INTRODUÇÃO. Mulheres pós-menopáusicas apresentam maior risco de desenvolvimento de doença arterial coronariana. Estudos observacionais demonstraram que a terapia de reposição hormonal produz efeitos benéficos no perfil lipídico e na modulação autonômica cardíaca. O aumento da variabilidade da freqüência cardíaca (VFC), até então atribuído à reposição hormonal, não foi testado em estudos randomizados, placebo-controlados, delineados para permitir a comparação entre as duas formas mais utilizadas de reposição hormonal. A VFC de 24 horas calculada pelo método não linear Mapa de Retorno Tridimensional permite avaliar tanto a modulação vagal como a simpática. OBJETIVOS Avaliar a modulação autonômica cardíaca de mulheres pósmenopáusicas através da análise da VFC no domínio do tempo e dos índices do Mapa de Retorno Tridimensional no ECG de 24 horas. Testar a hipótese de que a reposição hormonal contínua, seja com estradiol isolado (TRE), seja com estradiol associado à noretisterona (TRH), por um período de três meses, aumenta a VFC nessas mulheres. MÉTODOS Quarenta mulheres pós-menopáusicas (46 a 63 anos; média = 54,6 ± 4,2) foram randomizadas para um dos três tratamentos, de forma contínua: TRH, estrogenioterapia (TRE) ou placebo, por três meses consecutivos. Previamente, todas as mulheres foram submetidas a exames clínico, ginecológico e laboratorial (glicose, estradiol, HDL, LDL, triglicerídios; mamografia e ultrassonografia transvaginal). O ECG de 24 horas foi gravado em cada paciente, antes e após o tratamento, para calcular os índices da VFC. RESULTADOS Não houve diferença estatisticamente significativa entre os três grupos, após 3 meses de tratamento, nos índices da VFC e do Mapa de Retorno Tridimensional. A TRH diferiu da TRE apenas quanto ao perfil lipídico. A associação com a noretisterona provocou uma redução de 12,4 % no HDL (p = 0,008). CONCLUSÃO Em mulheres pós-menopáusicas, a terapia de reposição hormonal contínua com estradiol, ou com estradiol associado à noretisterona, por um período de 3 meses, não altera a modulação autonômica cardíaca avaliada pela VFC. / Background: Postmenopausal women are at greater risk of coronary heart disease. Observational studies have demonstrated that hormone replacement therapy (HRT) improves lipid profile and cardiac autonomic modulation. The cardioprotective effect attributed to HRT has not been tested in randomized, placebo-controlled trials to compare the two most frequently used regimens. This study evaluates cardiac autonomic modulation in postmenopausal women using time domain indices of heart rate variability (HRV) and indices derived from the three-dimensional return map, and investigates whether continuous HRT for three months, either with estradiol alone (ERT) or with estradiol and norethisterone (HRT), increases HRV in postmenopausal women. Methods: Forty postmenopausal women aged 46 to 63 years were consecutively and randomly assigned to one of three treatment groups: HRT, ERT, or placebo. For all women, clinical, gynecological and laboratory data (glucose, estradiol, HDL, LDL, triglycerides, mammography and transvaginal sonography) were collected. Patients underwent 24-h ECG before and after the treatment to evaluate HRV indices. Results: Time domain indices of HRV as well as indices derived from the threedimensional return map presented no significant changes after interventions. The only significant difference between HRT and ERT groups was in lipid profile. HDL cholesterol levels decreased 12.4% (p = 0.008) for women who used HRT. Conclusion: In postmenopausal women, continuous hormone replacement therapy with estradiol or estradiol with norethisterone for 3 months does not affect cardiac autonomic modulation evaluated by HRV.

FundaÃÃo de Amparo à Pesquisa do Estado do Cearà / CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / O gÃnero Lonchocarpus à bastante conhecido e amplamente estudado, porÃm nÃo hà registros na literatura cientÃfica dos usos farmacolÃgicos da espÃcie Lonchocarpus sericeus (Poir.) Kunth, (Leguminosae Papilionaceae). Estudos quÃmicos demonstraram que a fraÃÃo hexÃnica das cascas das raÃzes de L. sericeus (FLS) à rica nas chalconas: lonchocarpina (LCC) e derricina (DRC). O objetivo deste trabalho foi investigar os efeitos tÃxicos e as aÃÃes farmacolÃgicas da FLS e de sua chalconas LCC e DRC. A DL50 para FLS em camundongos foi de 781,5 mg/kg por v.o. e 446,2 mg/kg, por via i.p. A FLS e a DRC mostraram efeito inibitÃrio concentraÃÃo-dependente sobre o desenvolvimento embrionÃrio de ovos de ouriÃo-do-mar Lytechinus variegatus. A FLS, LCC e DRC apresentaram ainda atividade citotÃxica sobre cÃlulas de leucemia linfocÃtica de origem humana. A FLS, administrada por via sistÃmica, apresentou atividade antiedematogÃnica nos modelos de edema de pata induzidos por carragenina (Cg) e levedura de cerveja, mas nÃo sobre aqueles induzidos por dextrano ou bradicinina. O efeito da FLS no edema por Cg nÃo foi modificado pela associaÃÃo com a indometacina ou L-NAME, mostrando que a mesma parece nÃo interferir com a via da COX ou do sistema NO. Entretanto, este efeito da FLS foi potencializado pela pentoxifilina (PTX) evidenciando uma possÃvel inibiÃÃo da FDE e/ou da sÃntese de citocinas inflamatÃrias como o TNF-alfa. Apesar de ter inibido significativamente a migraÃÃo de neutrÃfilos na cavidade peritoneal de ratos induzida por Cg, a FLS apresentou um efeito inibitÃrio bem maior sobre Ãquela induzida por fMLP, demonstrando que a mesma alÃm de bloquear a sÃntese e/ou liberaÃÃo de mediadores inflamatÃrios como PGs, LTs e citocinas, pode tambÃm bloquear uma das etapas da migraÃÃo ou ainda, inibir alguma das molÃcula de adesÃo envolvidas neste processo. A FLS tambÃm reduziu o dano tissular induzido por Ãcido acÃtico em ratos, evidenciado atravÃs de seu efeito inibitÃrio sobre a atividade da MPO. Entretanto, a mesma nÃo foi capaz de suprimir a formaÃÃo do tecido de granulaÃÃo, induzida por pellet de algodÃo, onde as PGs desempenham um papel essencial. A atividade antinociceptiva da FLS tambÃm foi observada em modelos experimentais de dor como teste das contorÃÃes abdominais induzidas pelo Ãcido acÃtico e teste da formalina, em camundongos. Todavia, a FLS nÃo modificou a resposta nociceptiva ao estÃmulo tÃrmico no teste da placa quente. Este efeito antinociceptivo da FLS independe do sistema opiÃide e da via do NO, e tambÃm nÃo envolve a participaÃÃo do componente adrÃnergico, porÃm alÃm de outros mecanismos, a inibiÃÃo da FDE e/ou da sÃntese de citocinas como TNF-alfa parecem exercer um papel importante na antinocicepÃÃo da FLS. A atividade antiagregante plaquetÃra da FLS, LCC e DRC tambÃm foi estudada e os resultados demonstraram que as mesmas possuem efeito inibitÃrio da agregaÃÃo in vitro em plasma humano rico em plaquetas, frente aos agonistas ADP, colÃgeno, trombina, Ãcido araquidÃnico e adrenalina. O efeito antiagregante plaquetÃrio da FLS, LCC e DRC foi potencializado pela PTX, um inibidor da fosfodiesterase de AMPc, mas nÃo pela L-arginina ou pelo Ãcido acetilsalicÃlico. Desta forma, a FLS possui atividade citotÃxica, antiinflamatÃria, analgÃsica e antiagregante plaquetÃria. Estes efeitos parecem ser mediados pelas chalconas LCC e DRC, presentes na FLS. / The Lonchocarpus genus is well known and much studied though there is no record on scientific publications about the pharmacological properties of the species Lonchocarpus sericeus (Poir.) Kunth, (Leguminosae Papilionaceae). Chemical research determined that the hexanic fraction from root bark of L. sericeus (FLS) is rich in two chalcones: lonchocarpin (LCC) and dericin (DRC). This workâs purpose was to investigate the toxical effects and the pharmacological actions of FLS and its chalcones LCC e DRC. The LD50 of FLS in mice was 781,5 mg/kg, p.o. and 446,2 mg/kg, i.p. FLS and DRC showed concentration-dependent inhibition on the development of the sea urchin Lytechinus variegatus eggs. Additionaly, FLS, LCC and DRC showed cytotoxic activity on human lymphocytic leukemia cells. Sistemically administered FLS demonstrated anti-edematogenic activity on carragenan (Cg)- and yeast-induced rat paw edema models, but did not show any effect on dextran- or bradikinin-induced rat paw edema models. The FLS effect on Cg model was not modified by treatment with indomethacin or L-NAME what implies that it seems not to affect COX or NO pathways. Notwithstanding, this FLS effect was indeed potentiated by pentoxifylline (PTX) suggesting a possible phosphodiesterase (PDE) or TNF-alfa like cytokines inhibition. Even though FLS significantly inhibited the Cg-induced neutrophil migration on peritoneal cavity of rats, it showed a even stronger inhibitory effect upon fMLP-induced neutrophil migration on peritoneal cavity. This demonstrates that FLS, besides blocking the synthesis or liberation of inflammation mediators such as PG, LT and cytokines can also block one of the migration steps or maybe some of the adhesion molecules involved. FLS also reduced tissue damage induced by acetic acid in rats, demonstrated by its ability to inhibit myeloperoxidase (MPO) activity. However, FLS was not capable of blocking cotton pellet induced granulation tissue formation, which is dependet on PG. FLS antinociceptive activity was observed in experimental pain models, such as the acetic acid-induced abdominal contractions and formalin test, both in mice. Nevertheless, FLS did not modify nociceptive response to thermic stimuli in the hot plate model. FLS antinociceptive effect does not depend on opioid or NO release, and equally is independent from adrenergic activity, though it seems to involve PDE and/or TNF-alfa and other cytokines inhibition. Anti-platelet activity of FLS, LCC and DRC was also studied and all of them showed in vitro platelet aggregation inhibition in platelet-rich human plasma, upon ADP, collagen, thrombin, arachidonic acid or adrenalin agonist addition. FLS, LCC and DRC anti-platelet effect was potentiated by PTX, a PDE inhibitor, but not by L-arginine or aspirin. In conclusion, FLS possess cytotoxic, anti-inflammatory, analgesic and anti-platelet activities. These effects seem to be mediated by the chalcones LCC e DRC, present in FLS.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Cisplatina (cisdiaminodicloroplatinum) à um agente quimioterÃpico freqÃentemente usado para o tratamento de vÃrias linhagens de neoplasias, mormente as de cabeÃa e pescoÃo. Contudo, a ototoxicidade permanece sendo um dos efeitos colaterais causadores de significativa morbidade e que freqÃentemente limita sua utilizaÃÃo. O objetivo principal deste trabalho foi desenvolver um modelo experimental para o estudo da ototoxicidade por cisplatina em ratos e, nesse modelo, avaliar se a apoptose fazia parte dos mecanismos de lesÃo celular. Buscou-se ainda averiguar se o modelo desenvolvido era viÃvel para estudos de otoproteÃÃo. Foram utilizados ratos Wistar machos aos quais se administrou cisplatina por via intraperitoneal (IP) nas doses de 24 mg/kg, fracionada em trÃs doses diÃrias de 8 mg/kg ou 16 mg/kg em infusÃo Ãnica. Os animais foram avaliados atravÃs de emissÃes otoacÃsticas evocadas produtos de distorÃÃo (EOAPD) ou potenciais auditivos evocados de tronco encefÃlico (PAETE) no terceiro (D3) e quarto (D4) dias apÃs o inÃcio da infusÃo das drogas. Ao final da avaliaÃÃo funcional auditiva, um grupo de animais teve suas cÃcleas removidas para estudo morfolÃgico por microscopia Ãptica em coloraÃÃes por hematoxilinaeosina (HE) e imunohistoquÃmica para apoptose pelo mÃtodo TUNEL e para detecÃÃo de caspase 3. A um grupo de animais injetados com cisplatina 24 mg/kg foi realizada uma administraÃÃo prÃvia de amifostina via IP na dose de 240 mg/kg, dividida em trÃs doses diÃrias de 80 mg/kg/dia. Os animais tratados, diferente de seus controles, apresentaram uma significativa reduÃÃo de peso a partir do primeiro ou segundo dia apÃs a administraÃÃo das drogas, que nÃo foi diferente para ambas as doses. A mortalidade foi baixa atà o terceiro dia, mas aumentou significativamente no quarto dia. O grupo tratado com 24 mg/kg mostrou diminuiÃÃo significativa da amplitude das EOAPD e aumento do limiar eletrofisiolÃgico pelo PAETE no D3 e D4. A dose de 16 mg/kg nÃo foi capaz de promover reduÃÃo significativa da amplitude das EOAPD, mas promoveu elevaÃÃo do limiar auditivo dos animais, detectado atravÃs de PAETE. As lesÃes cocleares verificadas no estudo morfolÃgico se deram na estria vascular e nas cÃlulas ciliadas externas, e os escores de lesÃo foram significativamente maiores que nos grupos controle apenas com a dose de 24 mg/kg. A apoptose foi o mecanismo de lesÃo responsÃvel pela ototoxicidade da cisplatina na dose de 16 mg/kg quando os animais foram avaliados no D3. Jà em doses maiores (24 mg/kg) ou por um tempo mais prolongado de avaliaÃÃo (D4) outras vias de lesÃo celular estavam envolvidas. A amifostina promoveu proteÃÃo contra a otoxicidade causada pela cisplatina tanto na avaliaÃÃo funcional quanto na morfolÃgica. Assim, em ratos, a dose fracionada de 24 mg/kg de cisplatina com avaliaÃÃo funcional no terceiro dia apÃs o inÃcio da administraÃÃo por PAETE e morfolÃgica por microscopia Ãptica em coloraÃÃes por HE, constitui-se em um modelo viÃvel para estudos de ototoxicidade. TambÃm se presta para a pesquisa dos mecanismos envolvidos com tÃcnicas de imunohistoquÃmica e ainda para a avaliaÃÃo de drogas otoprotetoras. / Cisplatin (cis-diamminedicloroplatinum) is an antineoplastic drug frequently used in the treatment of a variety of cancers, specially the head-and-neck cancer. Ototoxicity, however, has been noted as a common side-effect of cisplatin, which may lead to significant interruptions in treatment, possibly impacting on local tumor control and patient survival. The aim of this work was to develop an experimental model in rats able to study the ototoxicity as a side effect of cisplatin and to perform otoprotection studies. In addition, we evaluated if apoptosis was involved in the cellular toxicity caused by cisplatin. Male Wistar rats were intraperitoneally (i.p.) treated with 24 mg/kg of cisplatin, which was divided into three equal doses (8mg/kg) or a single i.p. administration of 16 mg/kg. The animals were evaluated by distortion product otoacoustic emission (DPOAE) or brainstem evoked response audiometry (BERA) on the 3rd and 4th days after the cisplatin injection. After the functional hearing evaluation, a group of animals had their cochleas excised and processed for hematoxylin-eosin (HE) staining, terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated deoxyuridine triphosphate nick end-labeling (TUNEL), and immunostaining with a caspase-3 antibody. In another set of experiments, amifostine (240 mg/kg. i.p. divided in three daily doses of 80 mg/kg) was administered immediately before the cisplatin (24mg/kg). Treatment with cisplatin caused a significant body weigh loss starting on the 1st or 2nd days when compared to non-treated animals. The mortality rate remained low until the 3rd day with significant enhance on day 4. The treatment with cisplatin 24 mg/kg, but not 16 mg/kg, resulted in a significant decrease of the DPOAE. Both doses promoted an increase of the hearing limiar detected by BERA on day 3 and 4. Morphological observations indicate cochlear lesions mainly in the vascular stria and outer hair cells. Only the scores of cochlear lesions of animals treated with the highest dose of cisplatin were significant different when compared to the non-treated group. Apoptosis was involved in the cellular toxicity caused by cisplatin 16 mg/kg, on day 3. In the highest dose or for more drawn out time, however, others mechanisms of cell toxicity must be involved. Amifostine prevented the cisplatin ototoxicity detected by functional evaluation as well as the morphological analysis. Thus, in rats, the intraperitoneal injection of cisplatin 24 mg/kg, divided into 3 equal doses, consist in a viable model for study of this adverse effect of cisplatin, with ototoxicity detected by functional evaluation with BERA and morphologic evaluation by optic microscopy for HE stains, in the third day after the beginning of the administration. Moreover, it is useful for the research of the involved mechanisms with immunostaining techniques, and still for the evaluation of otoprotective drugs.

Introdução: A associação de uma estatina com ezetimiba é tão eficaz quanto altas doses da mesma estatina na redução do LDL-colesterol. Os efeitos que não dependem dessa redução são chamados de pleiotrópicos, entre os quais podemos citar: melhora da função endotelial, efeitos anti-oxidantes, efeitos anti- inflamatórios, entre outros. Objetivo: comparar a ação de dois esquemas de tratamento que obtêm reduções equivalentes de LDL-colesterol (sinvastatina 80 mg ao dia e associação sinvastatina 10mg/ezetimiba 10 mg ao dia), sobre os efeitos pleiotrópicos: inflamação, função endotelial e oxidação da LDL. Métodos: estudamos 23 pacientes randomizados e na forma de cross-over 2x2. A inflamação foi mensurada através da PCR-us, a função endotelial por meio de ultra-sonografia e a oxidação de LDL pelas dosagens de LDL eletronegativa (LDL-) e do anticorpo anti-LDL-. Resultados: A redução do LDL-colesterol foi similar nos dois grupos (45,27% no grupo sinvastatina/ezetimiba (p<0,001) e 49,05% no grupo sinvastatina (p<0,001), sem diferença entre os tratamentos (p=0,968)). Os dois grupos apresentaram melhora da função endotelial (3,61% no grupo sinvastatina/ezetimiba (p=0,003) e 5,08% no grupo sinvastatina (p<0,001), não houve diferença entre os tratamentos (p=0,291)). Houve melhora nos níveis da PCR-us (redução de -22,8% no grupo sinvastatina/ezetimiba (p=0,004) e de 29,69% no grupo sinvastatina (p=0,01), sem diferenças entre os tratamentos (p=0,380)). Não houve redução significativa da LDL-. Ocorreu aumento na concentração do anticorpo anti-LDL eletronegativa apenas no grupo sinvastatina (p=0,045). Conclusões: as duas formas de tratamento são eficazes na melhora da função endotelial e dos níveis de PCR-us. Somente com o uso da sinvastatina em alta dose houve aumento nos níveis de anticorpos anti-LDL-. / Introduction: The co-administration of a statin with ezetimibe is as effective as high doses of the same statin in the reduction of the LDL-cholesterol. The effects which don´t depend of this reduction are called pleiotropic effects, some among them can be cited: endothelial function improvement, antioxidative and anti-inflammatory effects. Objective: compare the effectiveness of these two different treatments that obtain equivalent reductions of LDLcholesterol (simvastatin 80 mg once a day and co-administration of simvastatin 10 mg once a day and ezetimibe 10 mg once a day), about pleiotropic effects: inflammation, endothelial function and LDL oxidation. Methods: we have studied 23 randomized patients in a 2x2 cross-over study. Inflammation was measured by high-sensitive C reactive protein, endothelial function by echocardiography and LDL oxidation by electronegative LDL and electronegative anti-LDL antibodies levels. Results: the LDL-cholesterol was similar between the two groups (45,27% reduction in the simvastatin/ezetimibe group (p<0,001) and 49,05% reduction in the simvastatin group (p<0,001); no difference between treatments was found (p=0,968). The two groups had improvement in endothelial function (3,61% in the simvastatin/ezetimibe group (p=0,003) and 5,08% in the simvastatin group (p<0,001)), no differences was found between the two groups (p=0,291). High-sensitive C reactive protein had a 22,8% reduction in the simvastatin/ezetimiba group (p=0,004) and 29,69% reduction in the simvastatin group (p=0,01), with no significative difference in any of the two treatments (p=0,380). There was no significative difference in LDL- levels. The anti-LDL- antibodies concentration was increased only in the simvastatin group (p=0,045). Conclusion: the two forms of treatments presented some similar pleiotropic effects - improvement in endothelial function and decreased hs-CRP levels. Only with a high simvastatim dose the anti-LDL- antibodies concentration was increased.

O mecônio é um potente inativador da função do surfactante pulmonar, porém a reposição de surfactante exógeno para tratamento da síndrome de aspiração de mecônio em recém-nascidos tem efeito limitado e não diminui a mortalidade. Estudos mostram que a adição de polímeros como o polietilenoglicol (PEG) ao surfactante melhora sua atividade \"in vitro\" mantendo baixa tensão superficial. No presente estudo, avaliamos os efeitos da adição de PEG ao surfactante exógeno sobre a mecânica pulmonar e sobre a regularidade da expansão do parênquima pulmonar em coelhos recém-nascidos. Coelhos da raça New-Zealand-White, nascidos de parto cesáreo aos 30 dias de gestação, foram submetidos a traqueostomia e randomizados em 3 grupos de estudo de acordo com o tipo de tratamento administrado no décimo minuto de ventilação: grupo com aspiração de mecônio, sem tratamento com surfactante exógeno (MEC); grupo com aspiração de mecônio e tratamento com surfactante -100 mg/kg (S100); e grupo com aspiração de mecônio e tratamento com surfactante - 100 mg/kg adicionado de PEG -5% / 15 kDa (PEG). Mecônio humano foi administrado via traqueostomia na dose de 6 ml/kg e concentração de 65 mg/ml. Os animais dos três grupos foram submetidos à ventilação mecânica com pressão positiva no final da expiração de 3 cmH2O; freqüência respiratória de 60 incursões por minuto, fração inspiratória de O2 de 1,0 e pico de pressão inspiratória necessário para se manter volume-corrente fixo de 8 ml/kg. Os valores de complacência dinâmica, pressão ventilatória e volume-corrente foram obtidos a cada 5 minutos até o sacrifício com 20 minutos, com auxílio de um transdutor de pressão associado a um pneumotacógrafo, sendo analisados por um \"software\" específico. O surfactante foi produzido pelo Instituto Butantan (São Paulo, Brasil). Após a ventilação, foi realizada a curva pressão-volume e os pulmões foram fixados com formalina a 10%. A análise histológica foi feita calculando o diâmetro alveolar médio (Lm) e o índice de distorção através do desvio padrão do Lm. Análise estatística foi feita pela ANOVA One Way, com nível de significância de 0,05. Após 20 minutos de ventilação, os valores de complacência dinâmica (ml/cm H2O.kg) foram: 0,44±0,05 (MEC*); 0,68±0,12 (S100) e 0,59± 0,05 (PEG) e de pressão ventilatória (cm H2O): 18,40±2,02 (MEC*); 11,84±1,82 (S100) e 13,60±1,39 (PEG). Ambos os grupos tratados apresentaram padrão de expansão do parênquima mais homogêneo em relação aos animais não tratados: índice de distorção de 18,53±4,71 (MEC*); 8,41±2,35 (S100) e 11,73±4,28 (PEG) (*p < 0,05 vs outros grupos). Concluímos que os animais tratados com surfactante mostraram melhora significativa da mecânica pulmonar, com melhora da complacência pulmonar, menores valores de pressão ventilatória necessários para se manter o volume-corrente pré-estabelecido, maior volume pulmonar máximo e maior homogeneidade do padrão de expansão pulmonar, comparados ao grupo sem tratamento. Não houve influência da adição de polietilenoglicol ao surfactante com relação aos parâmetros avaliados. / Meconium is known to be a potent inactivator of pulmonary surfactant, and exogenous surfactant treatment for meconium aspiration syndrome failed to decrease mortality. A number of studies have shown, in vitro, that the addition of polymers such as polyethylene glycol (PEG) to the surfactant maintains good surface activity in the presence of meconium. In the present study we evaluated the effects of the (PEG) addition to the exogenous surfactant in the pulmonary mechanics and in the regularity of pulmonary parenchyma inflation in newborn rabbits. New-Zealeand-White rabbits born by c-section were submitted to tracheotomy and soon after human meconium (6 ml/kg - 65 mg/ml) was administrated through tracheotomy. A randomization was done after 10 minutes ventilation, into 3 study groups according to the surfactant treatment used: MEC (no treatment), S100 (100 mg/kg) and PEG (100 mg/kg added with PEG 5% / 15kDa). The animals were ventilated with 100 % oxygen, respiratory rate of 60 / minute and positive end-expiratory pressure of 3 cm H2O. Peak inspiratory pressure was adjusted to keep a steady tidal volume of 8 ml/kg. A ventilator-plethysmograph system was used and values of dynamic compliance, ventilatory pressure and tidal volume were recorded every 5 minutes, using specific software, within a period of 20 minutes. The surfactant was produced by Butantan Institute (Sao Paulo, Brazil). After the ventilation period, a PV-curve was performed and the lungs were fixed in 10% formalin. Histological analysis was assessed calculating the mean linear intercept (Lm) and lung tissue distortion (SDI) by the standard deviation of the Lm. Statistical analysis was made by ANOVA One Way, significance was set at 0.05. After 20 minutes of ventilation, dynamic compliance (ml/kg.cmH2O) was 0.44±0.05 (MEC*); 0.68±0.12 (S100) and 0.59±0.05 (PEG) and ventilatory pressure (cmH2O) was 18.40±2.02 (MEC*); 11.84±1.82 (S100) and 13.60±1.39 (PEG). Both groups receiving surfactant had lower mean linear intercept and more homogeneity in the lung parenchyma when compared with MEC group: SDI = 18.53±4.71 (MEC*), 8.41±2.35 (S100) and 11.73±4.28 (PEG) (*p < 0,05 vs all the other groups). We concluded that animals treated with surfactant showed significant improvement in pulmonary mechanics and more regularity of the lung parenchyma compared with non-treated animals. This improvement was found in both studied groups (independently of the PEG addition) without differences between them.

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 joaofernandopicollodeoliveira_dissert.pdf: 2216002 bytes, checksum: 172981ec9e4daa13d8e1e6872337867d (MD5) Previous issue date: 2008-12-10 / Nephrotoxicity is the main adverse effect of aminoglycoside use. There are few information about its prevalence and risk factor in intensive care unit patients. Objectives: To assess the prevalence, mortality and risk factors for aminoglycoside nephrotoxicity in ICU patients. Casuistic and Method: In order to assess the prevalence of, and risk factors for aminoglycoside nephrotoxicity in the ICU, 360 consecutive patients starting aminoglycoside therapy in the ICU with a baseline calculated GFR (cGFR) &#8805;30 ml/min/1.73 m2 were evaluated. Results: Of them, 209 (58%) developed aminoglycoside-induced nephrotoxicity (AKI, decrease in cGFR >20% from baseline), while 151 did not (non-AKI). Both groups had similar baseline cGFR. The AKI group developed a lower cGFR nadir (45 ± 27 vs. 79 ± 39 ml/min/1.73 m2, p<0.001), was older (56 ± 18 y vs. 52 ± 19 y, p=0.033), had a higher prevalence of diabetes (19.6% vs. 9.3%, p=0.007), used other nephrotoxic drugs (51% vs. 38%, p=0.024) and iodinated contrast more frequently (18% vs. 8%, p=0.0054), showed higher prevalence of hypotension (63% vs. 44%, p=0.0003), shock (56% vs. 31%, p<0.0001), and jaundice (19% vs. 8%, p=0.0036). Mortality was 44.5% in the AKI and 29.1% in the non-AKI groups (p=0.0031). A logistic regression model identified as significant (p<0.05) independent factors affecting aminoglycoside-induced nephrotoxicity baseline cGFR<60 ml/min/1.73 m2 (OR 0.42), diabetes (OR 2.13), simultaneous use of other nephrotoxins (OR 1.61) or iodinated contrast (OR 2.13), and hypotension (OR 1.83). Conclusion: The AKI was frequent among ICU patients using aminoglycoside, and it was associated with high mortality. The presence of diabetes, hypotension, simultaneous use of other nephrotoxic drugs, and iodinated contrast were independent risk factors for the development of aminoglycoside-induced nephrotoxicity. / Nefrotoxicidade é a principal complicação do uso de aminoglicosídeos. Existem poucas informações sobre a prevalência e os fatores de risco para nefrotoxicidade por aminoglicosídeos em paciente internados em unidades de terapia intensiva. Objetivos: Avaliar a prevalência, a mortalidade e os fatores de risco para nefrotoxicidade por aminoglicosídeos em pacientes internados em Unidade de Terapia Intensiva geral. Casuística e Métodos: Foram avaliados a prevalência, os fatores de risco e a mortalidade da nefrotoxicidade por aminoglicosídeo de 360 pacientes internados em terapia intensiva com filtração glomerular calculada por fórmula (MDRD, RFG) basal &#8805;30ml/min/ 1,73m2, que iniciaram o uso do antibiótico na terapia intensiva; nefrotoxicidade foi definida como queda >20% na RFG em relação ao RFG basal. Resultados: Entre os pacientes estudados 209 (58%) desenvolveram nefrotoxicidade (IRA) e 151 não alteraram a função renal (não IRA). Ambos os grupos (média±desvio padrão) tinham RFG basal similar (89&#61617;42 ml/min/ 1,73m2 no grupo IRA versus 84±42 ml/min/ 1,73m2 no grupo não IRA). O grupo IRA teve menor nadir de RFG (45±27 ml/min/ 1,73m2 versus 79±39 ml/min/ 1,73m2, p<0,001), idade maior (56&#61617;18 anos versus 52&#61617;19 anos, p=0,033), maior prevalência de diabetes (19,6% versus 9,3%, p=0,007), uso simultâneo mais freqüente de outras drogas nefrotóxicas (51% versus 38%, p=0,024) e contraste (18% versus 8%, p=0,0054), maior prevalência de hipovolemia (44% versus 27%, p=0,001), hipotensão (63% versus 44%, p=0,0003), choque (56% versus 31%, p<0,0001) e icterícia (19% versus 8%, p=0,0036). A mortalidade foi 44,5% no grupo IRA e 29,1% no grupo não IRA (p=0,0031). A análise por regressão logística identificou como fatores de risco independente para a nefrotoxicidade por aminoglicosídeo, RFG basal <60ml/min/1,73m2 [OR 0,42 (IC 95% 0,24-0,72, p=0,02)], diabetes [OR 2,13 (IC 95% 1,01-4,49, p=0,046)], uso simultâneo de outras drogas nefrotóxicas [OR 1,61 (IC 95% 1,00-2,59, p=0,048)], uso de contraste iodado [OR 2,13 (IC 95% 1,02-4,43, p=0,043)] e hipotensão [OR 1,83 (IC 95% 1,14-2,94, p=0,012)]. Conclusões: Nefrotoxicidade por aminoglicosídeo foi freqüente e associada a alta mortalidade em pacientes de UTI. A presença de diabetes, hipotensão, uso simultâneo de outras drogas nefrotóxicas e contraste iodado foram fatores de risco independentes para o desenvolvimento de nefrotoxicidade.

O mecônio é um potente inativador da função do surfactante pulmonar, porém a reposição de surfactante exógeno para tratamento da síndrome de aspiração de mecônio em recém-nascidos tem efeito limitado e não diminui a mortalidade. Estudos mostram que a adição de polímeros como o polietilenoglicol (PEG) ao surfactante melhora sua atividade \"in vitro\" mantendo baixa tensão superficial. No presente estudo, avaliamos os efeitos da adição de PEG ao surfactante exógeno sobre a mecânica pulmonar e sobre a regularidade da expansão do parênquima pulmonar em coelhos recém-nascidos. Coelhos da raça New-Zealand-White, nascidos de parto cesáreo aos 30 dias de gestação, foram submetidos a traqueostomia e randomizados em 3 grupos de estudo de acordo com o tipo de tratamento administrado no décimo minuto de ventilação: grupo com aspiração de mecônio, sem tratamento com surfactante exógeno (MEC); grupo com aspiração de mecônio e tratamento com surfactante -100 mg/kg (S100); e grupo com aspiração de mecônio e tratamento com surfactante - 100 mg/kg adicionado de PEG -5% / 15 kDa (PEG). Mecônio humano foi administrado via traqueostomia na dose de 6 ml/kg e concentração de 65 mg/ml. Os animais dos três grupos foram submetidos à ventilação mecânica com pressão positiva no final da expiração de 3 cmH2O; freqüência respiratória de 60 incursões por minuto, fração inspiratória de O2 de 1,0 e pico de pressão inspiratória necessário para se manter volume-corrente fixo de 8 ml/kg. Os valores de complacência dinâmica, pressão ventilatória e volume-corrente foram obtidos a cada 5 minutos até o sacrifício com 20 minutos, com auxílio de um transdutor de pressão associado a um pneumotacógrafo, sendo analisados por um \"software\" específico. O surfactante foi produzido pelo Instituto Butantan (São Paulo, Brasil). Após a ventilação, foi realizada a curva pressão-volume e os pulmões foram fixados com formalina a 10%. A análise histológica foi feita calculando o diâmetro alveolar médio (Lm) e o índice de distorção através do desvio padrão do Lm. Análise estatística foi feita pela ANOVA One Way, com nível de significância de 0,05. Após 20 minutos de ventilação, os valores de complacência dinâmica (ml/cm H2O.kg) foram: 0,44±0,05 (MEC*); 0,68±0,12 (S100) e 0,59± 0,05 (PEG) e de pressão ventilatória (cm H2O): 18,40±2,02 (MEC*); 11,84±1,82 (S100) e 13,60±1,39 (PEG). Ambos os grupos tratados apresentaram padrão de expansão do parênquima mais homogêneo em relação aos animais não tratados: índice de distorção de 18,53±4,71 (MEC*); 8,41±2,35 (S100) e 11,73±4,28 (PEG) (*p < 0,05 vs outros grupos). Concluímos que os animais tratados com surfactante mostraram melhora significativa da mecânica pulmonar, com melhora da complacência pulmonar, menores valores de pressão ventilatória necessários para se manter o volume-corrente pré-estabelecido, maior volume pulmonar máximo e maior homogeneidade do padrão de expansão pulmonar, comparados ao grupo sem tratamento. Não houve influência da adição de polietilenoglicol ao surfactante com relação aos parâmetros avaliados. / Meconium is known to be a potent inactivator of pulmonary surfactant, and exogenous surfactant treatment for meconium aspiration syndrome failed to decrease mortality. A number of studies have shown, in vitro, that the addition of polymers such as polyethylene glycol (PEG) to the surfactant maintains good surface activity in the presence of meconium. In the present study we evaluated the effects of the (PEG) addition to the exogenous surfactant in the pulmonary mechanics and in the regularity of pulmonary parenchyma inflation in newborn rabbits. New-Zealeand-White rabbits born by c-section were submitted to tracheotomy and soon after human meconium (6 ml/kg - 65 mg/ml) was administrated through tracheotomy. A randomization was done after 10 minutes ventilation, into 3 study groups according to the surfactant treatment used: MEC (no treatment), S100 (100 mg/kg) and PEG (100 mg/kg added with PEG 5% / 15kDa). The animals were ventilated with 100 % oxygen, respiratory rate of 60 / minute and positive end-expiratory pressure of 3 cm H2O. Peak inspiratory pressure was adjusted to keep a steady tidal volume of 8 ml/kg. A ventilator-plethysmograph system was used and values of dynamic compliance, ventilatory pressure and tidal volume were recorded every 5 minutes, using specific software, within a period of 20 minutes. The surfactant was produced by Butantan Institute (Sao Paulo, Brazil). After the ventilation period, a PV-curve was performed and the lungs were fixed in 10% formalin. Histological analysis was assessed calculating the mean linear intercept (Lm) and lung tissue distortion (SDI) by the standard deviation of the Lm. Statistical analysis was made by ANOVA One Way, significance was set at 0.05. After 20 minutes of ventilation, dynamic compliance (ml/kg.cmH2O) was 0.44±0.05 (MEC*); 0.68±0.12 (S100) and 0.59±0.05 (PEG) and ventilatory pressure (cmH2O) was 18.40±2.02 (MEC*); 11.84±1.82 (S100) and 13.60±1.39 (PEG). Both groups receiving surfactant had lower mean linear intercept and more homogeneity in the lung parenchyma when compared with MEC group: SDI = 18.53±4.71 (MEC*), 8.41±2.35 (S100) and 11.73±4.28 (PEG) (*p < 0,05 vs all the other groups). We concluded that animals treated with surfactant showed significant improvement in pulmonary mechanics and more regularity of the lung parenchyma compared with non-treated animals. This improvement was found in both studied groups (independently of the PEG addition) without differences between them.

Introdução: A associação de uma estatina com ezetimiba é tão eficaz quanto altas doses da mesma estatina na redução do LDL-colesterol. Os efeitos que não dependem dessa redução são chamados de pleiotrópicos, entre os quais podemos citar: melhora da função endotelial, efeitos anti-oxidantes, efeitos anti- inflamatórios, entre outros. Objetivo: comparar a ação de dois esquemas de tratamento que obtêm reduções equivalentes de LDL-colesterol (sinvastatina 80 mg ao dia e associação sinvastatina 10mg/ezetimiba 10 mg ao dia), sobre os efeitos pleiotrópicos: inflamação, função endotelial e oxidação da LDL. Métodos: estudamos 23 pacientes randomizados e na forma de cross-over 2x2. A inflamação foi mensurada através da PCR-us, a função endotelial por meio de ultra-sonografia e a oxidação de LDL pelas dosagens de LDL eletronegativa (LDL-) e do anticorpo anti-LDL-. Resultados: A redução do LDL-colesterol foi similar nos dois grupos (45,27% no grupo sinvastatina/ezetimiba (p<0,001) e 49,05% no grupo sinvastatina (p<0,001), sem diferença entre os tratamentos (p=0,968)). Os dois grupos apresentaram melhora da função endotelial (3,61% no grupo sinvastatina/ezetimiba (p=0,003) e 5,08% no grupo sinvastatina (p<0,001), não houve diferença entre os tratamentos (p=0,291)). Houve melhora nos níveis da PCR-us (redução de -22,8% no grupo sinvastatina/ezetimiba (p=0,004) e de 29,69% no grupo sinvastatina (p=0,01), sem diferenças entre os tratamentos (p=0,380)). Não houve redução significativa da LDL-. Ocorreu aumento na concentração do anticorpo anti-LDL eletronegativa apenas no grupo sinvastatina (p=0,045). Conclusões: as duas formas de tratamento são eficazes na melhora da função endotelial e dos níveis de PCR-us. Somente com o uso da sinvastatina em alta dose houve aumento nos níveis de anticorpos anti-LDL-. / Introduction: The co-administration of a statin with ezetimibe is as effective as high doses of the same statin in the reduction of the LDL-cholesterol. The effects which don´t depend of this reduction are called pleiotropic effects, some among them can be cited: endothelial function improvement, antioxidative and anti-inflammatory effects. Objective: compare the effectiveness of these two different treatments that obtain equivalent reductions of LDLcholesterol (simvastatin 80 mg once a day and co-administration of simvastatin 10 mg once a day and ezetimibe 10 mg once a day), about pleiotropic effects: inflammation, endothelial function and LDL oxidation. Methods: we have studied 23 randomized patients in a 2x2 cross-over study. Inflammation was measured by high-sensitive C reactive protein, endothelial function by echocardiography and LDL oxidation by electronegative LDL and electronegative anti-LDL antibodies levels. Results: the LDL-cholesterol was similar between the two groups (45,27% reduction in the simvastatin/ezetimibe group (p<0,001) and 49,05% reduction in the simvastatin group (p<0,001); no difference between treatments was found (p=0,968). The two groups had improvement in endothelial function (3,61% in the simvastatin/ezetimibe group (p=0,003) and 5,08% in the simvastatin group (p<0,001)), no differences was found between the two groups (p=0,291). High-sensitive C reactive protein had a 22,8% reduction in the simvastatin/ezetimiba group (p=0,004) and 29,69% reduction in the simvastatin group (p=0,01), with no significative difference in any of the two treatments (p=0,380). There was no significative difference in LDL- levels. The anti-LDL- antibodies concentration was increased only in the simvastatin group (p=0,045). Conclusion: the two forms of treatments presented some similar pleiotropic effects - improvement in endothelial function and decreased hs-CRP levels. Only with a high simvastatim dose the anti-LDL- antibodies concentration was increased.

Esteróides anabólicos androgênicos (EAA) são usados por atletas profissionais e amadores, com o objetivo de melhorar a capacidade atlética, aparência e massa muscular. Muitos efeitos adversos têm sido associados com o abuso de EAA, incluindo doenças do trato urogenital. Este estudo teve como objetivo avaliar as alterações morfológicas no lobo ventral da próstata de ratos púberes e adultos cronicamente tratados com doses suprafisiológicas de EAA, usando métodos morfométricos. Foram estudados 39 ratos Wistar machos pesando entre 400 e 550 g. Os ratos foram divididos em quatro grupos: (a) ratos controle, com 105 dias de idade (C105) (n = 7); (b) ratos controle com 65 dias de idade (C 65) (n = 9), injectados com o veículo (óleo de amendoim); (c) ratos tratados com 105 dias de idade (T105) (n = 10) e (d) Os ratos tratados com 65 dias de idade (C 65) (n = 13). Os ratos tratados foram injectados com decanoato de nandrolona, numa dose de 10 mg.Kg-1 de peso corporal. O hormônio esteróide e o veículo foram administrados por via intramuscular, uma vez por semana, durante oito semanas. Os ratos foram sacrificados aos 161 dias de idade (C105 e T105) e 121 dias de idade (C65 e T65) e do lóbulo ventral da próstata foi dissecada e processada para histologia. A altura do epitélio acinar foi medida em micrômetros em fotomicrografias com ampliação de 400x. As densidades de superfície do lúmen do epitélio e estroma foram calculadas pelo método de contagem de pontos, com uma grade de 100 pontos sobrepostos sobre imagens ampliadas em 200x. Todas as análises foram realizadas com o software ImageJ. O teste t de Student e ANOVA foram utilizados para a comparação de médias. Foi considerado significativo quando p<0,05. O peso e volume do lobo ventral da próstata mostraram diferenças entre os grupos C65, T65, C105 e T105. A altura do epitélio não mostrou nenhuma diferença entre os grupos C65 e T65 (p = 0,8509), mas o grupo T105 mostrou um aumento de 32% em relação ao C105 (p = 0,0089). No que diz respeito à densidade de superfície do lúmen não houve diferença entre C65 e T65 (p = 0,9031) mas uma diminuição de 19% em relação a T105 em comparação com C105 (p = 0,0061). Não houve diferença na densidade de superfície do epitélio entre C65 e T65 (p = 0,7375), mas o grupo T105 apresentou 51% de aumento (p = 0,0065) em comparação com o C105. Em relação à densidade superficial do estroma, não foram observadas diferenças entre C65 e T65 e entre C105 e T105. Finalmente, não houve diferença no padrão de colágeno entre C105 e T105, mas o grupo T65 mostrou uma predominância de fibras de colágeno tipo I em relação ao C65. A utilização de esteróides androgênicos anabólicos em ratos promove mudanças estruturais na próstata. Observamos mudanças estruturais na altura, volume e epitélio do lobo da ventral da próstata e uma predominância de fibras de colágeno.

Esteróides anabólicos androgênicos (EAA) são usados por atletas profissionais e amadores, com o objetivo de melhorar a capacidade atlética, aparência e massa muscular. Muitos efeitos adversos têm sido associados com o abuso de EAA, incluindo doenças do trato urogenital. Este estudo teve como objetivo avaliar as alterações morfológicas no lobo ventral da próstata de ratos púberes e adultos cronicamente tratados com doses suprafisiológicas de EAA, usando métodos morfométricos. Foram estudados 39 ratos Wistar machos pesando entre 400 e 550 g. Os ratos foram divididos em quatro grupos: (a) ratos controle, com 105 dias de idade (C105) (n = 7); (b) ratos controle com 65 dias de idade (C 65) (n = 9), injectados com o veículo (óleo de amendoim); (c) ratos tratados com 105 dias de idade (T105) (n = 10) e (d) Os ratos tratados com 65 dias de idade (C 65) (n = 13). Os ratos tratados foram injectados com decanoato de nandrolona, numa dose de 10 mg.Kg-1 de peso corporal. O hormônio esteróide e o veículo foram administrados por via intramuscular, uma vez por semana, durante oito semanas. Os ratos foram sacrificados aos 161 dias de idade (C105 e T105) e 121 dias de idade (C65 e T65) e do lóbulo ventral da próstata foi dissecada e processada para histologia. A altura do epitélio acinar foi medida em micrômetros em fotomicrografias com ampliação de 400x. As densidades de superfície do lúmen do epitélio e estroma foram calculadas pelo método de contagem de pontos, com uma grade de 100 pontos sobrepostos sobre imagens ampliadas em 200x. Todas as análises foram realizadas com o software ImageJ. O teste t de Student e ANOVA foram utilizados para a comparação de médias. Foi considerado significativo quando p<0,05. O peso e volume do lobo ventral da próstata mostraram diferenças entre os grupos C65, T65, C105 e T105. A altura do epitélio não mostrou nenhuma diferença entre os grupos C65 e T65 (p = 0,8509), mas o grupo T105 mostrou um aumento de 32% em relação ao C105 (p = 0,0089). No que diz respeito à densidade de superfície do lúmen não houve diferença entre C65 e T65 (p = 0,9031) mas uma diminuição de 19% em relação a T105 em comparação com C105 (p = 0,0061). Não houve diferença na densidade de superfície do epitélio entre C65 e T65 (p = 0,7375), mas o grupo T105 apresentou 51% de aumento (p = 0,0065) em comparação com o C105. Em relação à densidade superficial do estroma, não foram observadas diferenças entre C65 e T65 e entre C105 e T105. Finalmente, não houve diferença no padrão de colágeno entre C105 e T105, mas o grupo T65 mostrou uma predominância de fibras de colágeno tipo I em relação ao C65. A utilização de esteróides androgênicos anabólicos em ratos promove mudanças estruturais na próstata. Observamos mudanças estruturais na altura, volume e epitélio do lobo da ventral da próstata e uma predominância de fibras de colágeno.