Introdução: Evidências recentes indicam que situações de abandono, negligência e abusos são fatores de risco para desencadeamento de psicopatologias na vida adulta. Esta associação ocorre na medida em que eventos traumáticos, nas fases iniciais do desenvolvimento podem desencadear transtornos psiquiátricos graves e incapacitantes no adulto. Objetivo: O presente estudo objetivou avaliar a associação entre a ocorrência e a gravidade do Estresse Precoce (EP) e o desencadeamento de transtornos psiquiátricos em pacientes adultos em seguimento no Hospital Dia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP). Metodologia: A amostra foi composta por 81 pacientes psiquiátricos avaliados através de Entrevista Clínica, de acordo com os critérios do DSM-IV, para confirmação diagnóstica, divididos em 2 grupos: 58 pacientes com presença de EP e 23 com ausência de EP. A presença de EP foi confirmada através da aplicação do Questionário Sobre Traumas na Infância (QUESI). Os pacientes também foram avaliados quanto à gravidade da sintomatologia psiquiátrica através do Inventário de Depressão de Beck (BDI), Inventário de Ansiedade de Beck (BAI), Escala de Desesperança de Beck (BHS), Escala de Ideação Suicida de Beck (BSI), Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HAD) e da Escala de Impulsividade de Barratt (BIS-11). Resultados: Na amostra avaliada, 71.6% dos pacientes sofreram algum tipo grave de EP comparados a 28.4% dos pacientes que não sofreram. Considerando-se os subtipos de Estresse Precoce avaliados, os pacientes com história de trauma apresentaram escores maiores em todos os subtipos de Estresse Precoce em comparação aos pacientes sem história de abuso. A pontuação total do QUESI também foi significativamente diferente 66.05 vs. 34.78 (p<0.001) entre os grupos. A maioria dos pacientes avaliados (n=35; 60.4%) sofreu de 3 a 5 subtipos de Estresse Precoce. Os resultados indicam que o EP está associado principalmente com o desenvolvimento de transtornos de humor e também com o aumento da gravidade dos sintomas psiquiátricos, principalmente dos sintomas depressivos, sintomas de desesperança, de ideação suicida e de impulsividade. Com relação ao diagnóstico de eixo II, o EP está associado com o desenvolvimento de transtorno de personalidade (p=0.03). Pacientes com história de abuso emocional (OR: 5.2; 95% IC, 1.9-13.5), negligência emocional (OR: 4.02; 95% IC, 1.6-10.2) e negligência física (OR: 4.0; 95% IC, 1.6-10.1) apresentam um risco de 4 a 5 vezes maior de desenvolver transtorno de personalidade. Além disso, indivíduos que sofreram abuso físico (OR: 2.46; 95% IC; 0.89-6.78), abuso sexual (OR: 2.87; 95% IC; 0.86-9.57) e negligência física (OR: 2.50; 95% IC; 0.95-6.55) possuem de 2 a 3 vezes mais chances de cometer tentativas de suicídio. Nossos dados também demonstram que entre os subtipos de EP, o abuso emocional foi associado ao desencadeamento de psicopatologias na vida adulta, principalmente com os transtornos depressivos. Além disso, pacientes com presença de abuso emocional, tiveram maior gravidade em todos os sintomas psiquiátricos, tais como: sintomas de depressão, desesperança, ideação suicida, ansiedade e impulsividade. Também foram encontradas correlações positivas entre impulsividade, ideação suicida e desesperança com os escores totais do QUESI. Conclusões: Os dados apontam para a importância do Estresse Precoce como fator desencadeante de transtornos psiquiátricos, bem como indicam que a gravidade do Estresse Precoce está associada com a gravidade dos sintomas psiquiátricos.Dessa forma, há necessidade de mais estudos que avaliem a importância dos subtipos de Estresse Precoce como fator de risco para desencadeamento de psicopatologias graves no adulto. / Introduction: Recent evidences suggest that situations of abandonment, neglect and abuse are risk factors for onset of psychopathology on adulthood. This association occurs in that traumatic events in the early stages of development and may trigger severe and disabling psychiatric disorders in adults. Objective: The present study aimed to evaluate the association between the occurrence and severity of early life stress (ELS) and the development of psychiatric disorders in adult patients of the Day Hospital Unit of the Hospital das Clinicas, Faculty of Medicine of Ribeirão Preto University of São Paulo (HCFMRP- USP). Methodology: The sample was consisted of 81 psychiatric patients evaluated by Clinical Interview according to the DSM-IV criteria for the diagnosis, divided into two groups: 58 patients with presence of ELS and 23 with absence of ELS. The presence of ELS was confirmed by the Childhood Trauma Questionnaire (CTQ). Patients also were evaluated for severity of psychiatric symptoms by the Beck Depression Inventory (BDI), the Beck Anxiety Inventory (BAI), the Beck Hopelessness Scale (BHS), the Beck Scale for Suicide Ideation (BSI), the Hospital Anxiety and Depression Scale (HAD) and the Barratt Impulsiveness Scale (BIS-11). Results: In the sample studied, 71.6% of patients with some type of severe ELS compared to 28.4% of patients without ELS. Considering the subtypes of ELS evaluated, patients with a history of trauma showed higher scores in all subtypes of ELS compared to patients without a history of abuse. The total score of QUESI was also significantly different 66.05 vs. 34.78 (p<0.001) between groups. Most patients (n = 35, 60.4%) suffered 3-5 subtypes of ELS. The results indicate that ELS is associated mainly with the development of mood disorders and also with increasing severity of psychiatric symptoms, especially the depressive symptoms, hopelessness, suicidal ideation and impulsivity. Regarding the diagnosis of axis II, ELS is associated with personality disorder (p=0.03). Patients with emotional abuse (OR: 5.2, 95% CI, 1.9-13.5), emotional neglect (OR: 2.4, 95% CI, 1.6-10.2) and physical neglect (OR: 4.0, 95% CI, 1.6-10.1) at 4-5 fold higher risk of personality disorder. In addition, individuals who suffered physical abuse (OR: 2.46, 95% CI, 0.89-6.78), sexual abuse (OR: 2.87, 95% CI, 0.86-9.57) and physical neglect (OR: 2.50; 95% CI, 0.95-6.55) at 2-3 fold higher to commit suicide attempts. Our data also showed that among the subtypes of ELS, emotional abuse was associated with the onset of psychopathology in adulthood, especially in depressive disorders. Furthermore, patients with presence of emotional abuse, had more severe psychiatric symptoms at all, such as depressive symptoms, hopelessness, suicidal ideation, anxiety and impulsivity. We also found positive correlations between impulsivity, suicide ideation and hopelessness with the total scores of the QUESI. Conclusions: These data demonstrate the importance of ELS as a trigger for psychiatric disorders, and indicate that the severity of ELS is associated with the severity of psychiatric symptoms. Therefore, further studies are needed to assess the importance of subtypes of ELS as a risk factor for onset of severe psychopathology in adults.

Egg-laying hens coming from commercial hatchery go through hatchery procedures considered as stressful and engaging prolonged stress response in adult chickens. The aim of our study was to evaluate the impact of commercial hatching procedure on the affective state of chicks, on their short- and long-term memory and on their need for social reinstatement. To assess the affective state of the chicks we used a cognitive bias protocol integrating the ecological response of a chick to the picture of another chick, to an owl and to an ambiguous cue mixing features of both the chickand the owl pictures. Short-term memory was evaluated by using a delayed matching-to-sample experiment (with 10, 30,60 and 120 s delays), with conspecifics as sample stimuli. We assessed long-term memory with an arena containing multiple doors leading to conspecifics, in which a chick had to remember which door was open after a delay of one hour or three hours. Finally, we observed the need for social reinstatement through a sociality test arena allowing a chick to be more or less close to conspecifics. We found that chicks coming from commercial hatchery were in a depressive affective state compare to control group. Those chicks also showed higher need for social reinstatement and loss weight. No differences were found regarding short- and long-time working memory between the two groups, but the methods used during these experiments will be discussed. Studying how commercial procedures impact the cognition and more specifically the emotions and state of mind of chickens, is a necessary step forward into the understanding of farm animals’ welfare.

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Stressful experiences in early life can have profound and lasting impacts on phenotypic development. In anthropogenic environments, organisms are increasingly exposed to evolutionarily novel stressors that may play a major role in shaping the phenotypic variation upon which natural selection acts. For instance, ionizing radiation persists in areas affected by nuclear reactor accidents, nuclear weapons testing, and the nuclear power production process. This thesis explored the dose-response effects of early life ionizing radiation exposure on life- history traits in the cricket (Acheta domesticus L.). Specifically, this work had two goals: (1) to examine the effects of early life radiation stress on the potential tradeoff between growth and self-maintenance, and (2) to explore the dose-dependent effects of juvenile radiation exposure on adult trait expression (particularly fecundity, offspring investment, and offspring fitness). It was found that exposure to moderate doses of radiation in early development resulted in a slower juvenile growth rate but increased survival in early adulthood, suggesting that self- maintenance was prioritized over growth. Despite the strong inhibitory effects of early life radiation on adult female body mass, age-specific fecundity was negatively impacted only at relatively high radiation doses. Crickets exposed to moderate radiation doses in early development laid larger eggs in adulthood relative to controls and these eggs had a greater hatching success, suggesting that radiation exposure had transgenerational effects on offspring performance. No noticeable effects of early life radiation exposure were detected on total and non-enzymatic antioxidant capacity or hydrogen peroxide levels in adult females. Together, this research indicates that a single, acute exposure to ionizing radiation in early life can affect phenotypic development in a complex, dose-dependent manner and that rather than being purely negative, phenotypic responses can be sustained or even enhanced. / Thesis / Master of Science (MSc) / Stressful experiences in early life can have lasting impacts on organismal development, but the extent to which early life stress is harmful is unclear. In human-dominated environments, pollutants such as ionizing radiation can be a significant form of developmental stress. This thesis explores the fitness-related effects of early life ionizing radiation exposure in the cricket, Acheta domesticus. Impacts on growth, longevity, fecundity, and offspring fitness are explored. This research indicates that early life stress can affect phenotypic development in a complex, dose-dependent manner and that rather than being purely negative, responses can be sustained or even enhanced.

Diversos estudos demonstram que o estresse infantil, incluindo situações de perda dos pais, negligência e abusos, representa um forte fator de risco para o desenvolvimento de transtornos de ansiedade, sendo de especial interesse para este trabalho, o transtorno do pânico. Modelos de estresse neonatal em animais de laboratório, que se baseiam na ruptura da relação mãe-filhote, como a separação materna e a privação materna, têm sido amplamente utilizados para avaliar as consequências desse estressor sobre a expressão de comportamentos defensivos associados à ansiedade na vida adulta. No entanto, pouco se sabe sobre seus efeitos em modelos animais de ataques de pânico, mais especificamente aqueles que associam esta condição emocional à resposta defensiva de fuga em animais. Diante disso, o objetivo inicial do presente trabalho foi o de estender as investigações dos efeitos do estresse neonatal sobre o comportamento de fuga de ratos adultos (após 60 dias de nascimento) observado no labirinto em T elevado (LTE), pela estimulação elétrica da substância cinzenta periaquedutal (SCPD) e durante a exposição a um ambiente em hipóxia (7% O2). Para efeitos comparativos, esses animais também foram testados em modelos animais associados à ansiedade generalizada e a depressão. Observamos que ratos Wistar submetidos à separação materna (3h/dia, do 2º ao 21º dia pós-nascimento) não diferiram de animais controles nos parâmetros comportamentais analisados nos modelos de pânico (fuga no LTE e pela estimulação elétrica da SCPD), nos de ansiedade (resposta de esquiva no LTE e o beber punido no teste de conflito de Vogel) ou no de depressão (tempo gasto em imobilidade no teste do nado forçado). Já em ratos privados da mãe (por 24h no 11º dia pós- nascimento), embora este estressor não tenha alterada a resposta de fuga no LTE, ele aumentou a expressão deste comportamento durante a exposição à hipóxia, sugestivo de um efeito panicogênico. Ainda empregando a privação materna, observamos que a administração intraperitoneal de um inibidor da síntese de serotonina, a pclorofenilalanina metil éster (p-CPA - 100mg/Kg/dia, por 4 dias antes dos testes comportamentais) facilitou a expressão do comportamento de fuga durante o teste da hipóxia nos animais controle, de maneira semelhante ao efeito obtido somente com a privação materna. Porém este tratamento não potencializou a fuga promovida pela privação materna. Já os níveis plasmáticos de corticosterona foram aumentados pela exposição à hipóxia, independentemente dos animais terem sido previamente privados da mãe ou terem recebido o pCPA antes do teste. Por fim, também observamos, através de uma análise por Western Blotting, que nem a privação materna ou a exposição à hipóxia altera a concentração de receptores serotonérgicos do tipo 5-HT1A na SCPD ou na amígdala. Em suma, nossos resultados mostram que a privação materna promove uma facilitação da resposta de fuga na hipóxia, sugerindo uma relação entre esse estresse neonatal e o desencadeamento de ataques de pânico de um subtipo específico, o pânico respiratório. Contudo, no que diz respeito ao envolvimento da neurotransmissão serotonérgica, mais estudos são necessários para entender sua participação nessa resposta. / Early life stress (ELS), including parental loss due to death, neglect or abuse, represents a major risk factor for the late development of psychiatric disorders, such as anxiety disorders. Animal models of ELS that are based on the disruption of mother-infant relationship, such as the repeated maternal separation or maternal deprivation, have been extensively used for the investigation of the longterm effects of these stressors on the expression of defensive behaviors associated with anxiety. However, little is known about their effects on animal models of panic attacks, more specifically in those that associate this emotional condition with escape behavior in animals. Therefore, the aim of the present study was to extend the investigation on the long-term consequences of neonatal stress on the escape response of adult rats (60 days after birth) evoked by the elevated T maze (ETM), electrical stimulation of the dorsal periaqueductal gray (DPAG) or hypoxia (7% O2). For comparative reasons, these animals were also tested in animal models of anxiety and depression. The results showed that the repeated maternal separation of male Wistar (3 hours/day from day 2 to 21 after birth) did not affect the behavioral indexes measured in the panic (escape in the ETM or after DPAG electrical stimulation), anxiety (ETM inhibitory avoidance or punished licking in the Vogel conflict test) or depression (time in immobility in the forced swimming test) models. On the other hand, rats submitted to maternal deprivation (24 hs in the 11th day after birth), although not differing from the control animals on escape expression in the ETM, showed a pronounced escape response during hypoxia, indicating a panicogenic-like response. Also, using this maternal deprivation protocol, we observed that systemic administration of a 5-HT synthesis inhibitor, p-chlrophenilalanine metylester (p-CPA - 100mg/Kg/day, for 4 days before the behavioral tests), facilitated escape expression during hypoxia in non-deprived animals to a level observed in non-pharmacologically treated deprived animals. We also observed that plasma corticosterone levels were increased 30 minutes after hypoxia exposure, independently of the previous condition of the animals (deprivation or drug treatment). Finally, we observed that the number of 5-HT1A receptors in the DPAG or amygdala, measured by Western Blotting, was not affect by previous maternal deprivation or exposure to hypoxia. Taken together, our results show that a single maternal deprivation episode facilitates the expression of escape behavior during hypoxia, suggesting a relationship between this ELS with the observation of a specific subtype of panic attack, the respiratory panic. Further studies are required in order to clarify the 5- HT involvement on these responses.

A infância e a adolescência são períodos sensíveis de maturação neuronal, caracterizados por alta plasticidade de circuitos encefálicos em desenvolvimento, como é o caso do sistema mesolímbico dopaminérgico. Experiências estressantes neste período, como o isolamento social (IS), podem produzir neuroadaptações nesses circuitos e aumentar a vulnerabilidade ao consumo de drogas e de alimentos palatáveis ao longo da vida. Tendo em vista que extensa literatura analisa longos períodos de isolamento social, que não são modelos adequados para o estresse por isolamento que ocorre em sociedades humanas, o objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos de uma exposição curta ao isolamento social durante o período pré-púbere sobre o sistema mesolímbico dopaminérgico e a susceptibilidade para o abuso de drogas e para o consumo compulsivo de alimento palatável em ratas Wistar fêmeas, na idade adulta. Também foi objetivo avaliar o papel da exposição crônica a uma dieta rica em sacarose (DRS) sobre estas variáveis. Como resultados, foi observado que o IS aumentou a resposta locomotora a um desafio com anfetamina, bem como aumentou, no estriado dorsal, o imunoconteúdo do transportador de dopamina, da enzima tirosina hidroxilase e diminuiu os níveis do receptor D2 de dopamina (D2R); além disso, os animais submetidos ao IS na pré-puberdade apresentaram aumento nos parâmetros relacionados ao estresse oxidativo após o desafio. De modo interessante, a exposição a DRS preveniu os efeitos do IS sobre a resposta locomotora, mas não afetou os parâmetros dopaminérgicos. O IS também diminuiu o imunoconteúdo basal de D2R no núcleo accumbens (NAc) e estimulou o consumo do tipo-compulsivo de alimento doce (Froot Loops®). A DRS não interferiu nestes parâmetros. Observamos também que o IS não alterou os níveis basais de corticosterona plasmática, enquanto que a DRS diminuiu tais níveis. Os registros das correntes excitatórias pós-sinápticas (CEPS) espontâneas indicaram, como resultado preliminar, que a DRS reduziu o tempo de subida das CEPS, indicando uma resposta glutamatérgica fugaz. Os achados deste estudo demonstram pela primeira vez que um período curto de IS em uma fase crítica do desenvolvimento é capaz de programar o sistema mesolímbico dopaminérgico de forma a aumentar a susceptibilidade tanto ao uso de drogas quanto ao consumo do tipo-aditivo de alimento doce. Esses efeitos podem ser em parte explicados pela redução dos níveis de D2R basal no NAc e pela maior estimulação do sistema dopaminérgico no estriado frente a um desafio com anfetamina. Os achados desta tese sugerem que experiências estressantes, como o isolamento social, durante um período crítico do desenvolvimento é capaz de programar o sistema de recompensa encefálico de forma permanente e aumentar a susceptibilidade a comportamentos aditivos na vida adulta. Identificar fatores preditores de propensão a esse tipo de comportamento é importante para prevenir o desenvolvimento de dependência de drogas e/ou de distúrbios alimentares, além de possibilitar a identificação de alvos terapêuticos e o desenvolvimento de estratégias de tratamento para estes distúrbios. / Childhood and adolescence are sensitive periods of neuronal maturation, characterized by high plasticity of developing brain circuits, such as the mesolimbic dopaminergic system. Stressful experiences in these periods, such as social isolation (SI), can produce changes in these circuits and increase vulnerability to drug addiction and eating disorders throughout life. Considering that most of literature analyze long periods of social isolation, that are not good models for social stress in human societies, the objective of this study was to investigate the effects of a short post-weaning social isolation on mesolimbic dopaminergic system and the susceptibility to drug and food addiction in female Wistar rats in adulthood. Moreover, we also aimed to evaluate the role of a chronic high sugar diet (HSD) on these variables. It was observed that IS increased the locomotor response to a challenge with amphetamine (AMPH), as well as increased the immunocontent of dopamine transporter, the enzyme tyrosine hydroxylase, decreased the D2 dopamine receptor (D2R) and increased the parameters related to oxidative stress in dorsal striatum after the challenge. Interestingly, exposure to DRS prevented the effects of SI on locomotor response, but did not affect dopaminergic parameters. IS also decreased the basal immunocontent of D2R in the nucleus accumbens (NAc), and stimulated binge eating of high sweet food (Froot Loops®). HSD did not interfere with these parameters. We also observed that SI did not alter plasma corticosterone baseline levels after IS, whereas HSD induced a decrease in these levels. Excitatory postsynaptic currents (EPSC) indicated, as a preliminary result, that the exposure to a HSD reduced the rise time, indicating a more fleeting glutamatergic response. The findings of this study demonstrate for the first time that a short period of SI at a critical period of development is able to programme the mesolimbic dopaminergic system in order to increase susceptibility to both drug and food addiction. These results are possibly due, at least in part, to low basal levels of D2R in NAc and the higher stimulation of the dopaminergic system in striatum after a challenge with AMPH. The findings of this thesis suggest that stressful experiences such as social isolation during a critical period of development are able to permanently program the brain reward system and increase the susceptibility to additive behaviors in adult life. Identifying predisposing factors to this type of behavior is extremely important to prevent the development of drug addiction and/or eating disorders, to identify therapeutic targets and to enable the development of treatment strategies for these disorders.

Diversos estudos demonstram que o estresse infantil, incluindo situações de perda dos pais, negligência e abusos, representa um forte fator de risco para o desenvolvimento de transtornos de ansiedade, sendo de especial interesse para este trabalho, o transtorno do pânico. Modelos de estresse neonatal em animais de laboratório, que se baseiam na ruptura da relação mãe-filhote, como a separação materna e a privação materna, têm sido amplamente utilizados para avaliar as consequências desse estressor sobre a expressão de comportamentos defensivos associados à ansiedade na vida adulta. No entanto, pouco se sabe sobre seus efeitos em modelos animais de ataques de pânico, mais especificamente aqueles que associam esta condição emocional à resposta defensiva de fuga em animais. Diante disso, o objetivo inicial do presente trabalho foi o de estender as investigações dos efeitos do estresse neonatal sobre o comportamento de fuga de ratos adultos (após 60 dias de nascimento) observado no labirinto em T elevado (LTE), pela estimulação elétrica da substância cinzenta periaquedutal (SCPD) e durante a exposição a um ambiente em hipóxia (7% O2). Para efeitos comparativos, esses animais também foram testados em modelos animais associados à ansiedade generalizada e a depressão. Observamos que ratos Wistar submetidos à separação materna (3h/dia, do 2º ao 21º dia pós-nascimento) não diferiram de animais controles nos parâmetros comportamentais analisados nos modelos de pânico (fuga no LTE e pela estimulação elétrica da SCPD), nos de ansiedade (resposta de esquiva no LTE e o beber punido no teste de conflito de Vogel) ou no de depressão (tempo gasto em imobilidade no teste do nado forçado). Já em ratos privados da mãe (por 24h no 11º dia pós- nascimento), embora este estressor não tenha alterada a resposta de fuga no LTE, ele aumentou a expressão deste comportamento durante a exposição à hipóxia, sugestivo de um efeito panicogênico. Ainda empregando a privação materna, observamos que a administração intraperitoneal de um inibidor da síntese de serotonina, a pclorofenilalanina metil éster (p-CPA - 100mg/Kg/dia, por 4 dias antes dos testes comportamentais) facilitou a expressão do comportamento de fuga durante o teste da hipóxia nos animais controle, de maneira semelhante ao efeito obtido somente com a privação materna. Porém este tratamento não potencializou a fuga promovida pela privação materna. Já os níveis plasmáticos de corticosterona foram aumentados pela exposição à hipóxia, independentemente dos animais terem sido previamente privados da mãe ou terem recebido o pCPA antes do teste. Por fim, também observamos, através de uma análise por Western Blotting, que nem a privação materna ou a exposição à hipóxia altera a concentração de receptores serotonérgicos do tipo 5-HT1A na SCPD ou na amígdala. Em suma, nossos resultados mostram que a privação materna promove uma facilitação da resposta de fuga na hipóxia, sugerindo uma relação entre esse estresse neonatal e o desencadeamento de ataques de pânico de um subtipo específico, o pânico respiratório. Contudo, no que diz respeito ao envolvimento da neurotransmissão serotonérgica, mais estudos são necessários para entender sua participação nessa resposta. / Early life stress (ELS), including parental loss due to death, neglect or abuse, represents a major risk factor for the late development of psychiatric disorders, such as anxiety disorders. Animal models of ELS that are based on the disruption of mother-infant relationship, such as the repeated maternal separation or maternal deprivation, have been extensively used for the investigation of the longterm effects of these stressors on the expression of defensive behaviors associated with anxiety. However, little is known about their effects on animal models of panic attacks, more specifically in those that associate this emotional condition with escape behavior in animals. Therefore, the aim of the present study was to extend the investigation on the long-term consequences of neonatal stress on the escape response of adult rats (60 days after birth) evoked by the elevated T maze (ETM), electrical stimulation of the dorsal periaqueductal gray (DPAG) or hypoxia (7% O2). For comparative reasons, these animals were also tested in animal models of anxiety and depression. The results showed that the repeated maternal separation of male Wistar (3 hours/day from day 2 to 21 after birth) did not affect the behavioral indexes measured in the panic (escape in the ETM or after DPAG electrical stimulation), anxiety (ETM inhibitory avoidance or punished licking in the Vogel conflict test) or depression (time in immobility in the forced swimming test) models. On the other hand, rats submitted to maternal deprivation (24 hs in the 11th day after birth), although not differing from the control animals on escape expression in the ETM, showed a pronounced escape response during hypoxia, indicating a panicogenic-like response. Also, using this maternal deprivation protocol, we observed that systemic administration of a 5-HT synthesis inhibitor, p-chlrophenilalanine metylester (p-CPA - 100mg/Kg/day, for 4 days before the behavioral tests), facilitated escape expression during hypoxia in non-deprived animals to a level observed in non-pharmacologically treated deprived animals. We also observed that plasma corticosterone levels were increased 30 minutes after hypoxia exposure, independently of the previous condition of the animals (deprivation or drug treatment). Finally, we observed that the number of 5-HT1A receptors in the DPAG or amygdala, measured by Western Blotting, was not affect by previous maternal deprivation or exposure to hypoxia. Taken together, our results show that a single maternal deprivation episode facilitates the expression of escape behavior during hypoxia, suggesting a relationship between this ELS with the observation of a specific subtype of panic attack, the respiratory panic. Further studies are required in order to clarify the 5- HT involvement on these responses.

A infância e a adolescência são períodos sensíveis de maturação neuronal, caracterizados por alta plasticidade de circuitos encefálicos em desenvolvimento, como é o caso do sistema mesolímbico dopaminérgico. Experiências estressantes neste período, como o isolamento social (IS), podem produzir neuroadaptações nesses circuitos e aumentar a vulnerabilidade ao consumo de drogas e de alimentos palatáveis ao longo da vida. Tendo em vista que extensa literatura analisa longos períodos de isolamento social, que não são modelos adequados para o estresse por isolamento que ocorre em sociedades humanas, o objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos de uma exposição curta ao isolamento social durante o período pré-púbere sobre o sistema mesolímbico dopaminérgico e a susceptibilidade para o abuso de drogas e para o consumo compulsivo de alimento palatável em ratas Wistar fêmeas, na idade adulta. Também foi objetivo avaliar o papel da exposição crônica a uma dieta rica em sacarose (DRS) sobre estas variáveis. Como resultados, foi observado que o IS aumentou a resposta locomotora a um desafio com anfetamina, bem como aumentou, no estriado dorsal, o imunoconteúdo do transportador de dopamina, da enzima tirosina hidroxilase e diminuiu os níveis do receptor D2 de dopamina (D2R); além disso, os animais submetidos ao IS na pré-puberdade apresentaram aumento nos parâmetros relacionados ao estresse oxidativo após o desafio. De modo interessante, a exposição a DRS preveniu os efeitos do IS sobre a resposta locomotora, mas não afetou os parâmetros dopaminérgicos. O IS também diminuiu o imunoconteúdo basal de D2R no núcleo accumbens (NAc) e estimulou o consumo do tipo-compulsivo de alimento doce (Froot Loops®). A DRS não interferiu nestes parâmetros. Observamos também que o IS não alterou os níveis basais de corticosterona plasmática, enquanto que a DRS diminuiu tais níveis. Os registros das correntes excitatórias pós-sinápticas (CEPS) espontâneas indicaram, como resultado preliminar, que a DRS reduziu o tempo de subida das CEPS, indicando uma resposta glutamatérgica fugaz. Os achados deste estudo demonstram pela primeira vez que um período curto de IS em uma fase crítica do desenvolvimento é capaz de programar o sistema mesolímbico dopaminérgico de forma a aumentar a susceptibilidade tanto ao uso de drogas quanto ao consumo do tipo-aditivo de alimento doce. Esses efeitos podem ser em parte explicados pela redução dos níveis de D2R basal no NAc e pela maior estimulação do sistema dopaminérgico no estriado frente a um desafio com anfetamina. Os achados desta tese sugerem que experiências estressantes, como o isolamento social, durante um período crítico do desenvolvimento é capaz de programar o sistema de recompensa encefálico de forma permanente e aumentar a susceptibilidade a comportamentos aditivos na vida adulta. Identificar fatores preditores de propensão a esse tipo de comportamento é importante para prevenir o desenvolvimento de dependência de drogas e/ou de distúrbios alimentares, além de possibilitar a identificação de alvos terapêuticos e o desenvolvimento de estratégias de tratamento para estes distúrbios. / Childhood and adolescence are sensitive periods of neuronal maturation, characterized by high plasticity of developing brain circuits, such as the mesolimbic dopaminergic system. Stressful experiences in these periods, such as social isolation (SI), can produce changes in these circuits and increase vulnerability to drug addiction and eating disorders throughout life. Considering that most of literature analyze long periods of social isolation, that are not good models for social stress in human societies, the objective of this study was to investigate the effects of a short post-weaning social isolation on mesolimbic dopaminergic system and the susceptibility to drug and food addiction in female Wistar rats in adulthood. Moreover, we also aimed to evaluate the role of a chronic high sugar diet (HSD) on these variables. It was observed that IS increased the locomotor response to a challenge with amphetamine (AMPH), as well as increased the immunocontent of dopamine transporter, the enzyme tyrosine hydroxylase, decreased the D2 dopamine receptor (D2R) and increased the parameters related to oxidative stress in dorsal striatum after the challenge. Interestingly, exposure to DRS prevented the effects of SI on locomotor response, but did not affect dopaminergic parameters. IS also decreased the basal immunocontent of D2R in the nucleus accumbens (NAc), and stimulated binge eating of high sweet food (Froot Loops®). HSD did not interfere with these parameters. We also observed that SI did not alter plasma corticosterone baseline levels after IS, whereas HSD induced a decrease in these levels. Excitatory postsynaptic currents (EPSC) indicated, as a preliminary result, that the exposure to a HSD reduced the rise time, indicating a more fleeting glutamatergic response. The findings of this study demonstrate for the first time that a short period of SI at a critical period of development is able to programme the mesolimbic dopaminergic system in order to increase susceptibility to both drug and food addiction. These results are possibly due, at least in part, to low basal levels of D2R in NAc and the higher stimulation of the dopaminergic system in striatum after a challenge with AMPH. The findings of this thesis suggest that stressful experiences such as social isolation during a critical period of development are able to permanently program the brain reward system and increase the susceptibility to additive behaviors in adult life. Identifying predisposing factors to this type of behavior is extremely important to prevent the development of drug addiction and/or eating disorders, to identify therapeutic targets and to enable the development of treatment strategies for these disorders.

A infância e a adolescência são períodos sensíveis de maturação neuronal, caracterizados por alta plasticidade de circuitos encefálicos em desenvolvimento, como é o caso do sistema mesolímbico dopaminérgico. Experiências estressantes neste período, como o isolamento social (IS), podem produzir neuroadaptações nesses circuitos e aumentar a vulnerabilidade ao consumo de drogas e de alimentos palatáveis ao longo da vida. Tendo em vista que extensa literatura analisa longos períodos de isolamento social, que não são modelos adequados para o estresse por isolamento que ocorre em sociedades humanas, o objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos de uma exposição curta ao isolamento social durante o período pré-púbere sobre o sistema mesolímbico dopaminérgico e a susceptibilidade para o abuso de drogas e para o consumo compulsivo de alimento palatável em ratas Wistar fêmeas, na idade adulta. Também foi objetivo avaliar o papel da exposição crônica a uma dieta rica em sacarose (DRS) sobre estas variáveis. Como resultados, foi observado que o IS aumentou a resposta locomotora a um desafio com anfetamina, bem como aumentou, no estriado dorsal, o imunoconteúdo do transportador de dopamina, da enzima tirosina hidroxilase e diminuiu os níveis do receptor D2 de dopamina (D2R); além disso, os animais submetidos ao IS na pré-puberdade apresentaram aumento nos parâmetros relacionados ao estresse oxidativo após o desafio. De modo interessante, a exposição a DRS preveniu os efeitos do IS sobre a resposta locomotora, mas não afetou os parâmetros dopaminérgicos. O IS também diminuiu o imunoconteúdo basal de D2R no núcleo accumbens (NAc) e estimulou o consumo do tipo-compulsivo de alimento doce (Froot Loops®). A DRS não interferiu nestes parâmetros. Observamos também que o IS não alterou os níveis basais de corticosterona plasmática, enquanto que a DRS diminuiu tais níveis. Os registros das correntes excitatórias pós-sinápticas (CEPS) espontâneas indicaram, como resultado preliminar, que a DRS reduziu o tempo de subida das CEPS, indicando uma resposta glutamatérgica fugaz. Os achados deste estudo demonstram pela primeira vez que um período curto de IS em uma fase crítica do desenvolvimento é capaz de programar o sistema mesolímbico dopaminérgico de forma a aumentar a susceptibilidade tanto ao uso de drogas quanto ao consumo do tipo-aditivo de alimento doce. Esses efeitos podem ser em parte explicados pela redução dos níveis de D2R basal no NAc e pela maior estimulação do sistema dopaminérgico no estriado frente a um desafio com anfetamina. Os achados desta tese sugerem que experiências estressantes, como o isolamento social, durante um período crítico do desenvolvimento é capaz de programar o sistema de recompensa encefálico de forma permanente e aumentar a susceptibilidade a comportamentos aditivos na vida adulta. Identificar fatores preditores de propensão a esse tipo de comportamento é importante para prevenir o desenvolvimento de dependência de drogas e/ou de distúrbios alimentares, além de possibilitar a identificação de alvos terapêuticos e o desenvolvimento de estratégias de tratamento para estes distúrbios. / Childhood and adolescence are sensitive periods of neuronal maturation, characterized by high plasticity of developing brain circuits, such as the mesolimbic dopaminergic system. Stressful experiences in these periods, such as social isolation (SI), can produce changes in these circuits and increase vulnerability to drug addiction and eating disorders throughout life. Considering that most of literature analyze long periods of social isolation, that are not good models for social stress in human societies, the objective of this study was to investigate the effects of a short post-weaning social isolation on mesolimbic dopaminergic system and the susceptibility to drug and food addiction in female Wistar rats in adulthood. Moreover, we also aimed to evaluate the role of a chronic high sugar diet (HSD) on these variables. It was observed that IS increased the locomotor response to a challenge with amphetamine (AMPH), as well as increased the immunocontent of dopamine transporter, the enzyme tyrosine hydroxylase, decreased the D2 dopamine receptor (D2R) and increased the parameters related to oxidative stress in dorsal striatum after the challenge. Interestingly, exposure to DRS prevented the effects of SI on locomotor response, but did not affect dopaminergic parameters. IS also decreased the basal immunocontent of D2R in the nucleus accumbens (NAc), and stimulated binge eating of high sweet food (Froot Loops®). HSD did not interfere with these parameters. We also observed that SI did not alter plasma corticosterone baseline levels after IS, whereas HSD induced a decrease in these levels. Excitatory postsynaptic currents (EPSC) indicated, as a preliminary result, that the exposure to a HSD reduced the rise time, indicating a more fleeting glutamatergic response. The findings of this study demonstrate for the first time that a short period of SI at a critical period of development is able to programme the mesolimbic dopaminergic system in order to increase susceptibility to both drug and food addiction. These results are possibly due, at least in part, to low basal levels of D2R in NAc and the higher stimulation of the dopaminergic system in striatum after a challenge with AMPH. The findings of this thesis suggest that stressful experiences such as social isolation during a critical period of development are able to permanently program the brain reward system and increase the susceptibility to additive behaviors in adult life. Identifying predisposing factors to this type of behavior is extremely important to prevent the development of drug addiction and/or eating disorders, to identify therapeutic targets and to enable the development of treatment strategies for these disorders.

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