse et de la charge sur le comportement dynamique des matériaux constituant les voies classiques, à travers à la fois le suivi «in-situ» et des essais en laboratoire. Pour les études «in-situ», une section de ligne représentative du réseau classique a été sélectionnée dans le réseau français. Le site choisi a fait l’objet d’une prospection géophysique et géotechnique, ce qui a permis de définir les propriétés géotechniques des différents sols constituant la plateforme. L’impact de la vitesse du train et la charge à l'essieu sur la contrainte verticale, déflection/déformation, et en particulier leurs amplifications ont été évalués avec l’augmentation de la vitesse d’un train d'essai Intercités roulant à des vitesses différentes de 60 km/h à 200 km/h et les différentes charges à l'essieu appliquées par des voitures de passagers et la locomotive. Une analyse statistique est aussi réalisée afin d'évaluer la variabilité de la réponse de la voie et leur amplification dynamique avec la vitesse, en se basant sur les données enregistrées lors des passages de trains commerciaux. On observe que l’'amplification dynamique de la réponse de la voie due à la vitesse des trains est directement liée au rapport entre la vitesse des trains et la vitesse des ondes de surface du site. Un matériau représentative du sol intermédiaire des voies classiques a été préparé et testé dans une cellule triaxiale cyclique pour étudier son comportement mécanique. Deux types de charges, de forme sinusoïdale et de forme M, ont été appliqués et, en outre, deux teneurs en eau ont été examinés. Des variations des paramètres dynamiques des sols tels que le module élastique et le rapport d’amortissement avec le nombre de cycles ont été évalués, et les effets des paramètres de chargement tels que la forme de la charge, l'amplitude de la charge et la fréquence de charge ont été étudiés. L'effet de la teneur en eau a été étudié également. Il a été observé que la réponse de l'énergie développée pendant le chargement cyclique est un paramètre qui gouverne le comportement mécanique des sols à petit et grand nombre de cycles. En outre, la charge en forme sinusoïdale a été trouvée plus agressive que celle en forme de M parce que ce chargement sinusoïdal développe plus d'énergie, engendrant ainsi plus de déformations permanentes du sol à grand nombre de cycles, particulièrement le cas lorsque le sol est saturé. A partir des résultats obtenus sur le terrain et en laboratoire, deux modèles analytiques en 2-D ont été développés permettant de décrire la distribution de contrainte verticale et la propagation des déflections verticales. Certains paramètres mécaniques tels que les modules élastiques des couches de la voie, leurs rapports d'amortissement, leurs épaisseurs, ainsi que la vitesse moyenne des ondes de surface dans la section de voie considérée se sont révélés être les principaux paramètres contrôlant le comportement dynamique de la voie. Une comparaison entre les mesures effectuées sur le terrain et les résultats des essais en laboratoire a été également réalisée. La réponse de la voie sous différents types de trains, TER et TGV avec des charges équivalentes mais avec différentes configurations spatiales des essieux, est présentée. On observe que la réponse en énergie est plus élevée pour TGV que pour TER. Cette plus grande énergie développée suggère une plus grande agressivité vis-à-vis de la structure de la voie. Ainsi, la réponse en énergie est un indicateur important à prendre en compte lors d’un suivi du comportement mécanique d’une voie / As in other European countries, in France the conventional lines constitute the main part of the whole railway network (94%) and they are generally over a century old. Nowadays, facing the demand of upgrading both the traffic load and speed, it is of paramount importance to acquire good knowledge on the corresponding impact on the mechanical behaviour of tracks, at both short and long terms. In this context, this PhD work aims at investigating the influence of train speed and axle load on the dynamic behaviour of materials constituting the conventional track-beds, through both ‘in-situ’ monitoring and laboratory testing. For the field monitoring, a representative track was selected from the French conventional network following well-defined criteria. The selected site underwent a geophysical and geotechnical prospection, allowing the site critical speed and the geotechnical properties of different soils constituting the track-bed to be determined. The first data allowed assessing the influence of the track state conditions and the traffic loading on the measurements of each sensor. The train speed and axle load impacts on the vertical stress, deflection/strain, in particular their amplifications with speed increase were evaluated based on the data with an Intercity test train running at different speeds from 60 km/h to 200 km/h and the different axle loads applied by Coaches (105 kN/axle) and Locomotive (225 kN/axle). A statistical analysis was made to assess the variability of track response and their dynamic amplification with speed based on the data with passages of commercial trains. The dynamic amplification of track response due to train speed was found to be directly related to the ratio of train speed to the surface wave velocity. The laboratory test conditions were defined based on the field measurements. A material representative of an interlayer soil was prepared and tested in a large-scale cyclic triaxial cell to investigate its mechanical behaviour. Both Sine-shaped and M-shaped loads were applied and in addition, two water contents were considered. The variations of dynamic parameters such as resilient modulus and damping ratio with number of cycles were assessed, and the effects of loading parameters such as consolidation pressure, load shape, load amplitude and load frequency were investigated. The effect of water content was studied as well. It was observed that the response of energy developed during cyclic loading is an important parameter controlling the soil mechanical behaviour at both small and large numbers of cycles. Also, the Sine-shaped loading was found more aggressive than M-shaped loading since the former results in higher energy and therefore larger soil deformation. This is particularly the case when the soil is saturated. Based on the results obtained in the field and laboratory, two 2-D analytical models were developed allowing the description of vertical stress and vertical deflection transmissions in track-beds. Some mechanical parameters such as the moduli of track-bed layers, their damping ratios, thicknesses as well as the average track surface wave velocity were found to be the key parameters governing the track dynamic behaviour. A comparison between field and laboratory results was also made. The track response to the loading by different train types, considering equivalent loads but different spatial loading configurations from TER and TGV train axles is presented. It was found that for each monitored position in the track, the response energy was higher for TGV than for TER. This larger developed energy suggests a higher aggressiveness to the track structure. Thus, the energy response is a key indicator to be taken into account when performing a track mechanical behaviour monitoring

Ce travail de thèse a pour objectif de développer des voies d’administrations moins contraignantes pour le patient que la voie injectable traditionnellement utilisée pour la délivrance de peptides et de protéines thérapeutiques. Nous nous sommes donc intéressés dans ce travail à la formulation de ces peptides et protéines par la réalisation de systèmes colloïdaux formés de vecteurs amphiphiles, les lipoamino acides (LAAs). Ces systèmes colloïdaux protéines/LAAs sont destinés à l’administration de peptides et protéines par voie nasale et par voie cutanée. Ces travaux ont été réalisés en collaboration avec une industrie bordelaise spécialisée dans la formulation de principes actifs. La première partie de la thèse décrit la formation colloïdale de LAAs et de protéines thérapeutiques pour l’administration par voie nasale. Des études en dichroïsme circulaire nous ont donné des informations sur la structure secondaire des protéines dans le colloïde formé. L’analyse en diffusion dynamique de la lumière nous a apporté des informations sur la taille des complexes colloïdaux protéine-LAAs. La modélisation moléculaire nous a permis d’étudier la structure atomique de ces complexes colloïdaux. Enfin, pour évaluer la perméabilité membranaire de ces colloïdes, des études in vitro sur cellules nasales et des études précliniques ont été réalisées. Dans la deuxième partie, nous nous sommes intéressés au développement d’une formulation colloïdale à base de LAAs et de cyclosporine en vue du traitement par voie locale du psoriasis. L’efficacité de la formulation a été testée par RMN du deutérium grâce au développement et à la validation de modèles lipidiques de peau saine et psoriasique. / The aim of this thesis is to develop less constraining administration pathways than the injectable way traditionnaly used for the delivery of therapeutic peptides and proteins. In this work we focus in the formulation of these peptides and proteins by formation of colloidal system with amphiphilic vectors, the lipoamino acids (LAAs). These colloidal systems proteins/LAAs are intended for the administration of peptides and proteins by nasal and cutaneous pathways. This work was completed in collaboration with an industry located in Bordeaux and in the formulation of active ingredients. The first part of the thesis describes the colloidal formation of LAAs and therapeutic proteins for an administration by nasal route. Studies with circular dichroism gave information on the secondary structure of proteins in the colloid. Analysis using dynamic light scattering brought information on the size of the protein-LAAs colloidal complexes. Molecular modeling enabled us to study the atomic structure of these colloidal complexes. Finally, to evaluate the membrane permeability of these colloids, in vitro studies on nasal cells and preclinical studies were performed. In the second part, we developed a colloidal formulation containing LAAs and cyclosporine for treatment of psoriasis by local/topical administration. The effectiveness of the formulation was tested by solid state deuterium NMR on original lipidic models of healthy and psoriatic skin developed in the laboratory.

Le développement du tractus reproducteur femelle est issu de la coordination minutieuse de nombreuses voies de signalisation régulant les processus de prolifération, différenciation et d’apoptose cellulaire durant l’embryogenèse. Les voies Wnt et Hippo se démarquent à cet égard. L’activation de la voie Wnt, via des ligands spécifiques, participe à la stabilisation et l’augmentation de l’activité transcriptionnelle du coactivateur de transcription β-catenin. La voie Hippo, pour sa part, ne possède aucun de ligand spécifique. L’inactivation de la voie Hippo (via les kinases Lats1 et Lats2) entraine la stabilisation des coactivateurs de la transcription YAP/TAZ et l’augmentation de leur activité transcriptionnelle. Plusieurs évidences suggèrent notamment la possibilité de redondance fonctionnelle entre certains ligands de la voie Wnt, dont Wnt4 et Wnt5a, dans le développement du tractus reproducteur femelle. Cette avenue demeure toutefois peu étudiée. L’implication de la voie Hippo n’a pas été rapportée dans le développement du tractus reproducteur femelle. Toutefois, les nombreuses interactions rapportées dans la littérature entre les deux voies suggèrent un rôle méconnu de la voie Hippo. L’objectif de ce projet était donc d’élucider les rôles de Wnt4, Wnt5a, Lats1 et Lats2 dans le mésenchyme de Müller et le développement de l’utérus. Les résultats de notre première étude ont confirmé la fonction partiellement redondante de Wnt4 et Wnt5a dans le développement de l’utérus. Notre modèle est notamment caractérisé par des anomalies développementales ainsi qu’une perte de fonction utérine associée à des anomalies de décidualisation in vivo et une diminution de la viabilité des concepti. Les résultats de notre seconde étude ont confirmé les rôles redondants de Lats1 et Lats2 dans le maintien de la multipotentialité des cellules mésenchymateuses müllériennes. Une différenciation hâtive des cellules mésenchymateuses müllériennes en myofibroblastes via, entre autres, l’expression du gène cible Ctgf, a été observée. Nos résultats additionnels n’ont pu mettre en évidence une interaction potentielle entre les voies Wnt et Hippo pouvant expliquer l’apparition des phénotypes. Ces deux études permettent de confirmer certains rôles connus et d’établir de nouveaux rôles de ces voies dans le développement des canaux de Müller. Ils pourront aussi établir les fondements de modèles permettant l’étude de différentes pathologies utérines et l’identification de cibles thérapeutiques. / The development of the female reproductive tract arises from the coordination of numerous signaling pathways regulating processes such as proliferation, differentiation and apoptosis during embryogenesis. The Wnt and Hippo pathways are known to be involved in these processes. Wnt pathway activation, via its specific ligands, results in the stabilisation and increased transcriptional activity of β-catenin. The Hippo pathway does not possess any specific ligands. In contrast to Wnt, inactivation of the Hippo pathway (via Lats1 and Lats2 kinases) is required for the stabilization and increased activity of the transcriptional coactivators YAP and TAZ. The Wnt pathway is known to be involved in the development of the female reproductive tract. Further evidence also suggests the possibility of functional redundancy amongst certain WNT ligands such as Wnt4 and Wnt5a. The Hippo pathway is not known to be implicated in the development of the female reproductive tract. However, numerous interactions have been reported between both pathways, suggesting a possible unknown role of Hippo in that context. The objective of this project was to elucidate the roles of Wnt4, Wnt5a, Lats1 and Lats2 in the Müllerian mesenchyme and the development of the uterus. Results from our first study confirmed the partially redundant roles of Wnt4 and Wnt5a in the development of the uterus. Our model was notably characterized by developmental abnormalities and loss of uterine functions resulting in in vivo decidualization defects and loss of conceptus viability. Results from our second study confirmed the redundant roles of Lats1 and Lats2 in the maintenance of Müllerian mesenchymal cell multipotency. We observed premature differentiation of Müllerian mesenchymal cells into myofibroblasts in absence of both Lats1 and Lats2. These changes were in part due to the increased expression of the target gene Ctgf. Our additional results could not demonstrate any potential interactions between the Wnt and Hippo pathways that could explain the phenotypic changes. In conclusion, our studies confirmed and further discovered novel roles of these pathways in the development of the Müllerian ducts. These models could also lead to better understanding of the pathophysiology of certain uterine diseases and the discovery of potential therapeutic approaches.

Les maladies dégénératives de la rétine sont une des causes principales de cécité. Parmi différentes stratégies thérapeutiques actuellement étudiées, notre équipe s’intéresse au potentiel régénératif de la rétine. Une source cellulaire d'intérêt sont les cellules de Müller, principal type de cellules gliales de la rétine, capables de se réactiver en cas de dégénérescence et d’adopter certaines caractéristiques de cellules souches. Elles entrent alors dans un état appelé gliose réactive. Tandis que chez certaines espèces comme le poisson, elles permettent la régénération de la rétine, elles ont des capacités régénératives très limitées et inefficaces chez les mammifères. Une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires régissant la gliose réactive des cellules de Müller est donc essentielle si l’on veut identifier des cibles thérapeutiques capables de stimuler le potentiel de régénération de ces cellules. Dans ce contexte, le but de mon projet de thèse a été d’étudier le rôle du co-facteur de transcription YAP dans la réactivation des cellules de Müller. Cette protéine est l’effecteur de la voie de signalisation Hippo, connue pour son implication dans la régulation des cellules souches et la régénération de certains organes.Dans un premier temps, nous avons réalisé une analyse transcriptomique qui a montré que la voie Hippo/YAP est une des principales voies dérégulées dans un modèle de dégénérescence rétinienne chez la souris. Nous avons ensuite montré que la protéine YAP est spécifiquement exprimée dans les cellules de Müller et que son expression et son activité transcriptionnelle sont augmentées au cours de la dégénérescence lorsque les cellules de Müller deviennent réactives. Ces données suggèrent pour la première fois un lien entre YAP et la gliose réactive dans la rétine. Par conséquent, dans un second temps, mon projet de thèse a consisté en l’étude fonctionnelle de YAP dans les cellules de Müller. Dans ce but, nous avons généré par croisements chez la souris un modèle inductible de délétion du gène Yap spécifiquement dans ces cellules. Ce modèle a permis de montrer qu’en absence de Yap en conditions physiologiques, plusieurs gènes spécifiques des cellules de Müller sont dérégulés, suggérant un dysfonctionnement de ces cellules. L’étude phénotypique a permis de révéler que ces dérégulations moléculaires conduisent à un vieillissement prématuré des cellules de Müller et à une baisse de la vision chez les souris âgées. Ces données suggèrent que YAP est requis pour le fonctionnement normal des cellules gliales de Müller. Nous avons ensuite examiné l’impact de la perte de Yap dans les cellules de Müller en conditions de dégénérescence des photorécepteurs. Une analyse transcriptomique a permis de montrer que différents aspects de la réponse moléculaire des cellules de Müller réactives sont affectés. Parmi les processus biologiques dérégulés, nous nous sommes intéressés à la régulation de la prolifération cellulaire. Nous avons montré que YAP est nécessaire à l’augmentation de l’expression de gènes associés à la réentrée dans le cycle cellulaire de la glie de Müller. Par ailleurs, nos résultats suggèrent que des composants de la voie de signalisation EGFR, connue pour son rôle central dans la réactivation des cellules de Müller, sont régulés par YAP.Dans l’ensemble, ces résultats révèlent l’importance de YAP (i) dans le fonctionnement des cellules de Müller en conditions physiologiques pour maintenir l’homéostasie rétinienne, et (ii) dans la régulation des processus de réactivation de ces cellules en conditions dégénératives. De plus, ces données permettent de proposer un modèle selon lequel YAP serait impliqué dans le contrôle de la réentrée des cellules de Müller dans le cycle cellulaire via une interaction avec la voie de signalisation EGFR. Ce travail a donc contribué à approfondir nos connaissances du réseau de signalisation impliqué dans la réactivation des cellules de Müller de la rétine des mammifères. / Retinal dystrophies are one of the main causes of blindness. Among the different therapeutic strategies currently studied, our team is interested in the regenerative potential of endogenous retinal cells. A cellular source of interest are Müller cells, which are the main type of glial cells in the retina. These cells are able to reactivate in case of retinal degeneration and adopt various characteristics of stem cells. They enter a state called reactive gliosis. While in some species such as the fish, they allow the complete regeneration of the retina, they have very limited and ineffective regenerative capacities in mammals. Increasing our knowledge of the complex molecular response of Müller cells to retinal degeneration is thus essential for the development of promising new therapeutic strategies. In this context, the aim of my thesis project was to study the role of the co-transcription factor YAP in Müller cells reactivation. This protein is the main effector of the Hippo signaling pathway which is a crucial player in the field of stem cell biology and regeneration.As a first step, we performed a transcriptomic analysis, which revealed that the Hippo/YAP pathway is one of the main signaling deregulated in a mouse model of photoreceptor degeneration. In particular, we found that YAP is specifically expressed in Müller cells and strongly upregulated upon retinal degeneration, when these cells are reactivated. We thus uncovered for the first time a link between the Hippo/YAP pathway and reactive gliosis in the retina. Consequently, the second part of my thesis project was to undertake a functional study of YAP in Müller cells. For this purpose, we generated, by crossing, a mouse model allowing for Yap conditional knockout specifically in these cells. This model allowed us to show that Yap deletion leads to deregulation of several Müller cell specific genes. A phenotypic analysis revealed that these molecular deregulations lead to premature aging of Müller cells and visual defects in old mice. These results suggest that YAP is required for normal function of Müller glial cells. We then studied the impact of Yap deletion in Müller cells under degenerative conditions. A transcriptomic analysis revealed that various aspects of the molecular response of reactive Müller cells are affected in the absence of Yap. Among the deregulated biological processes, we focussed in particular in the regulation of cell proliferation. We found that YAP is required to trigger cell cycle gene upregulation that occurs in Müller glial cells following photoreceptor cell death. Furthermore, our results suggest that some components of the EGFR signaling pathway, which is known for its central role in the reactivation of Müller cells in pathological conditions, are regulated by YAP in Müller cells.Taken together, these results highlight the importance of YAP (i) in Müller cell function under physiological conditions to maintain retinal homeostasis, and (ii) in the regulation of Müller cell reactivation process under degenerative conditions. Moreover, these data allow us to propose a model in which YAP would be involved in the control of Müller glia cell cycle re-entry through its interaction with the EGFR signaling pathway. Therefore, this work has contributed to increase our knowledge of the signaling network involved in the reactivation of Müller cells in the mammalian retina.

Abstract : This thesis considers the discrimination of inlet / exhaust noise of aero-engines in free-field static tests using far-field microphone arrays. Various techniques are compared for this problem, including classical beamforming (CB), regularized inverse method (Tikhonov regularization), LI - generalized inverse beamforming (LI-GIB), clean-PSF, clean-SC and two novel methods which are called hybrid method and clean-hybrid. The classical beamforming method is disadvantaged due to its need for a high number of measurement microphones in accordance with the requirements. Similarly, the inverse method is disadvantaged due to their need of having a priori source information. The classical Tikhonov regularization provides improvements in solution stability, however continues to be disadvantaged due to its requirement of imposing a stronger penalty for undetected source positions. Coherent and incoherent sources are resolved by LI-generalized inverse beamforming (L1-GIB). This algorithm can distinguish the multipole sources as well as the monopoles sources. However, source identification by LI-generalized inverse beamforming takes much time and requires a PC with high memory. The hybrid method is a new regularization method which involves the use of an a priori beamforming measurement to define a data-dependent discrete smoothing norm for the regularization of the inverse problem. Compared to the classical beamforming and the inverse modeling, the hybrid (beamforming regularization) approach provides improved source strength maps without substantial added complexity. Although the hybrid method rather solves the disadvantage of the former methods, the application of this method for identification of weaker sources in the presence of the strong sources isn't satisfactory. This can be explained by the large penalization being applied to the weaker source in the hybrid method, which results in underestimation of source strength for this source. To overcome this defect, the clean-SC method and the proposed clean-hybrid method, which is a combination of the hybrid method and the clean-SC, are applied. These methods remove the effect of the strong sources in source power maps to identify the weaker sources. The proposed methods which represent the main contribution of this thesis show promising results and opens new research avenues. Theoretical study of all approaches is performed for various sources and configurations of array. In order to validate the theoretical study, several laboratory experiments are conducted at Universito de Sherbrooke. The proposed methods have further been applied to the measured noise data from a Pratt & Whitney Canada turbo-fan engine and have been observed to provide better spatial resolution and solution robustness with a limited number of measurement microphones compared to the existing methods. / Résumé : La présente thèse étudie la discrimination du bruit d'entrée / de sortie des moteurs d'avion dans des tests statiques en champ libre en utilisant des antennes de microphones en champ lointain. Diverses techniques sont comparées pour ce problème, dont la formation de voie classique (CB), la méthode inverse régularisée (régularisation de Tikhonov), la formation de voies généralisée inverse (L1-GIB), Clean-PSF, Clean-SC et deux méthodes proposées qui s'appellent la méthode hybride et la méthode Clean-hybride. La méthode la formation de voie classique est désavantagée en raison de son besoin de nombreux microphones de mesure. De même, la méthode inverse est désavantagée en raison du besoin d'information a priori sur les sources. La régularisation Tikhonov classique fournit des améliorations dans. la stabilité de la solution; cependant elle reste désavantageuse en raison de son exigence d'imposer une pénalité plus forte pour des positions de source non détectées. Des sources cohérentes et incohérentes peuvent être résolues par la formation de voies généralisée inverse (L1-GIB). Cet algorithme peut identifier les sources multi- polaires aussi bien que les sources monopolaires. Cependant, l'identification de source par la formation de voies généralisée inverse prend beaucoup de temps et exige un ordinateur avec une capacité de mémoire élevée. La méthode hybride est une nouvelle méthode de régularisation qui implique l'utilisation d'un traitement par formation de voie a priori pour définir une norme discrète et dépendante des données pour la régularisation du problème inverse. En comparaison avec la formation de voie classique et la méthode inverse, l'approche hybride (régularisation par formation de voie) fournit des cartographies améliorées d'amplitudes de sources sans aucune complexité supplémentaire substantielle. Bien que la méthode hybride lève les limitations des méthodes classiques, l'application de cette méthode pour l'identification de sources de faible puissance en présence de sources de forte puissance n'est pas satisfaisante. On peut expliquer ceci par la plus grande pénalisation appliquée à la source plus faible dans la méthode hybride, qui aboutit à la sous-estimation de l'amplitude de cette source. Pour surmonter ce défaut, la méthode Clean-SC et la méthode Clean-hybrides proposée qui est une combinaison de la méthode hybride et de Clean-SC sont appliquées. Ces méthodes éliminent l'effet des sources fortes dans les cartographies de puissance de sources pour identifier les sources plus faibles. Les méthodes proposées qui représentent la contribution principale de cette thèse conduisent à des résultats fiables et ouvrent des nouvelles voies de recherche. L'étude théorique de toutes les approches est menée pour divers types de sources et de configurations microphoniques. Pour valider l'étude théorique, plusieurs expériences en laboratoire sont réalisées à Université de Sherbrooke. Les méthodes proposées ont été appliquées aux données de bruit mesurées d'une turbo-soufflante Pratt & Whitney Canada pour fournir une meilleure résolution spatiale des sources acoustique et une solution robuste avec un nombre limité des microphones de mesure comparé aux méthodes existantes.

Résumé : Le syndrome du X fragile (SXF) est la première cause de déficience intellectuelle héréditaire et résulte de mutations dans le gène FMR1 menant à l’absence d’expression de la protéine FMRP. Chez la souris déficiente en FMRP (KO-fmr1), des travaux récents ont montré une suractivation de la voie ERK qui jouerait un rôle important dans la physiopathologie du SXF. La lovastatine est un inhibiteur de la HMG-CoA réductase, utilisée pour traiter l’hypercholestérolémie. Parmi ses effets pléiotropes, elle inhiberait également ERK. Nous avons émis l’hypothèse que la lovastatine pourrait compenser en partie l’absence de FMRP et avoir des effets cognitifs positifs chez les individus avec SXF. Objectifs: Évaluer l’efficacité de la lovastatine à réduire le score global de l’ABC-C (Aberrant Behavior Checklist-Community), ainsi que le score de chaque sous-domaine d’ABC-C. Vérifier l’innocuité de la lovastatine pendant le traitement. Méthodes : Une étude prospective, non-randomisée a été réalisée sur une période de 12 semaines. Seize participants avec SXF (âgés de 10 à 31 ans), ont reçu des doses croissantes de la lovastatine (20 mg et 40 mg). Résultats : Des améliorations ont été observées au niveau du comportement aberrant soit le score total de l’ABC-C (p=0.005), ainsi que les sousdomaines: Hyperactivité (p=0.002), Léthargie(p=0.011), Stéréotypie (p=0.025) et Retrait social (p=0.003). Comme attendu, la lovastatine a été bien toléré sans aucun effet indésirable grave observé. Conclusion : Nos résultats suggèrent que la lovastatine peut avoir des effets bénéfices chez les individus avec le SXF. Une étude randomisée, placébocontrôlée est nécessaire pour valider nos trouvailles. / Abstract : Background: Fragile X Syndrome (FXS) results from dynamic mutations leading ultimately to the absence of expression of the Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). It is characterized by synaptic upregulated protein synthesis and immature dendritic spines associated with altered brain plasticity and cognitive functions. Recent work in Fmr1 knockout mice has shown that lovastatin, an inhibitor of Ras-ERK1/2, normalized hippocampus protein synthesis. We hypothesize that lovastatin, as a diseasemodifying drug, would counterweigh the absence of FMRP and improve brain development and learning abilities. Here we report a phase I study to assess the safety and efficacy of lovastatin in individuals with FXS. Methods: A total of 15 subjects (13 males, 6-31 years old) were treated with escalating doses of lovastatin (up to 40 mg) for three months. Their behaviour were assessed before and after treatment using the Aberrant Behavioral Checklist – Community (ABC-C) total score (primary outcome), as well as domains of the FXS validated version of the ABC-C (secondary outcomes). Results: The treatment was well tolerated and minimal adverse effects were reported. Significant improvement in the primary outcome (P < 0.005), as well as in secondary outcomes, were observed in the majority of the subjects (12/15). Conclusions: We believe long-term sustained treatment with diseased-modifying drugs would be necessary in order to improve behaviour and learning. Lovastatin, well known for its long-term security profile, reveals itself as a strong candidate to that purposes. Nevertheless, a larger placebo-controlled trial of lovastatin in this population is warranted in order to confirm its efficacy.

Cette thèse de doctorat porte sur les « nouveaux uniformes de la sécurité publique », formule générique utilisée par le ministère de l'Intérieur belge pour qualifier des figures de proximité qui assurent au niveau local et micro-local de petites missions de surveillance et de convivialité dans les lieux publics ou accessibles au public. Notre recherche a, de manière générale, deux objectifs. Le premier est d’offrir un regard le plus complet possible sur ces nouveaux uniformes dans la mesure où ceux-ci sont porteurs de nombreux enjeux en matière de sécurité publique. Notre deuxième objectif, lié au premier, est de tenter de comprendre et d’expliquer l’émergence et la multiplication de ces nouveaux uniformes, en inscrivant celles-ci dans un contexte qui dépasse celui des politiques locales de prévention de la délinquance pour s’inscrire dans un nouveau référentiel d’action publique qui émerge au début des années 90 : celui de l’Etat social actif. L’apparition des nouveaux uniformes de la sécurité publique trouve en effet son origine, au début des années 90, dans l’articulation établie entre la préoccupation pour la sécurité du citoyen et la politique de l’emploi. La première se concrétise principalement grâce à la création des contrats de sécurité en 1992. Conclus entre le pouvoir fédéral (principalement le ministère de l'Intérieur), les Régions bruxelloise et wallonne et un nombre de plus en plus important de villes et communes, ces contrats sont conçus au départ autour de deux volets, « préventif » et policier, et présentent trois caractéristiques : le partenariat, l’insertion locale et la prévention intégrée. Le lien entre politique de sécurité et politique de l’emploi se fait tout particulièrement au sein du Plan global pour l’emploi, la compétitivité et la sécurité sociale (1993) qui prône l’amélioration de l’« employabilité » des chômeurs et le développement d’« emplois de proximité » liés à l’amélioration de la qualité de la vie. Ces nouveaux emplois vont rapidement être reliés au thème de la sécurité du citoyen, notamment grâce à une extension des contrats sécurité. La volonté de faire de la sécurité un « gisement » d’emplois ne se dément pas dans les années qui suivent, lesquelles voient se multiplier les statuts d’insertion professionnelle, en particulier en ce qui concerne les intervenants civils « en uniforme ». Ces acteurs se situent donc à la croisée de deux domaines au départ distincts – ceux de l’emploi et de la sécurité publique – dont la rencontre nous semble déjà soulever un certains nombres d’enjeux. Mais l’émergence des nouveaux uniformes s’inscrit également dans une évolution de la fonction de police en Belgique, surtout au niveau local. Depuis vingt ans, on constate en effet un élargissement des missions de police qui se manifeste à la fois par la multiplication de tâches dues à la diversification des demandes et des attentes à l’égard de l’institution policière et dans le souhait exprimé, depuis quelques années, de développer au sein des polices locales des programmes de police de proximité. Cet élargissement va avoir pour conséquence, entre autres, un transfert vers d’autres intervenants de tâches qui ne sont plus jugées indispensables au « vrai » travail policier. Parmi ces intervenants, on trouve les nouveaux uniformes. C’est donc à la fois de cette rencontre entre emploi et sécurité publique, ainsi que des évolutions respectives de la fonction de police et de la fonction policière, que nous allons traiter ici par l’entremise des nouveaux uniformes. Notre hypothèse générale est que les nouveaux uniformes de la sécurité publique constituent un phénomène emblématique d’une transformation de l’action de l’Etat dans les deux champs qui les concernent directement, à savoir ceux de la sécurité publique et de l’emploi, transformation dont l’Etat social actif représente l’épigone.

Lors du développement du système nerveux, de nombreux mécanismes moléculaires sont mis en jeu afin que les axones trouvent leur cible et établissent des synapses. Une fois ces synapses établies, elles restent plastiques et peuvent encore être modifiées d'un point de vue morphologique et fonctionnel en fonction de la taille de la cible ou de l'activité de la synapse. La jonction neuromusculaire (JNM) de la larve de drosophile est un modèle idéal pour étudier cette plasticité synaptique développementale. En effet, la cellule musculaire innervée augmente de taille d'un facteur 50, et la JNM croît en conséquence. Cette croissance met en jeu le cystoquelette microtubulaire, composant central de la terminaison synaptique. Dans cette thèse, nous avons étudié le rôle de la protéine kinase Shaggy dans la croissance de la JNM et avons montré qu'elle joue un rôle inhibiteur dépendant de la protéine associée aux microtubules (MAP) Futsch. Futsch est le représentant d'une des deux familles de MAPs structurales. Ces deux familles comprennent la famille MAP1 (MAP1A, MAP1B et MAP1S) et la famille MAP2/MAP4/Tau. Dans le système nerveux, elles stabilisent les microtubules et favorisent la pousse neuritique. Cependant, lors de synaptogenèse, leur rôle est méconnu. Chez la drosophile, il n'existe qu'un membre de chaque famille : Futsch (MAP1) et Tau (MAP2/MAP4/Tau), ce qui simplifie l'étude d'une famille par rapport à l'autre par l'absence de redondance. Nous avons ensuite étudié le rôle de ces MAPs sur la stabilité des microtubules, ce qu'il en résulte concernant la croissance de la JNM et quels acteurs, notamment ceux de la voie de signalisation Wnt/Wingless, peuvent réguler ces protéines.