A obesidade pode mudar as características das células endoteliais e musculares lisas (CMLVs). Reatividade e genes inflamatórios e de marcadores de fenótipo de CMLVs foram avaliados em artérias mesentéricas de resistência (AMRs) e de aorta de camundongos alimentados com dieta hiperlipídica (OB). RNAm para citocinas pró-inflamatórias e IL-10 foi aumentado em AMRs e aorta de OB. O relaxamento não foi alterado, mas a contração foi reduzida em AMRs e aorta de OB. AMRs apresentaram redução global da contração e a aorta apresentou redução específica para agonista adrenérgico. Maior modulação negativa por NO e prostanoides vasodilatadores foi observada em aorta, mas não em AMRs. RNAm para marcador do fenótipo sintético foi aumentado em AMRs de OB. Esses resultados mostram que as células endoteliais e as CMLVs de AMRs e aorta respondem diferentemente à obesidade. Inflamação e mecanismo de contrarregulação são induzidos em AMRs e aorta, que impediria a disfunção endotelial, mas não a mudança fenotípica das CMLVs em AMRs, que então, comprometeria sua capacidade contrátil. / Obesity may change the vascular endothelial cells and smooth muscle cells (VSMC) characteristics. Vascular reactivity and inflammatory and phenotypic markers for VSMC gene expression in resistance mesenteric arteries (RMA) and aorta from mice fed with high fat diet (OB). Pro-inflammatory cytokines mRNA and IL-10 were elevated in OB\'s RMA and aorta. The relaxation wasnt altered, however a reduction in contractility was observed in OB\'s RMA and aorta. A global reduction in contractility was observed in RMA and aorta demonstrated a specific reduction to adrenergic agonist. Higher negative modulation by NO and vasodilator prostanoids were seen only in aorta. Phenotypic markers mRNA were elevated in OB\'s RMA. The results shows that endothelial cells and VSMC from RMA and aorta respond differently to obesity. Inflammation and counter regulatory mechanisms are induced in RMA and aorta of which would prevent endothelial dysfunction but not VSMC phenotypic changing from RMA, compromising the contractile ability.

A disfunção endotelial parece ser o evento desencadeante da doença aterosclerótica, sendo considerado um marcador precoce de risco cardiovascular. Evidências crescentes destacam o papel de determinados fatores dietéticos, principalmente as gorduras, no desenvolvimento da DCV, especialmente através da modulação da função endotelial. Esse artigo tem por objetivo revisar o papel das gorduras da dieta sobre a modulação da função endotelial e as evidências da sua associação com a disfunção endotelial. Estudos epidemiológicos e de intervenção sugerem um efeito adverso dos ácidos graxos (AG) saturados e dos AG trans e um efeito benéfico dos AG poliinsaturados n-3 na modulação da função endotelial. O papel dos AG monoinsaturados sobre a função endotelial é ainda controverso. A quantidade da gordura total por si só não parece ser fator determinante na função vascular a longoprazo quanto a composição destas gorduras. No entanto, a modificação da composição de ácidos graxos da dieta implica obrigatoriamente na manipulação de mais de um componente para manter o valor energético, dificultando, portanto, a interpretação do papel de cada ácido graxo isoladamente sobre a função endotelial. ensaios clínicos randomizados, especialmente de longo-prazo, são ainda necessários para melhor evidenciar os diferentes efeitos da composição de AG da dieta e seus mecanismos, sobre a função vascular. / Endothelial dysfunction plays a central role in the development of atherosclerotic disease, and is considered an early marker of cardiovascular risk. Emerging evidence suggests an important role of dietary factors, especially fatty acids intake, in modulating endothelial function. The aim of this manuscript was to review the role of dietary fatty acids in modulating endothelial function and their potential association with endothelial dysfunction. Epidemiologic and clinical trials suggest an adverse effect of dietary saturated and trans fat acids in the modulation of endothelial function, whereas dietary polyunsaturated fatty acid had a beneficial effect. The role of monounsaturated fat remains obscure. Overall, the evidence suggest that total fat per se does not have a strong effect on vascular function and that the composition of dietary fatty acid may play a more important role. However, the modification of the composition of fatty acids in the diet necessarily implies manipulating more than one component to maintain the energy value, thus making it difficult to interpret the role of each fatty acid by itself in endothelial function. Randomized clinical essays, especially long-term ones, are still needed to show clearer evidence of the different effects of FA composition in the diet and its mechanisms on vascular function.

As mutações no gene de supressão tumoral p53 estão entre as anormalidades genéticas mais comuns encontradas numa ampla variedade de tumores. Embora a função do gene p53 ainda não esteja completamente esclarecida, ele parece ser um fator de transcrição nuclear que controla a proliferação celular, a apoptose e a manutenção da estabilidade genética. A angiogênese é essencial para o crescimento e a metastatização de tumores sólidos. O Fator de Crescimento do Endotélio Vascular (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor), um fator de crescimento identificado recentemente com propriedades angiogênicas significativas, pode ser um importante regulador da angiogênese tumoral. A associação entre as expressões da proteína p53 e do VEGF e o prognóstico tem sido pouco estudada. Foram estudadas peças cirúrgicas de 47 pacientes com carcinoma epidermóide de esôfago (CEE) submetidos à esofagectomia em estágios II e III, utilizando-se coloração imuno-histoquímica. As expressões da proteína p53 e do VEGF foram observadas em 53% e 40% dos tumores, respectivamente. As expressões da proteína p53 e do VEGF coincidiram em somente 21% dos casos, e não foi encontrada correlação entre elas. Nenhum dos fatores clinicopatológicos se correlacionaram significativamente com as expressões da proteína p53 ou do VEGF. Em relação ao prognóstico, não havia associação significativa entre as expressões da proteína p53 e do VEGF e pior prognóstico. Os autores concluem que tanto a expressão da proteína p53 como a expressão do VEGF não se correlacionaram com o prognóstico em pacientes com CEE em estágios II e III. / p53 tumor suppressor gene mutations are the most common genetic alterations found in a wide variety of cancers. Although the function of the p53 gene has not been definitely established, p53 appears to be a nuclear transcription factor that plays a role in the control of cell proliferation, apoptosis, and the maintenance of genetic stability. Angiogenesis is a critical process in solid tumor growth and metastasis. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), a recently identified growth factor with significant angiogenic properties, may be a major tumor angiogenesis regulator. Few studies have investigated the association between p53 and VEGF expressions and prognosis in esophageal carcinoma. Forty-seven specimens resected from patients with stage II and III squamous cell carcinoma (SCC) of the esophagus were studied by means of immunohistochemical staining. p53 and VEGF expressions were observed in 53% and 40% of the tumors, respectively. p53 and VEGF staining statuses were coincident in only 21% of the tumors, and no significant correlation was found between p53 and VEGF statuses. No clinicopathologic factors were significantly correlated with p53 or VEGF expression. No significant association between p53 and VEGF expressions and poor prognosis was found. In conclusion, p53 and VEGF were not correlated with prognosis in patients with stage II and III SCC of the esophagus.

Nosso objetivo foi verificar a participação do TLR4 na pressão arterial e reatividade vascular em ratos SHR. O TLR4 está mais expresso em artérias mesentéricas de resistência de SHR com 15 semanas do que em Wistar com 15 e SHR com 5 semanas. SHR e Wistar com 15 semanas foram tratados com anti-TLR4 (1mg/dia) ou IgG (controle) por 15 dias via i.p. A expressão do TLR4, MyD88, a fosforilação da P38 e NF-kB p65, e a secreção de IL-6 foi menor nos SHR anti-TLR4 do que nos SHR IgG. Os SHR tratados com anti-TLR4 apresentaram redução na pressão arterial versus SHR IgG. A resposta máxima ao KCl e à noradrenalina (NA) foram normalizadas após o uso do anti-TLR4 no SHR, por vias dependentes de COX-1, COX-2 e do NF-kB. O uso do L-NAME diminuiu a resposta contrátil à NA no SHR IgG sendo que o anti-TLR4 melhorou essa resposta em SHR. O anti-TLR4 aumentou a expressão da eNOS e preveniu a geração de espécies reativas de oxigênio em SHR. Sugerimos que o TLR4 está associado com o aumento da pressão arterial e com a disfunção vascular presente na hipertensão arterial. / Our objective was to investigate the role of TLR4 in blood pressure and vascular reactivity in SHR. TLR4 is more expressed in mesenteric resistance arteries from SHR 15 week than in Wistar with 15 and SHR 5 weeks. Wistar and SHR with 15 weeks were treated with anti-TLR4 (1mg/dia) or IgG (control) for 15 days via ip. The expression of TLR4, MyD88, phosphorylation of p38 and NF-kB p65, and IL-6 secretion was lower in SHR TLR4 than in SHR IgG. SHR treated with anti-TLR4 had reduced blood pressure versus SHR IgG. The maximal response to KCl and noradrenaline (NA) were normalized after anti-TLR4 treatment in SHR by mechanisms dependent on COX-1, COX-2 and NF-kB. The use of L-NAME decreased the contractile response to NA in SHR IgG and anti-TLR4 improved this response in SHR. The anti-TLR4 increased eNOS expression and prevented the generation of reactive oxygen species in SHR. We suggest that the TLR4 is associated with increased blood pressure and vascular dysfunction in hypertension.

Partindo do pré-suposto que o tratamento crônico de ratos espontaneamente hipertensos (SHR) com ouabaína (OUA) amplifica a hipertensão arterial (HA) e aumenta a sensibilidade à fenilefrina em anéis de artéria caudal, buscou-se avaliar se esse tratamento modifica a reatividade vascular em artérias mesentéricas de resistência (AMR) e os mecanismos envolvidos. SHR foram tratados por 5 semanas com: veículo (CT) ou OUA (30 mg/kg/dia) ou co-tratados com ácido acetilsalicílico (AAS 100 mg/kg/dia) ou nimesulida (NID 20 mg/kg/dia). OUA aumenta a contração à noradrenalina (NOR) nas AMR dos SHR quando comparado aos CT. Na presença dos inibidores da ciclooxigenase 2 (COX-2), da sintase do tromboxano A2 (TXA2), e do antagonista do receptor TP a contração à NOR foi reduzida apenas nas AMR do grupo OUA. Os co-tratamentos com AAS e NID preveniram a potencialização da HA e a hiper-reatividade à NOR nas AMR dos SHR tratados com OUA. Conclui-se que a OUA via ativação da COX-2 aumenta a síntese de TXA2, o qual via receptor TP potencializa a contração à NOR em AMR e eleva a HA em SHR. / It is well known that chronic ouabain (OUA) treatment of spontaneously hypertensive rats (SHR) increases hypertension (HA) and the sensitivity to phenylephrine in caudal artery rings, thus, the aim of this study was to evaluate if OUA modifies vascular reactivity in mesenteric resistance (MRA) from SHR as well as the possible mechanisms involved. Male, SHR were treated for 5 weeks with: vehicle (CT) or OUA (30 mg/kg/day) or co-treated with acetylsalicylic acid (ASA 100 mg/kg/day) or nimesulide (NID 20 mg/kg/day). OUA increased norepinephrine (NOR)-induced contraction in the MRA when compared to CT. In the presence of the cyclooxygenase 2 (COX-2) and thromboxane A2 synthase (TXA2) inhibitors, and the TP-receptors antagonist NOR-induced contraction was reduced only in the MRA of OUA group. Co-treatment with ASA and NID prevented the increase in HA and the hyperreactivity to NOR in MRA of OUA treated SHR. The results suggested that OUA activates COX-2 that through TXA2/TP-receptors increases NOR-induced contraction and potentiates HA in SHR.

Na presente dissertação objetivou-se avaliar a reatividade vascular e a repercussão do pré-tratamento com sinvastatina (SINV, 20mg/kg, p.o.), sob esse parâmetro, em artéria mesentérica superior (AMS) e pulmonar (AP) de ratos Wistar submetidos a 45 minutos de isquemia e 2 horas de reperfusão intestinal (iIR). Nas artérias avaliou-se a função dependente e independente do endotélio e a contração induzida pela fenilefrina agonista seletivo <font face=\"Symbol\">a1-adrenérgico, em preparações com e sem endotélio e na presença ou ausência de inibidores da NOS e da iNOS (L-NAME e 1400W, respectivamente). Pode-se concluir que a iIR modificou a reatividade vascular em AP, porém não em AMS. Na artéria pulmonar, a iIR causou disfunção endotelial por meio de ativação da iNOS, a qual levou à diminuição da resposta vasodilatadora dependente do endotélio e à hiporreatividade contrátil. Além disso, confirmando a segunda hipótese, uma única dose de sinvastatina antes da iIR previne as alterações de reatividade vascular, o que demonstra o efeito benéfico desse fármaco nessa doença. / This work aimed to evaluate the vascular reactivity and the effect of pre-treatment with simvastatin (SIMV, 20mg/kg, p.o.), under this parameter, in the superior mesenteric artery (SMA) and pulmonary artery (PA) of rats subjected to 45 minutes of ischemia and 2 hours of reperfusion (iIR). In these arteries, it was evaluated the endothelium-dependent and -independent function and the contraction induced by phenylephrine the selective <font face=\"Symbol\">a1-adrenergic agonist, in preparations with and without endothelium and at the presence or absence of non-selective NOS and of iNOS inhibitors (L-NAME and 1400W, respectively). It can be concluded that the iIR modified vascular reactivity in PA, but not in SMA. In the pulmonary artery, the iIR caused endothelial dysfunction via activation of iNOS, which led to decreased endothelium-dependent vasodilator response and to contractile hyporeactivity. Moreover, confirming the second hypothesis, a single dose of simvastatin prior to iIR prevents changes in vascular reactivity, which shows the beneficial effects of this drug in this disease.

Orientador: Maria Alice da Cruz Hofling / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-22T15:24:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mendonca_MoniqueCulturatoPadilha_M.pdf: 7402848 bytes, checksum: 64244a22fab0eb94170d857f28da8e50 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), o principal regulador da angiogênese e da permeabilidade vascular, foi recentemente reconhecido como neurotrófico, neurogênico e neuroprotetor, sendo, portanto, regulado positivamente em muitos processos neuropatológicos. Neste modelo experimental de quebra da barreira hematoencefálica (BHE) pelo veneno da aranha Phoneutria nigriventer (PNV), a expressão do VEGF e seus receptores tirosina-quinase, Flt-1 e Flk-1 e de seus RNAs mensageiros foi investigada no hipocampo e cerebelo de ratos Wistar (Rattus norvegicus) por imunohistoquímica (IHQ), western blotting (WB) e reação em cadeia da polimerase em tempo real (qPCR). Paralelamente, a integridade da BHE foi avaliada através da expressão das proteínas da via paracelular, Ocludina e ?-catenina, e da principal proteína da membrana basal, a Laminina, que estão presentes no endotélio na interface sangue-cérebro. O estudo foi realizado em ratos de 14 dias (neonatos) e de 8-10 semanas (adultos jovens) para avaliar diferenças em função da idade na funcionalidade da BHE e na possível mediação dos efeitos neurotóxicos do PNV pelo VEGF. A via escolhida para administração de PNV (1,7 mg/kg em 0,5ml de salina 0,9%) foi intraperitoneal, devido sua administração mais favorável nos animais neonatos. Os tempos de 2, 5 e 24 horas após a administração de PNV visaram investigar a expressão das proteínas, RNAs mensageiros e uma possível mediação pelo VEGF na fase aguda do envenenamento. A administração do PNV provocou sinais imediatos de intoxicação nos animais, os quais foram mais severos e imediatos nos neonatos do que nos adultos. No hipocampo, os dados do WB mostraram aumento da expressão de VEGF, Flt-1 e Flk-1 e respectivos RNAs mensageiros, que foram concomitantes com o desenvolvimento de edema perivascular e diminuição da expressão da Ocludina, ?-catenina e Laminina. Os dados da IHQ mostraram que a imunorreatividade de VEGF ocorreu nos corpos dos neurônios piramidais e dendritos nos subcampos CA1, CA2, CA3 e giro denteado do hipocampo, em contraste com a marcação nuclear de Flt-1 e Flk-1. O PNV aumentou visivelmente a imunomarcação das três proteínas. No cerebelo, os dados do WB e IHQ mostraram que o PNV induziu aumento na expressão dos componentes do sistema VEGF/Flt-1/Flk-1. Células presentes na camada granular e molecular que não mostraram marcação nos animais controles passaram a ser positivas nos animais xviii envenenados, principalmente as células de Purkinje. Os animais adultos apresentaram aumentos mais proeminentes no sistema VEGF/Flt-1/Flk-1 do cerebelo do que os recémnascidos; nestes, o PNV induziu diminuição na expressão da Ocludina, ?-catenina e Laminina, enquanto nos adultos a diminuição ocorreu apenas na Ocludina e ?-catenina. O veneno da aranha P. nigriventer contem peptídeos neurotóxicos que causam excitabilidade na neurotransmissão nervosa por modificarem a fisiologia dos canais de sódio, potássio e cálcio. Uma vez que a dinâmica das alterações descritas diferiu entre regiões cerebrais e entre animais neonatos e adultos jovens, sugerimos particularidades regionais e de funcionalidade, tanto da BHE, como dos neurônios imunorreativos em resposta ao PNV. Estes resultados são os primeiros a demonstrar alterações do sistema VEGF/Flt-1/Flk-1 no hipocampo e cerebelo que cursam com sinais neuroexcitotóxicos dos animais que foram tratados com o veneno / Abstract: Vascular endothelial growth factor (VEGF), a major regulator of developmental angiogenesis and vascular permeability, was recently recognized as neurotrophic, neurogenic and neuroprotector, hence being upregulated in many neuropathological processes. In this experimental model of blood brain barrier (BBB) breakdown by the Phoneutria nigriventer spider venom (PNV), the expression of VEGF and its receptor tyrosine kinases, Flt-1 and Flk-1 and their mRNAs was investigated in the hippocampus and cerebellum of Wistar rats (Rattus norvegicus) by immunohistochemistry (IHC), western blotting (WB) and real time polymerase chain reaction (qPCR). Simultaneously, the BBB integrity was assessed through expression of paracellular pathway proteins, ?- catenin and Occludin, and the main basement membrane protein, Laminin, which are present in the endothelium blood-brain interface. The study was performed in rats by 14 days (neonates) and 8-10 weeks (young adults) to assess differences related to age in the BBB functionality and the possible mediation of the PNV neurotoxic effects by VEGF. The via chosen for PNV administration (1.7 mg/kg in 0.5 ml of 0.9% saline) was intraperitoneally, due to more favorable application in neonate animals. The times of 2, 5 and 24 hours after PNV administration aimed to investigate the expression of proteins, mRNAs, and possible mediation by VEGF in acute envenomation. The PNV administration provoked immediate signs of intoxication in animals, which were more severe and immediate in neonates than in adults. In hippocampus, the WB data showed increased expression of VEGF, Flt-1 and Flk-1 and their mRNAs, which were concomitant with the development of perivascular edema, and decreased expression of Occludin, ?-catenin and Laminin. IHC data show that VEGF immunoreactivity occurred in the bodies and dendrites of pyramidal neurons in the subfield CA1, CA2, CA3 and dentate gyrus of the hippocampus, in contrast with nuclear staining of Flt-1 and Flk-1. The PNV visibly increased immunostaining of the three proteins. In cerebellum, the WB data and IHC showed that the PNV induced an increase in the expression of VEGF/Flt-1/Flk-1 system components. Cells in the granular and molecular layer showed no marking in the control animals became positive in animals envenomed, especially Purkinje cells. Adult animals showed increases more prominent in the VEGF/Flt-1/Flk-1 system of the cerebellum than xx neonates; in these animals, the PNV induced decrease in expression of Occludin, ?-catenin and Laminin, while in adults the decrease occurred only in Occludin and ?-catenin. The venom of the spider P. nigriventer contains peptides that cause excitability in the nervous neurotransmission by modifying the physiology of sodium, potassium and calcium channels. Since the dynamics of the changes described differed between brain regions and among neonates and young adult animals, we suggest regional specificities and functionality of BHE and immunoreactive neurons in response to PNV. These results are the first to demonstrate changes in the hippocampus and cerebellum VEGF/Flt-1/Flk-1 system that courses with neuroexcitotoxic signs of animals that were treated with venom / Mestrado / Farmacologia / Mestra em Farmacologia

A aterosclerose é um processo inflamatório crônico e sistêmico, responsável pelo surgimento de eventos cardiovasculares, uma alteração precoce na aterosclerose é a disfunção endotelial. Fatores de risco clássicos, em geral, associam-se a aterosclerose. Porém, cerca de 35% dos coronariopatas não apresentam estes fatores. Estudos têm relacionado concentrações baixas de HDL-C com coronariopatia e disfunção endotelial. Sabe-se também que a lipemia pós-prandial está relacionada alterações na cinética de quilomícrons (QM) e associa-se à doença coronária. Nossa hipótese foi que concentrações baixas de HDL-C, isoladamente, estariam associadas a disfunção endotelial e a diminuição da remoção de remanescentes de quilomícrons; e que o tratamento com niacina de liberação lenta poderia reverter estes efeitos. Estudamos 30 pacientes com HDL-C inferior a 40 mg/dl e 11 controles. Avaliamos a função endotelial por ultra-sonografia de alta resolução da artéria braquial aferindo a dilatação mediada pelo fluxo (DMF) e pela dilatação mediada pelo nitrato (DMN). Avaliamos também a cinética de quilomícrons utilizando a técnica de clearence de quilomícrons artificiais. Idade e altura foram similares em ambos os grupos, porém os pacientes do grupo HDL-C Baixo apresentavam maior peso, IMC e circunferência abdominal. Os pacientes do grupo HDL-C Baixo apresentaram concentrações mais baixas de HDL-C (34,3 +/- 4,6 vs. 50,6 +/- 11,7 mg/dl), p < 0,001. As concentrações de Colesterol Total e LDL-C foram semelhantes em ambos os grupos porém, as concentrações basais de triglicérides e glicemia foram mais elevadas no grupo HDL-C Baixo (113,1 +/- 43,9 vs. 78,9 +/- 35,1; e 96,2 +/- 8,6 vs. 89,9 +/- 7,8), p<0,02 e <0,05 respectivamente. A DMF e a taxa de remoção fracional de colesterol éster (TRF-CE) foram menores no grupo HDL-C Baixo (7,4 +/- 4,1 vs. 12,8 +/- 4,6%; e 0,0036 +/- 0,0051 vs. 0,0122 +/- 0,0084 0,0036 +/- 0,0051min-1), p < 0,001 e < 0,008 respectivamente; a DMN e a taxa de remoção fracional de triglicérides (TRF-TG) foram similares. Os 22 pacientes apresentaram DMF diminuída (< 8 %) e foram divididos aleatoriamente em 2 grupos de 11 indivíduos. Um grupo recebeu 1,5 g/dia de niacina de liberação lenta e o outro placebo. Após 3 meses de tratamento os pacientes do grupo niacina apresentou normalização da DMF que aumentou de 5,44 +/- 1,89% para 11,13 +/-3,4%, p <0,01. Os demais parâmetros não se alteraram em ambos os grupos. Baixas concentrações de HDL-C associaram-se a disfunção endotelial, pela menor DMF, e a menor TRF-CE, ou seja maior permanência de RQM. A niacina corrigiu a disfunção endotelial sem agir nas concentrações lipídicas ou na cinética de lípides / Atherosclerosis is a chronic and systemic inflammatory process that causes the cardiovascular disease. Classical risk factors are, in general, associated to atherosclerosis; however about 35% of the patients do not have those factors. Low HDL-C has been associated to coronary artery disease (CAD) and endothelial dysfunction. Postprandial lipemia is related to changes in chylomicron kinetics and are also related to CAD. Our hypothesis were that low HDL-C would be associated to endothelial dysfunction and slower clearence of chylomicron and remnants; and that treatment with slow release niacin could revert those abnormalities. We studied 30 men with 40 mg/dl or less of HDL-C and 11 controls. We used high resolution ultrasonography on the brachial artery to evaluate flow-mediated dilation (FMD) and nitrate-mediated dilation (NMD) to estimate the flow independent dilation. We also assessed chylomicron kinetics trough the chylomicron-like emulsion clearence technique. Both groups were comparable regarding age, height and total cholesterol and LDL-C concentrations. The low HDL-C group had higher weight, body mass index, abdominal circumference and triglycerides and glucose concentrations (113.1 +/- 43.9 vs. 78.9 +/- 35.1; and 96.2 +/- 8.6 vs. 89.9 +/- 7.8), p<0.02 and <0.05 respectively. This group also had lower concentrtions of HDL-C (34.3 +/- 4.6 vs. 50.6 +/- 11.7 mg/dl, p < 0.001) as expected. The FMD and the cholesterol ester fractional clearence (CEFC) were reduced in the low HDL-C group (7.4 +/- 4.1 vs. 12.8 +/- 4.6%; and 0.0036 +/- 0.0051 vs. 0.0122 +/- 0.0084 vs. 0.0036 +/- 0.0051min-1, p < 0.001 and < 0,008 respectively). The NMD and the triglycerides fractional clearence were similar in both groups. Twenty two low HDL-C patients had a reduced FMD (< 8%) and were randomized in 2 groups of eleven. 1.5 g/day of niacin were given to the first group while the other received placebo. After 3 months the niacin treated patients showed a normalization of FMD (from 5.44 +/- 1.89 to 11.13 +/-3.4%, p <0,01) while the placebo group had no changes (from 5.21 +/- 2.07 vs. 5.69 +/- 2%) . The other variables remained unmodified. In conclusion, low concentrations of HDL-C were associated with endothelial dysfunction and slower chylomicron clearence. Niacin corrected the endothelial dysfunction without affecting the lipids concentration or chylomicron kinetics

Danos teciduais de qualquer natureza desencadeiam uma série de eventos que irão promover a regeneração ou a cicatrização do tecido lesado. Este reparo é um processo complexo que envolve a interação de diversos tipos celulares que são ativados por uma vasta gama de mediadores químicos, componentes da matriz extracelular, microorganismos e alterações físico químicas no microambiente da lesão e das áreas adjacentes. A participação do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e de seus dois principais receptores (VEGFR-1 e -2) é de grande importância nos processos de cicatrização levando-se em conta a neovascularização. Após uma análise circunstanciada da literatura sobre os efeitos da radioterapia na neovascularização e a relação com a expressão do VEGF e VEGFR-1 e -2 na cicatrização observou-se que ainda há uma série de questões a serem investigadas. O objetivo desse projeto de pesquisa é estudar a expressão imuno-histoquímica do VEGF e VEGFR-1 e -2 e a densidade vascular sanguínea (DVS) após incisão e reparação cutânea em animais sob influência da radioterapia e em um período de aproximadamente seis meses. Neste estudo foram utilizados 60 ratos da linhagem Wistar distribuídos aleatoriamente em seis grupos (controle 3 e 6 meses, radioterapia pré-cirúrgica 3 e 6 meses, radioterapia pós-cirúrgica 3 e 6 meses). Após a eutanásia dos animais de acordo com os princípios bioéticos, foram retirados os espécimes alvo que foram avaliados macro e microscopicamente. O estudo imuno-histoquímico dos VEGFs foram realizados usando os anticorpos específicos supracitados nas diluições especificadas pelo fabricante, enquanto o estudo do DVS foi realizado com o anticorpo Von Willebrand Factor (VWF) que foi utilizado para marcar especificamente as células endoteliais. Nos períodos de tempo estudados, evidenciou-se a expressão significativa destes fatores de crescimento no tecido, na maioria dos casos. Os casos primeiramente irradiados apresentaram celularidade bizarra, com células gigantes e multinucleadas, estruturas do estroma hialinizadas e necrose imunomarcadas de moderada a forte para receptores de VEGF no endotélio e vasos sanguíneos. Essas características são consistentes com a literatura, uma vez que a forte relação do VEGFR-2 e a sua persistência na neovascularização e formação de tecido de granulação foram evidenciados. Os resultados mostraram que a expressão de VEGF é constantemente expressa em diferentes tempos da cicatrização de feridas e formação de cicatriz / Tissue damages of any nature unchain a series of events that will promote regeneration or healing of the injured tissue. This repair is a complex process that involves the interaction of various cells types. These cells are activated by a vast gamma of chemical mediators of the extracellular matrix, microorganisms and chemical and physical alterations in the injury microenvironment and adjacent areas. The participation of vascular endothelial growth factors (VEGF) and their two main receptors (VEGFR-1 and -2) has great importance in the healing process considering neovascularization. After a detailed analysis of the literature about radiotherapy effect in neovascularization and its relation with the expression of VEGF and VEGFR-1 and -2 in the healing, it was observed that there are many questions to be investigated. The objective of this study was to evaluate the immunohistochemical expression of VEGF and VEGFR-1 and -2 and sanguineous vessel density (DVS) after incision and cutaneous repairing in animals under influence of the radiotherapy at three and six months. This study used 60 Wistar rats randomly distributed in six groups: control, preoperative radiotherapy and postoperative radiotherapy, of 3 and 6 month each. The specimens evaluated macro/microscopically were removed after animal\'s sacrifice, in accordance to clinical ethics principles. The immunohistochemistry study of VEGFs were conducted using above-mentioned specific antibodies in manufacturer specified dilutions, while the study of the DVS was performed with the Von Willebrand Factor antibody (VWF) which was used to mark endothelial cells specifically. In both periods studied, surgical wound and radiation damages are similar in most cases. The primarily irradiated cases presented bizarre cellularity, multinucleated giant cells, stromal hyalinization structures, moderate to strong necrosis, overexpression of VEGF receptors in the endothelium and blood vessels in consequence of radiotherapy. These findings are in accordance to the literature, since the strong relationship between VEGFR-2 receptor and its persistence in neovascularization and granulation tissue formation were seen. Our results have shown that VEGF expression is constantly expressed in different times of wound healing and scar formation

A atresia biliar (AB) é uma colangiopatia de etiologia indeterminada que leva à necessidade de transplante hepático, mesmo com a realização da Portoenterostomia em tempo hábil. O espessamento da camada média da artéria hepática sugere o envolvimento de um distúrbio angiogênico. Este estudo objetivou avaliar a expressão imunoistoquímica do VEGF A e seus receptores nas estruturas hepatobiliares de pacientes com AB. Nós avaliamos, por método semiquantitativo, a positividade do VEGF A, VEGFR1 e VEGFR2 em biópsia de fígados obtidas por ocasião da Portoenterostomia de crianças com AB (n=52),com (n=14) e sem (n=38) malformação extra-hepáticas. Seviram como controles, pacientes com colestase intra-hepática (CI)\ (n=7). A positividade do VEGFA foi também avaliada em explantes (n=33) e porta hepatis (n=16) de pacientes com AB. Avaliamos morfometricamente as variáveis positividade de CK7 (PCK7) em biópsia de pacientes com AB e a relação espessura da camada média arterial/ diâmetro luminal (REMD) em ramos da artéria hepática de pacientes com AB e de pacientes com CI. Nós encontramos que a positividade do VEGF A foi maior em pacientes com AB por ocasião da Portoenterostomia (p=0, 006) que nos outros grupos, enquanto que nos explantes, a positividade de VEGF A foi maior no parênquima (P<0.001). A positividade do VEGFR2 em ducto biliares e hepatócitos foi menor em pacientes com AB que nos casos de CI (P=0.023 e P=0.011, respectivamente). Maior positividade de CK7 ocorreu em pacientes com artérias e estruturas biliares positivas para VEGF A (P<0.001 e P=0.040, respectivamente). Nos pacientes com AB por ocasião da Portoenterostomia a positividade do VEGF A em estruturas biliares, artérias e hepatócitos correlacionou-se com PCK7 (P=0.031, P=0.031 e P=0.032, respectivamente). O VEGF A foi expresso no porta hepatis de pacientes com AB em artérias e em ductos biliares, principalmente nos pacientes sem malformações extra-hepáticas (P=0.013). A positividade do VEGF A associou-se com a maior REMD (P=0.016 e P=0.044, respectivamente). Nossos achados sugerem que a colangiopatia isquêmica, agravada pela proliferação biliar, ocorre na AB por ocasião da Portoenterostomia, começando no porta hepatis. O espessamento da camada média arterial está associada à expressão do VEGF A. / In Biliary atresia (BA) a cholangiopathy of elusive etiology leads to the need of liver transplantation regardless of timely performance of Portoenterostomy; hepatic arterial medial thickening suggests involvement of a disturbed angiogenesis. This study aimed to evaluate the immunohistochemical expression of VEGF A and its receptors in hepatobiliary structures in BA. We semiquantitatively analyzed the positivity rate of VEGF A, VEGF-R1 and -R2 in liver biopsies obtained at Portoenterostomy from infants with BA (n=52), with (n=14) and without (n=38) extrahepatic malformations. Controls were infants with intrahepatic cholestasis (IC, n=7). VEGF A positivity was also evaluated in explants (n=33) and at porta hepatis (n=16) from patients with BA. We morphometrically assessed the variables percentage of CK-7 positivity (PCK7) in biopsies from patients with BA, and the ratio medial layer thickness/luminal diameter (RMED) in hepatic arterial branches from infants with BA and IC. We found that arterial VEGF A positivity was higher in patients with BA at the time of Portoenterostomy (P=0.006) than in other groups, while explants’parenchyma presented the highest VEGF A positivity (P<0.001). Biliary and hepatocytic VEGFR2 positivity was lower in BA than IC (P=0.023 and P=0.011, respectively). Higher PCK7 occurred in arterial and biliary VEGF A-positive patients (P<0.001 and P=0.040, respectively). Biliary, arterial and hepatocytic VEGF A positivity in BA at Portoenterostomy was correlated with PCK7 (P=0.031, P=0.031 and P=0.032, respectively). VEGF A was expressed at porta hepatis from BA patients in arteries, and, in bile ducts mainly in patients without extrahepatic malformations (P=0.013). Biliary and arterial VEGF A positivity was associated with higher RMED (P=0.016 and P=0.044, respectively). Our findings suggest that an ischemic cholangiopathy, aggravated by biliary proliferation, exists in BA at the time of Portoenterostomy, beginning at porta hepatis. Medial layer thickening is associated with VEGF A expression.