Les travaux présentés concernent trois thématiques autonomes :<br /><br />(1) Modèles biologiques et statistique : modèles compartimentaux, pharmacocinétique et pharmacodynamie de population, estimateurs pour problèmes inverses stochastiques, modèles non-linéaires à effets mixtes, modèles de mélanges, algorithmes de type EM et ICF, modèles graphiques de covariance, modélisation en cancérologie, processus ponctuels, particules, files d'attentes, renormalisation de processus markoviens inhomogènes et formules de Feynman-Kac<br /><br />(2) Inégalités fonctionnelles : inégalités de type Sobolev, concentration de la mesure, isopérimétrie rôle de la convexité dans les inégalités entropiques, tensorisation, noyau de la chaleur, groupe d'Heisenberg et dynamiques hypoelliptiques, files d'attentes, mélanges de lois<br /> <br />(3) Matrices aléatoires : spectre des matrices markoviennes aléatoires, graphes à poids aléatoires, théorèmes de type Wigner, Marchenko-Pastur, et Girko-Bai, convergence des valeurs propres extrémales, déformations de rang un.<br /><br />Le concept le plus récurrent ici est celui de dynamique markovienne. Dans la première partie, ce sont les modèles à compartiments de la pharmacologie qui sont liés à de telles dynamiques. La seconde partie traite d'inégalités fonctionnelles associées à la vitesse et à la géométrie de dynamiques markoviennes. Enfin, la troisième partie traite de dynamiques markoviennes aléatoires. Ces trois parties ne se réduisent pas à l'étude de facettes de problèmes markoviens. Leur contenu balaye un spectre à la fois théorique et appliqué, et met en oeuvre des techniques et des concepts variés issus de l'analyse, des probabilités, et de la statistique.

L'objectif de ce travail était d'étudier l'influence d'une pratique physique régulière sur la qualité de vie de personnes incarcérées. Au regard des difficultés sanitaires présentes en détention, les activités physiques et sportives (APS) ont été envisagées, dans le cadre du modèle intégratif et multifactoriel en psychologie de la santé, comme une stratégie d'ajustement particulière permettant aux sujets de pouvoir faire face efficacement à la situation. Quinze détenus ont suivi un programme physique spécifique durant 22 semaines et onze détenus ont constitué un groupe « contrôle ». Les données ont été obtenues par des questionnaires psychologiques, des tests physiques et une collecte d'impressions subjectives. Les analyses, réalisées par le modèle linéaire à effets-mixtes, mettent en évidence des bénéfices sanitaires issus de la pratique physique et témoignent d'un apport des APS quant à la qualité de vie des participants (bien-être psychologique, santé subjective).

Cette thèse est consacrée à l'estimation par maximum de vraisemblance dans des problèmes inverses. Nous considérons des modèles statistiques à données manquantes, dans un cadre paramétrique au cours des trois premiers chapitres. Le Chapitre 1 présente une variante de l'algorithme EM (Expectation Maximization) qui combine une approximation stochastique à une méthode de Monte Carlo par chaînes de Markov : les données manquantes sont simulées selon une probabilité de transition bien choisie. Nous prouvons la convergence presque sûre de la suite générée par l'algorithme vers un maximum local de la vraisemblance des observations. Nous présentons des applications en déconvolution et en détection de ruptures. Dans le Chapitre 2, nous appliquons cet algorithme aux modèles non linéaires à effets mixtes et effectuons outre l'estimation des paramètres du modèle, des estimations de la vraisemblance du modèle et de l'information de Fisher. Les performances de l'algorithme sont illustrées via des comparaisons avec d'autres méthodes sur des exemples de pharmacocinétique et de pharmacodynamique. Le Chapitre 3 présente une application de l'algorithme en géophysique. Nous effectuons une inversion jointe, entre les temps de parcours des ondes sismiques et leurs vitesses et entre des mesures gravimétriques de surface et les densités du sous-sol, en estimant les paramètres du modèle, qui étaient en général fixés arbitrairement. De plus, nous prenons en compte une relation linéaire entre les densités et les vitesses des ondes. Le Chapitre 4 est consacré à l'estimation non paramétrique de la densité des données manquantes. Nous exhibons un estimateur logspline de cette densité qui maximise la vraisemblance des observations dans un modèle logspline et appliquons notre algorithme à ce modèle paramétrique. Nous étudions la convergence de cet estimateur vers la vraie densité lorsque la dimension du modèle logspline et le nombre d'observations tendent vers l'infini. Nous présentons quelques applications.

Mes travaux s'inscrivent dans le cadre général de la modélisation en pharmacologie. Je m'intéresse à la modélisation de relations entre les doses administrées, les concentrations observées et les effets, bénéfiques ou indésirables, de molécules administrées dans un organisme, afin d'expliquer et prédire l'action des médicaments. Cette discipline joue un rôle grandissant dans le développement de nouveaux médicaments, et fait notamment partie des dossiers d'autorisation de mise sur le marché de toute nouvelle molécule. Mais la modélisation se poursuit bien au-delà lors de la vie du médicament, et la pharmacométrie est encore à l'honneur dans l'analyse des essais cliniques permettant d'explorer de nouvelles populations ou de nouvelles pathologies, dans la surveillance thérapeutique où elle est utilisée pour prédire le meilleur traitement à administrer à un patient, ou dans la pharmacovigilance permettant de surveiller les effets indésirables. Les méthodes statistiques permettant d'analyser les données dans ce contexte reposent principalement sur l'utilisation de modèles à effets mixtes, capables de distinguer un profil moyen d'évolution du système et une variabilité expliquant les différences entre individus. Les modèles utilisés pour décrire le système sont le plus souvent dynamiques (en évolution dans le temps), et non-linéaires dans leurs paramètres. Ces modèles posent donc, comme nous le verrons dans ce travail, de nombreux problèmes méthodologiques. On peut ainsi citer, parmi les questions faisant l'objet à l'heure actuelle de nombreux travaux : les méthodes et algorithmes permettant d'estimer les paramètres de ces modèles ; les stratégies de construction de modèles ; l'évaluation de modèles ; le choix du protocole expérimental et le calcul du nombre de sujets nécessaires ; le traitement de données manquantes ; la nature des données, comme le fait de devoir traiter des données catégorielles ou la combinaison de plusieurs variables d'intérêt dans des modèles à réponses multiples. Cet ouvrage commence par une introduction générale à la pharmacométrie, avec un bref historique et une description des méthodologies utilisées dans cette discipline. Dans ce premier chapitre, je développerai plus en détail les éléments auxquels je me suis particulièrement intéressée. Dans le chapitre suivant, j'exposerai mes travaux en les classant par grandes thématiques. Mes travaux peuvent être regroupés pour la plupart en trois grands thèmes : la modélisation, avec un intérêt particulier pour les données de pharmacogénétique, thème que je développe au travers de collaborations extérieures et du co-encadrement d'une thèse ; l'évaluation de modèles, un sujet sur lequel j'ai co-encadré une thèse et qui continue de faire l'objet de développements auxquels s'intéresse la communauté scientifique ; l'optimisation de protocoles, sujet important au sein de mon unité d'accueil mais pour lequel j'ai également mes propres projets. D'autres projets sont également nés au travers de collaborations diverses. Le troisième chapitre contient les éléments d'appréciation de mon parcours, cursus, intégration dans l'unité et collaborations, ainsi que la liste de publications auxquelles j'ai été associée. Le dernier chapitre du manuscrit donne un bref résumé de 10 articles récents concernant mes trois principales thématiques, et en explicite les messages majeurs ainsi que ma contribution personnelle. Une annexe séparée contient la reproduction de ces 10 articles (non jointe pour des problèmes de copyright).

La première partie de cette thèse est consacrée à l'estimation par maximum de vraisemblance dans les modèles mixtes à dynamique markovienne. Nous considérons plus précisément des modèles de Markov cachés à effets mixtes et des modèles de diffusion à effets mixtes. Dans le Chapitre 2, nous combinons l'algorithme de Baum-Welch à l'algorithme SAEM pour estimer les paramètres de population dans les modèles de Markov cachés à effets mixtes. Nous proposons également des procédures spécifiques pour estimer les paramètres individuels et les séquences d' états cachées. Nous étudions les propriétés de cette nouvelle méthodologie sur des données simulées et l'appliquons sur des données réelles de nombres de crises d' épilepsie. Dans le Chapitre 3, nous proposons d'abord des modèles de diffusion à effets mixtes pour la pharmacocin étique de population. Nous en estimons les paramètres en combinant l'algorithme SAEM a un filtre de Kalman étendu. Nous étudions ensuite les propriétés asymptotiques de l'estimateur du maximum de vraisemblance dans des modèles de diffusion observés sans bruit de mesure continûment sur un intervalle de temps fixe lorsque le nombre de sujets tend vers l'infini. Le Chapitre 4 est consacré a la s élection de covariables dans des modèles mixtes généraux. Nous proposons une version du BIC adaptée au contexte de double asymptotique où le nombre de sujets et le nombre d'observations par sujet tendent vers l'infini. Nous présentons quelques simulations pour illustrer cette procédure.

L'objectif principal de cette thèse était de définir un ensemble d'outils méhodologiques pour décrire et étudier la dynamique de la grippe et les paramètres de l'hitsoire naturelle. La cinétique virale (VK) de la grippe est utilisé pour représenter l'infectiosité, qui est la capacité à transmettre l'infection, alors que l'histoire naturele est décrite par la dynamique des symptômes (SD). Nous avons développé un modèle de cinétique virale/dynamique des symptômes (VKSD) basé sur approche de population. Notre modèle prolonge des travaux précédents en incluant la réponse immunitaire innée et en apportant des estimations réalistes des paramètres de l'infection et de la maladie, en prenant en compte la variabilité interindividuelle. Le choix d'un protocole d'étude est crucial pour estimer précisement les paramètres du modèle. Dans ce but nous avons optimisé un ensemble de protocoles afin qu'ils soient économiques et faciles à mettre en place pour aider à la mise en place de futures études. Enfin, nous avons réalisé une étude in silico pour étudier les effets des inhibiteurs de neuraminidases sur l'infection grippale et la maladie ainsi que sur l'émergence de virus résistants. Nous avons exploré l'efficacité de l'oseltamivir pour différentes posologies, chez des sujets sains ou immunodéficients et pour différentes dates de début de traitement. Nous avons identifié les situations pour lesquelles le traitement entraîne un équilibre efficacité/faible émergence de virus résistant. Cette thèse souligne l'importance d'acquérir des connaissance sur la dynamique de l'infection grippale afin de faire face aux épidémies/pandémies et d'en atténuer l'impact

Cette thèse propose une approche expérimentale de la linguistique à travers l'étude de la notion de contrainte préférentielle et son application à deux phénomènes d'ordre en français : la position de l'adjectif épithète ainsi que l'ordre relatif des deux compléments sous-catégorisés par le verbe et apparaissant en position postverbale. Les contraintes préférentielles sont définies comme des contraintes qui n'affectent pas la grammaticalité mais l'acceptabilité des phrases. Nous émettons l'hypothèse selon laquelle ces contraintes constituent des propriétés spécifiques à la langue dont il faut rendre compte dans le champ de la linguistique. Sur le plan méthodologique, l'étude de ces contraintes est rendue problématique par leur nature : étant donné qu'elles n'agissent pas sur la grammaticalité des phrases, elles échappent aux méthodes traditionnelles de la syntaxe (introspection et jugement de grammaticalité). Il est donc nécessaire de définir des outils permettant leur description et leur analyse. Les méthodes envisagées sont l'analyse statistique de données de corpus, inspirée des travaux de Bresnan et al. (2007) et de Bresnan & Ford (2010), et, dans une moindre mesure, l'expérimentation psycholinguistique. En ce qui concerne la position de l'adjectif, nous testons la plupart des contraintes rencontrées dans la littérature et nous proposons une analyse statistique de données extraites du corpus French Treebank. Nous montrons notamment l'importance de l'item adjectival ainsi que de l'item nominal avec lequel il se combine. Certaines contraintes syntaxiques concernant la configuration du syntagme adjectival et du syntagme nominal jouent également un rôle dans le choix de la position. Le travail concernant l'ordre relatif des compléments du verbe est mené sur un échantillon de phrases extraites de deux corpus journalistiques (French Treebank et Est-Républicain) et de deux corpus d'oral (ESTER et C-ORAL-ROM). Nous montrons l'importante influence du poids des constituants dans le choix de l'ordre : l'ordre court avant long, caractéristique d'une langue SVO comme le français, est respecté dans plus de 86% des cas. Nous mettons également à jour le rôle fondamental du lemme verbal associé à sa classe sémantique, annotée à partir du dictionnaire de Dubois & Dubois-Charlier (1997). Enfin, en nous appuyant sur l'analyse des données de corpus ainsi que sur deux questionnaires d'élicitation de jugement d'acceptabilité, il semble que ni caractère animé, ni l'opposition 'donné/nouveau' (Prince, 1981) n'ait une influence sur l'ordre des compléments, ce qui semble aller à l'encontre d'observations faites dans d'autres langues comme l'anglais ou l'allemand.

La composition en essences est une des principales caractéristiques des forêts. Elle a notamment des effets sur les niveaux de ressources (lumière, nutriments, eau) et donc potentiellement sur la flore. Cependant, seules quelques études se sont intéressées aux relations entre composition en essences et diversité floristique dans les forêts tempérées. Elles montrent que les peuplements de résineux sont moins diversifiés que les peuplements de feuillus, et que les peuplements mélangés ne sont en général pas plus diversifiés que les peuplements purs. Pourtant, la richesse en essences et la pureté de l'essence principale sont utilisées en France et en Europe comme indicateurs (respectivement positif et négatif) de biodiversité, sans que leur validité ait été vérifiée.<br />Nous avons développé des modèles statistiques pour tester ces indicateurs sur la richesse de groupes écologiques de la flore. Nous les avons comparés avec des modèles basés sur la composition et l'abondance des essences, dans les forêts de plaine du centre de la France (Bassin Parisien). Les caractéristiques stationnelles ont été soit fixées, soit prises en compte dans les modèles. Il apparaît que la richesse en essences n'est pas un bon indicateur de diversité floristique, et que la pureté de l'essence principale a des effets positifs ou nuls sur la richesse floristique ; ces réponses positives s'expliquent probablement par la structure des peuplements étudiés qui sont principalement des chênaies et chênaies charmaies, dans lesquelles la diminution de la pureté de l'essence principale (souvent le chêne) correspond souvent à une augmentation des essences de taillis dans le sous-étage (comme le charme). Ces essences de taillis ont des effets négatifs ou nuls (voire positifs pour les herbacées forestières).<br />Il existe de meilleurs indicateurs de biodiversité que la pureté et la richesse, en particulier l'identité de l'essence principale et l'abondance des essences classées par groupes. Le premier est un indicateur pratique ; il nous montre par exemple que les peuplements de résineux sont moins riches en espèces sciaphiles ; les peuplements de frênes sont plus riches pour de nombreux groupes d'espèces vasculaires ; les peuplements de chênes pédonculés sont plus riches que ceux de chênes sessiles pour de nombreux groupes d'espèces. L'abondance des groupes d'essences (chênes, pionnières, essences de demi-ombre, autres essences feuillues, résineuses dryades et résineuses post-pionnières) est le meilleur descripteur de la richesse pour plusieurs groupes écologiques. Cependant, c'est un modèle multivarié qui n'est pas facile à utiliser en tant que tel comme indicateur.<br />Nous avons étudié l'effet essence à l'échelle de l'arbre pour s'affranchir des biais stationnels ; les variations de l'eau du sol entre couples d'essences (pin–chêne ; hêtre–chêne) sont faibles, l'éclairement est parfois différent entre essences (surtout à proximité du tronc), mais il y a peu de différences floristiques entre essences à cette échelle (sauf pour les bryophytes). L'effet de la structure des peuplements semble plus important à considérer que les caractéristiques propres à chaque arbre individuel. La composition en essences est une variable synthétique qui nous renseigne en partie sur de nombreux facteurs de diversité végétale auxquels elle est liée : des caractéristiques stationnelles, sylviculturales, de structure du peuplement et historiques. Ces facteurs sont inhérents à la composition en essences dans les forêts existantes. Si la sylviculture changeait (choix d'essences par station et fréquence et intensité des perturbations), les relations entre composition en essences et diversité floristique changeraient probablement aussi ; nos indicateurs devraient alors être testés de nouveau.

La méthode que nous présentons pour modéliser des données dites de "comptage" ou données de Poisson est basée sur la procédure nommée Modélisation multi-niveau et interactive de la régression de Poisson (PRIMM) développée par Christiansen et Morris (1997). Dans la méthode PRIMM, la régression de Poisson ne comprend que des effets fixes tandis que notre modèle intègre en plus des effets aléatoires. De même que Christiansen et Morris (1997), le modèle étudié consiste à faire de l'inférence basée sur des approximations analytiques des distributions a posteriori des paramètres, évitant ainsi d'utiliser des méthodes computationnelles comme les méthodes de Monte Carlo par chaînes de Markov (MCMC). Les approximations sont basées sur la méthode de Laplace et la théorie asymptotique liée à l'approximation normale pour les lois a posteriori. L'estimation des paramètres de la régression de Poisson est faite par la maximisation de leur densité a posteriori via l'algorithme de Newton-Raphson. Cette étude détermine également les deux premiers moments a posteriori des paramètres de la loi de Poisson dont la distribution a posteriori de chacun d'eux est approximativement une loi gamma. Des applications sur deux exemples de données ont permis de vérifier que ce modèle peut être considéré dans une certaine mesure comme une généralisation de la méthode PRIMM. En effet, le modèle s'applique aussi bien aux données de Poisson non stratifiées qu'aux données stratifiées; et dans ce dernier cas, il comporte non seulement des effets fixes mais aussi des effets aléatoires liés aux strates. Enfin, le modèle est appliqué aux données relatives à plusieurs types d'effets indésirables observés chez les participants d'un essai clinique impliquant un vaccin quadrivalent contre la rougeole, les oreillons, la rub\'eole et la varicelle. La régression de Poisson comprend l'effet fixe correspondant à la variable traitement/contrôle, ainsi que des effets aléatoires liés aux systèmes biologiques du corps humain auxquels sont attribués les effets indésirables considérés. / We propose a method for analysing count or Poisson data based on the procedure called Poisson Regression Interactive Multilevel Modeling (PRIMM) introduced by Christiansen and Morris (1997). The Poisson regression in the PRIMM method has fixed effects only, whereas our model incorporates random effects. As well as Christiansen and Morris (1997), the model studied aims at doing inference based on adequate analytical approximations of posterior distributions of the parameters. This avoids the use of computationally expensive methods such as Markov chain Monte Carlo (MCMC) methods. The approximations are based on the Laplace's method and asymptotic theory. Estimates of Poisson mixed effects regression parameters are obtained through the maximization of their joint posterior density via the Newton-Raphson algorithm. This study also provides the first two posterior moments of the Poisson parameters involved. The posterior distributon of these parameters is approximated by a gamma distribution. Applications to two datasets show that our model can be somehow considered as a generalization of the PRIMM method since it also allows clustered count data. Finally, the model is applied to data involving many types of adverse events recorded by the participants of a drug clinical trial which involved a quadrivalent vaccine containing measles, mumps, rubella and varicella. The Poisson regression incorporates the fixed effect corresponding to the covariate treatment/control as well as a random effect associated with the biological system of the body affected by the adverse events.

Cette thèse est principalement consacrée au développement de méthodes de sélection de modèles par maximum de vraisemblance pénalisée dans le cadre de données complexes. Un premier travail porte sur la sélection des modèles linéaires généralisés dans le cadre de données stratifiées, caractérisées par la mesure d’observations ainsi que de covariables au sein de différents groupes (ou strates). Le but de l’analyse est alors de déterminer quelles covariables influencent de façon globale (quelque soit la strate) les observations mais aussi d’évaluer l’hétérogénéité de cet effet à travers les strates.Nous nous intéressons par la suite à la sélection des modèles non linéaires à effets mixtes utilisés dans l’analyse de données longitudinales comme celles rencontrées en pharmacocinétique de population. Dans un premier travail, nous décrivons un algorithme de type SAEM au sein duquel la pénalité est prise en compte lors de l’étape M en résolvant un problème de régression pénalisé à chaque itération. Dans un second travail, en s’inspirant des algorithmes de type gradient proximaux, nous simplifions l’étape M de l’algorithme SAEM pénalisé précédemment décrit en ne réalisant qu’une itération gradient proximale à chaque itération. Cet algorithme, baptisé Stochastic Approximation Proximal Gradient algorithm (SAPG), correspond à un algorithme gradient proximal dans lequel le gradient de la vraisemblance est approché par une technique d’approximation stochastique.Pour finir, nous présentons deux travaux de modélisation statistique, réalisés au cours de cette thèse. / This thesis is mainly devoted to the development of penalized maximum likelihood methods for the study of complex data.A first work deals with the selection of generalized linear models in the framework of stratified data, characterized by the measurement of observations as well as covariates within different groups (or strata). The purpose of the analysis is then to determine which covariates influence in a global way (whatever the stratum) the observations but also to evaluate the heterogeneity of this effect across the strata.Secondly, we are interested in the selection of nonlinear mixed effects models used in the analysis of longitudinal data. In a first work, we describe a SAEM-type algorithm in which the penalty is taken into account during step M by solving a penalized regression problem at each iteration. In a second work, inspired by proximal gradient algorithms, we simplify the M step of the penalized SAEM algorithm previously described by performing only one proximal gradient iteration at each iteration. This algorithm, called Stochastic Approximation Proximal Gradient Algorithm (SAPG), corresponds to a proximal gradient algorithm in which the gradient of the likelihood is approximated by a stochastic approximation technique.Finally, we present two statistical modeling works realized during this thesis.