Little is known about the interaction between diabetes and sex in vasculature. This study was designed to investigate whether there were sex differences in rat aortic endothelial function in diabetes, and to examine the potential roles of superoxide and nitric oxide (NO) in this sex-specific effect. Two diabetic animal models were used: streptozotocin (STZ)-induced type 1 diabetic rats (at early and intermediate stages of disease) and Zucker type 2 diabetic fatty (ZDF) rats. Endothelium-dependent vasodilation (EDV) to acetylcholine (ACh) was measured in aortic rings pre-contracted with phenylephrine (PE) before and after pretreatment with MnTmPYP (10 mM), a superoxide scavenger, or apocynin (100 μM), a NADPH oxidase (Nox) inhibitor. Constrictor response curves (CRC) to PE (10 -8 to 10 -5 M) were also generated before and after pretreatment with L-NAME (200 μM), an endothelial nitric oxide synthase (eNOS) inhibitor, in the presence of indomethacin. In addition, the level of Nox (a potent source of superoxide) and eNOS mRNA expression were determined using real-time RT-PCR. STZ-induced diabetes impaired EDV to ACh to a greater extent in female than male aortae both at early and intermediate stage of disease (1- and 8- week, respectively). Incubation of aortic rings with L-NAME potentiated PE responses in all groups, but aortae from control females showed a greater potentiation of the PE response after NOS inhibition compared with others. STZ-diabetes reduced the extent of PE potentiation after L-NAME and the aortic eNOS mRNA expression in females to the same levels as seen in males. In addition, pre-incubation with MnTMPyP enhanced sensitivity to ACh only in diabetic females one week after STZ induction. Similarly, the levels of Nox1 mRNA expression were enhanced in STZ-induced diabetic females. Type 2 diabetes significantly impaired EDV in aortic rings from females; however, it potentiated the relaxation in male rats. Moreover, type 2 diabetes enhanced the extent of PE potentiation after blocking NOS with L-NAME in females. Pre-incubation of aortic rings with apocynin increased EDV only in diabetic female group. Accordingly, the levels of Nox1, Nox4 and eNOS mRNA expression were substantially enhanced in aorta of female ZDF rats compared to those in lean animals. In a conclusion, our data suggest that an elevation of superoxide and alteration of NO production may in part contribute to the predisposition of the female aorta to injury in diabetes.

De nombreuses études se sont intéressées aux effets délétères de la ménopause dans l’augmentation du risque de maladies cardiovasculaires et de troubles cognitifs. La chute des concentrations en hormones sexuelles liée à la ménopause impacte la pression artérielle, premier acteur responsable dans l’augmentation de la prévalence des maladies cardiovasculaires et des troubles cognitifs. Dans la population masculine, l’activité physique et ses effets notamment hypotenseurs apparaissent comme une stratégie non pharmacologique hautement efficace dans le maintien de la santé cardiovasculaire et cognitive. En revanche, les effets bénéfiques d’un mode de vie physiquement actif sur la pression artérielle, la santé vasculaire et la santé cognitive ne sont pas encore globalement admis chez les femmes post-ménopausées. Par conséquent, l'objectif de cette thèse était d'étudier l'impact de la ménopause sur la pression artérielle, les facteurs qui la régulent et les fonctions cognitives chez des femmes physiquement actives. A partir de la littérature existante, nous avons formulé l’hypothèse générale que la pression artérielle et les fonctions cognitives seraient préservées chez femmes post-ménopausées (stade + 1 de la classification STRAW+10) physiquement actives (≥150 min/sem d’activité physique à intensité modérée ou ≥ 75 min/sem d’activité physique à intensité vigoureuse) par rapport à des femmes pré-ménopausées (stade -3 de la classification STRAW+10) physiquement actives. Nous avons également formulé l’hypothèse que les marqueurs de santé vasculaires seraient préservés chez ces femmes post-ménopausées physiquement actives par rapport au groupe de femmes pré-ménopausées physiquement actives. Une revue de littérature et deux études transversales ont été réalisées pour vérifier ces hypothèses. Notre revue de littérature a mis en évidence : L’effet de la privation d'hormones sexuelles sur les mécanismes physiologiques impliqués dans l'augmentation de la pression artérielle à la ménopause. L'effet bénéfique de l’activité physique dans la prévention et le traitement de l'hypertension chez les femmes ménopausées. Les limites actuelles de la littérature scientifique quant aux effets bénéfiques de l’activité physique sur les mécanismes physiologiques régulant la pression artérielle. Nos études expérimentales ont permis de conclure que : Les femmes post-ménopausées physiquement actives ont des valeurs moyennes de pressions artérielles (systolique et diastolique) et des marqueurs vasculaires (rigidité artérielle, fonction endothéliale, sensibilité du baroréflexe) préservés par rapport aux femmes pré-ménopausées physiquement actives. Ces mêmes femmes post-ménopausées physiquement actives performent aussi bien que leurs homologues pré-ménopausées aux tests cognitifs évaluant la vitesse de traitement et les fonctions exécutives notamment pour les composantes inhibition et alternance. En revanche, elles performent moins bien que le groupe pré-ménopausées pour les tests évaluant la mémoire de travail. Cette thèse montre donc que d’être physiquement actif a des effets positifs sur la pression artérielle et les fonctions vasculaires des femmes en début de ménopause. Cependant cela ne permet pas de limiter totalement la baisse de la performance cognitive, notamment dans les domaines cognitifs évaluant les fonctions exécutives (mémoire de travail). Nous concluons que d’être physiquement actif permet de compenser certaines conséquences vasculaires, mais pas certaines conséquences cognitives associées à la transition ménopausique. / Numerous studies have focused on the deleterious effects of menopause that result in a greater risk of cardiovascular diseases and cognitive disorders. The fall in sex hormone concentrations associated with menopause increases blood pressure, which is the main factor involved in the increased prevalence of cardiovascular diseases and cognitive disorders. In males, the hypotensive effects of physical activity are a highly effective non-pharmacological strategy for maintaining cardiovascular and cognitive health. In contrast, the beneficial effects of a physically active lifestyle on blood pressure, vascular health, and cognitive health are not yet generally accepted in post-menopausal females. Therefore, the aim of this thesis was to study the effect of menopause on blood pressure, its regulating factors and cognitive function in physically active females. Based on the existing literature, we formulated the general hypothesis that blood pressure and cognitive functions would be preserved in physically active (≥150 min/week of moderate intensity physical activity or ≥75 min/week of vigorous intensity physical activity) post-menopausal females (stage +1 of the STRAW+10 classification) compared with physically active pre-menopausal females (stage -3 of the STRAW+10 classification). We also hypothesized that markers of vascular health would be preserved in the physically active post-menopausal group compared with the physically active pre-menopausal group. A literature review and 2 cross-sectional studies were performed to test these hypotheses. Our literature review highlighted: o The effect of sex hormone deprivation on the physiological mechanisms involved in increased blood pressure during menopause. The beneficial effect of physical activity in the prevention and treatment of hypertension in post-menopausal females. o The current knowledge gaps of the scientific literature regarding the beneficial effects of physical activity on the physiological mechanisms regulating blood pressure. Our experimental studies concluded that: o Physically active post-menopausal females have preserved mean values of systolic and diastolic blood pressures and physiological mechanisms involved in blood pressure regulation (arterial stiffness, endothelial function, baroreflex sensitivity) compared with physically active pre-menopausal females. o Physically active post-menopausal females perform as well as their pre- menopausal counterparts in cognitive tests evaluating processing speed and executive functions, particularly for the inhibition and alternation components. However, they performed worse than the pre-menopausal group on tests assessing working memory. Taken together this thesis shows that being physically active has positive effects on blood pressure and vascular function in early post-menopausal females. However, a physically active lifestyle does not completely limit the decline in cognitive performance, especially in cognitive domain assessing executive functions (working memory). We conclude that being physically active compensates for some vascular consequences, but not all cognitive consequences associated with the menopausal transition.

La dysfonction endothéliale vasculaire constitue un marqueur précoce des maladies cardiovasculaires car l’endothélium est l’une des premières cibles des facteurs de risque cardiovasculaire. La présence d'un stress chronique engendré par les facteurs de risque cardiovasculaire sollicite les mécanismes de défense endogènes, tels que les enzymes antioxydantes, qui servent au maintien de la fonction endothéliale. L’environnement vasculaire auquel l’endothélium est exposé a un effet direct sur son fonctionnement à long terme. Certaines habitudes de vie sont ainsi associées à une bonne santé cardiovasculaire. Par exemple, la diète méditerranéenne et/ou la pratique régulière de l’exercice physique aident à maintenir une fonction endothéliale adéquate et à réduire l’incidence des maladies cardiovasculaires. D'autre part, certains gènes clés, comme le gène suppresseur de tumeurs p53, régulent plusieurs voies métaboliques importantes pour préserver l’intégrité des cellules endothéliales. Nous posons l’hypothèse que l’environnement vasculaire post-natal influence la mise en place de mécanismes de défenses endogènes tels que les enzymes antioxydantes afin de faire face à des stress plus tard dans la vie. Notre objectif global était d’évaluer les impacts d’interventions post-natales bénéfiques et d’une diminution endogène du gène suppresseur de tumeurs p53, sur la fonction endothéliale vasculaire et sur sa capacité à faire face à un stress métabolique. Dans une première étude, nous avons soumis des souris saines C57Bl/6 dès leur sevrage et jusqu’à l’âge de 9 mois, à un programme d’exercice physique volontaire (course dans une roue) ou à un antioxydant (catéchine), comparé à un groupe de souris sédentaires et sans antioxydant. Puis les interventions ont été stoppées et une diète riche en gras a été introduite, ou non, pour une période de 3 mois; les souris ont été sacrifiées à l'âge de 9 ou 12 mois. Nous avons observé que l’exercice a protégé les cellules endothéliales des effets délétères induits par la diète riche en gras en préservant la fonction endothéliale par le maintien d’un profil rédox sain et en évitant la hausse de l’inflammation. La catéchine a maintenu la fonction endothéliale aortique, mais n’a pas prévenu le profil inflammatoire en présence de la diète riche en gras. Finalement, chez les souris sédentaires, la fonction endothéliale a été détériorée en présence de la diète riche en gras, sans indice d’inflammation vasculaire. Dans une seconde étude, des souris partiellement déficientes en p53 (p53+/-) et contrôles C57Bl/6 ont été exposées à la même diète riche en gras à partir de 3 mois et ce jusqu’à l’âge de 6 mois. Notre raisonnement était basé sur la démonstration que p53 est un régulateur de l’expression des enzymes antioxydantes in vitro. Chez les souris p53+/-, les cellules endothéliales ont été protégées du stress induit par l’hypercholestérolémie engendrée par la diète riche en gras. Cependant, chez les souris p53+/- cette protection pourrait être secondaire à un métabolisme accru des acides biliaires, qui en prévenant la hausse de cholestérol, protègerait indirectement l'endothélium. Nous avons donc pu démontrer l’importance de l’environnement vasculaire sur la fonction endothéliale. La diète riche en gras a stimulé certains mécanismes de défense vasculaires tels que la voie des EDHF et la superoxyde dismutase afin de maintenir la fonction endothéliale malgré les conditions pro-athérosclérotiques. Nous avons observé que l’exercice et la catéchine influencent différemment l’endothélium malgré leurs capacités antioxydantes. Ces études soulignent la sensibilité de l’endothélium aux changements dans l’environnement vasculaire. En accord avec le vieillissement de la population et la progression des maladies cardiovasculaires, la proportion de personnes ayant une dysfonction endothéliale augmente. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes ou d’interventions qui permettent le maintien de la fonction endothéliale à long terme s’avère utile. / Endothelial dysfunction is an early marker of atherosclerosis and cardiovascular diseases. Cardiovascular risk factors generate a chronic stress, challenging endogenous defense mechanisms that are critical to maintain endothelial function, such as antioxidant enzymes. The vascular environment impacts the integrity and long-term function of endothelial cells. Thus, a healthy lifestyle is beneficial for cardiovascular health: regular physical training and/or a Mediterranean diet are associated with the maintenance of endothelial function and a lower incidence of cardiovascular diseases. On the other hand, some key genes such as tumor suppressor gene p53, are known to regulate numerous cellular functions that are necessary to maintain endothelial cells integrity. We hypothesized that the post-natal vascular environment impacts the development of endogenous cellular defense mechanisms such as antioxidant enzymes, in order to protect against vascular stress that will occur later in life. Our major goal was to evaluate the impact of post-natal interventions and endogenous reduction of p53 expression on vascular endothelial function and its capacity to resist against a metabolic stress. In our first study, healthy C57Bl/6 mice were exposed from weaning to the age of 9 months to physical voluntary training (running wheel) or to the antioxidant catechin, and were compared to physically inactive mice that did not receive catechin. Then, exercise and catechin were stopped and mice were subjected to a regular or a high fat diet for 3 months; mice were sacrificed either at the age of 9 or 12 months. In trained mice, we observed that exercise prevented endothelial dysfunction and inflammation induced by the high fat diet. In catechin-treated mice, aortic endothelial function was maintained despite exposure to the high fat diet, but an inflammatory profile was observed. In physically inactive mice, the high fat diet induced endothelial dysfunction without inflammation. In our second study, mice partially deficient in p53 (p53+/-) were exposed to the same high fat diet from 3 to 6 months of age. Our rationale was based on the discovery that in vitro, p53 regulates antioxidant enzymes gene expression. In p53+/- mice, endothelial cells were protected from the stress of hypercholesterolemia induced by the high fat diet. However, this endothelial protection could be linked with an unexpected enhanced bile acid metabolism in p53+/- mice: low endogenous expression of p53 prevents the rise in plasma total cholesterol when fed a high fat diet, indirectly protecting the endothelium. In summary, we were able to demonstrate the importance of the vascular environment on endothelial function. The pro-atherosclerotic environment induced by the high fat diet stimulated vascular defense mechanisms, as observed by the activation of the compensatory EDHF pathway and superoxide dismutase activity, to maintain an adequate endothelial function. We observed that exercise and catechin had a different impact on the endothelium despite their antioxidant properties. These studies demonstrate the sensitivity of the endothelium to changes within the vascular environment. As the population is aging and the incidence of cardiovascular diseases is increasing, endothelial dysfunction will be more frequent. Therefore, a better comprehension of mechanisms or interventions that can protect endothelial function can only be beneficial.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:18:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010.pdf: 2854762 bytes, checksum: b0421ce836a4726be750d7bf5a373fb9 (MD5) Previous issue date: 2008-08-18 / Universidade Federal de Sao Carlos / The ageing process is known to affect different tissues and systems. It is well-established that age-associated changes in cardiovascular structure and function are related to the risk of cardiovascular diseases. Because of the vast amount of cardiovascular modifications observed with ageing, the present study focused on three important topics: heart rate variability (HRV), blood pressure variability (BPV) and endothelial dysfunction. Furthermore, we also investigated the effects of physical activity (endurance and strength) on the autonomic control of heart rate (HR), which might be used as non-pharmacological therapy. Thirty five young subject between 18 and 30 years old (14 sedentary men, 5 sedentary women and 16 active men) and thirty eight middleaged/older subjects between 55 and 70 years old (16 sedentary men, 14 sedentary women and 8 active men) were studied. In addition, the subjects are distributed among 3 different studies. In the first one, the effects of the ageing process and active life-style on the autonomic control of HR were investigated in young and middleaged/older subjects. Electrocardiogram was recorded during 15 minutes of rest and 4 minutes of controlled breathing (5 to 6 cycles/min) in the supine position. HR and RR intervals were analyzed by time and frequency domain methods. The active groups presented lower HR and higher HRV (time domain) than the sedentary groups, whereas both middle-aged/older groups showed lower HRV (frequency domain). Additionally, interaction between ageing and life-style effects was observed for respiratory sinus arrhythmia (ASR) indexes (calculated during the controlled breathing test). The sedentary middle-aged/older group presented lower ASR magnitude than the other groups studied. The results suggest that ageing reduces HRV, however, regular physical activity improves vagal modulation on the heart and, consequently, attenuates the effects of ageing on the autonomic control of HR. In the second study, we aimed to investigate if strength training is able to improve cardiac autonomic control in healthy middle-aged/older men. HRV was evaluated before and after 12 weeks of isokinetic eccentric strength training (2days/week, 2-4 sets of 8-12 repetitions at 75-80% peak torque), involving knee flexion and extension. Strength training decreased the systolic blood pressure and increased the torque. However, an autonomic imbalance towards sympathetic modulation predominance was induced by an unknown mechanism. In the third study, we evaluated the effect of ageing on the BPV and endothelial function. We also sought for correlations between increased BPV and impaired endothelium dependent-dilation (EDD) in the middle-aged/older group. Intra-brachial artery BPV and conduit vessel EDD (brachial artery flow-mediated dilation, FMD) were determined in healthy young and middle-aged/older subjects. Moreover, endothelial function of resistance vessels was evaluated by venous occlusion plethysmoghaphy in the middle-aged/older group. The young group presented lower systemic oxidative stress, lower systolic BPV and higher FMD compared with the middle-aged/older group. After split this group according to the BPV, lower FMD was observed in the middleaged/older group with higher BPV. In addition, FMD was inversely correlated to BPV. The lower BPV group showed a great reduction (55%) in the forearm blood flow responses when NG-monometyl-L-arginine (nitric oxide inhibitor) was co-infused with acetylcholine (vs 14% in the higher BPV group). The results suggest that ageing process increases BPV and reduces endothelial function. Additionally, middle-aged/older subjects with higher BPV also have impaired EDD compared with their peers with lower BPV. General Conclusions: the results from the studies described above suggest that ageing process causes decrease of HRV, increase of BPV and decrease of endothelial function. Moreover, aerobic exercise has a cardioprotector effect, since it was able to attenuate the ageing effects on the cardiac vagal modulation. This same benefit, however, was not observed after 12 weeks of eccentric strength training. On the other hand, the strength training program performed by healthy older subjects modified the sympato-vagal balance toward the sympathetic modulation. Finally, systolic BPV oscillations seem to have a narrow relationship with vasodilation mediated by nitric oxide. Then, more studies are needed to clarify the cause-effect relation between those important variables. / O envelhecimento é um processo complexo que causa alterações em vários sistemas do organismo. Em relação ao sistema cardiovascular, modificações na sua estrutura e função estão diretamente relacionadas com o risco aumentado de desenvolvimento de doenças cardiovasculares em idosos. Dentre as diversas alterações cardiovasculares observadas com o envelhecimento, apenas as relacionadas à variabilidade da freqüência cardíaca (VFC), variabilidade da pressão arterial (VPA) e disfunção endotelial foram abordadas no presente estudo. Além disso, foram também investigados os efeitos de dois tipos distintos de exercício físico, ou seja, de resistência aeróbia e de força muscular, sobre o controle autonômico da freqüência cardíaca (FC) de sujeitos saudáveis, como uma forma alternativa de terapia não-farmacológica. Participaram do presente estudo: 35 sujeitos jovens na faixa etária de 18 a 30 anos (14 homens sedentários, 5 mulheres sedentárias e 16 homens ativos) e 38 sujeitos meia-idade/idosos na faixa etária de 55 a 70 anos (16 homens sedentários, 14 mulheres sedentárias e 8 idosos ativos), os quais estão distribuídos em 3 estudos distintos. No primeiro estudo, os efeitos do envelhecimento e do estilo de vida sobre o controle autonômico da FC foram investigados em jovens e meiaidade/idosos com padrão de vida sedentário ou ativo. O sinal eletrocardiográfico foi obtido durante 15 minutos de repouso e 4 minutos de respiração controlada (5-6 ciclos/min), ambos na posição supina. A FC e os intervalos RR foram analisados no domínio do tempo e da freqüência. Adicionalmente, os índices da arritmia sinusal respiratória (ASR) também foram calculados. Os grupos ativos apresentaram menor FC e maior VFC (domínio do tempo) em relação aos grupos sedentários, enquanto que ambos os grupos idosos apresentaram menor VFC (domínio da freqüência). Além disso, foi observado interação entre idade e estilo de vida, já que a magnitude da ASR foi menor no grupo meia-idade/idoso sedentário comparativamente aos demais grupos. Os resultados indicam que a VFC reduz com o aumento da idade. Entretanto, a atividade física regular produz efeitos positivos sobre a modulação vagal cardíaca e, conseqüentemente, atenua os efeitos do envelhecimento sobre o controle autonômico da FC. No segundo estudo, foi avaliado se o treinamento de força excêntrica é capaz de modificar o controle autonômico da FC de idosos saudáveis. A VFC foi avaliada, durante o repouso supino e sentado, após 12 semanas de treinamento de força isocinética excêntrica (extensão e flexão do joelho, 2 dias/semana, 2-4 séries de 8-12 repetições, 75-80% do pico de torque). O treinamento de força foi capaz de aumentar o torque muscular e reduzir a pressão arterial (PA) sistólica de idosos saudáveis. Entretanto, o mesmo causou um desbalanço simpato-vagal, em direção a predominância simpática, o qual foi produzido por mecanismos desconhecidos. No terceiro estudo, foi avaliado se a VPA está aumentada com o avançar da idade e, ainda, se a mesma tem alguma relação com reduções na vasodilatação endotélio-dependente (VED) em sujeitos meiaidade/idosos saudáveis. A VPA intra-arterial e a VED (dilatação mediada por fluxo, DMF) da artéria braquial (i.e., vaso de condutância) foram avaliadas em sujeitos jovens e meia-idade/idosos de ambos os sexos. Adicionalmente, o grupo meia-idade/idoso também foi submetido à pletismografia de oclusão venosa para avaliar a função endotelial dos vasos de resistência. Os jovens apresentaram menor estresse oxidativo sistêmico, menor VPA sistólica e maior DMF, comparativamente ao grupo meia-idade/idoso. Quando esse grupo foi dividido de acordo com a VPA, observou-se DMF reduzida no grupo com alta VPA. Adicionalmente, a DMF mostrou correlação inversa com a VPA. Em relação aos vasos de resistência, o grupo com baixa VPA mostrou redução de 55% na resposta do fluxo sangüíneo quando NG-monometil-L-arginina (inibidor da produção de óxido nítrico) foi co-infudido com acetilcolina (vs 14% no grupo com alta VPA). Os resultados indicam que o envelhecimento causa redução da função endotelial e aumento da VPA. Além disso, sujeitos meia-idade/idosos com alta VPA apresentam DMF reduzida quando comparados aos seus pares com baixa VPA. Conclusão geral: os resultados obtidos nos três estudos sugerem que o envelhecimento causa redução na VFC, aumento da VPA e redução da função endotelial. Além disso, a atividade física aeróbia possui um efeito cardioprotetor, já que essa foi capaz de atenuar os efeitos do envelhecimento sobre a modulação vagal cardíaca. Entretanto, esses efeitos benéficos não foram observados com o treinamento de força excêntrica, pois 12 semanas de treinamento alteraram o balanço simpato-vagal em direção a modulação simpática. Por fim, o aumento nas oscilações da PA sistólica mostrou uma estreita relação com a vasodilatação mediada pelo óxido nítrico, a qual necessita de maiores investigações no sentido de determinar a relação de causa e efeito entre essas duas importantes variáveis.

Les maladies cardiométaboliques sont les principales causes de décès dans le monde, et au Canada elles sont responsables d'environ 700 000 décès par année. Le diabète de type 2 et la maladie coronarienne sont les maladies cardiométaboliques les plus répandues. Malgré des avancées pharmacologiques, la prévalence de ces maladies demeure élevée, ce qui souligne l'importance des thérapies complémentaires qui améliorent le contrôle glycémique ainsi que la fonction vasculaire afin de prévenir les complications liées à ces maladies. Depuis quelques années, l’exposition à la chaleur reçoit une attention accrue pour son potentiel thérapeutique. En outre, des études scientifiques suggèrent que l’exposition à la chaleur pourrait diminuer la glycémie et améliorer la fonction vasculaire. Cependant, le potentiel thérapeutique de l'exposition à la chaleur demeure sous-étudié chez les personnes atteintes du diabète de type 2 ou de la maladie coronarienne. L’objectif général de cette thèse était d’évaluer les effets aigus de l’exposition à la chaleur sur des marqueurs de la fonction cardiométabolique auprès de gens ayant un diabète de type 2 ou une maladie coronarienne. L’article 1 a déterminé l’effet aigu d’une immersion en eau chaude sur la sensibilité à l’insuline, la fonction vasculaire, les concentrations des protéines de choc thermique plasmatique (eHSP70/90) et intracellulaire (iHSP70/90), les marqueurs inflammatoires (IL-6, IL1-RA, NFKB) ainsi que sur les médiateurs de l'action de l'insuline (IRS-1, GLP-1) comparativement à une immersion thermoneutre au sein d’une population ayant le diabète de type 2. Les résultats démontrent qu’une immersion en eau chaude n’améliore pas la sensibilité à l’insuline, ni la fonction vasculaire et elle n’affecte pas les concentrations de HSP70 / 90 et les marqueurs inflammatoires. L’article 2 a déterminé l’effet aigu d’une exposition dans un sauna Finlandais sur la fonction vasculaire, des marqueurs de dysfonction endothéliale (VCAM-1, ICAM-1) et des marqueurs inflammatoires (IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1β, CRP) auprès de personnes ayant une maladie coronarienne. Les résultats démontrent qu’une séance de sauna Finlandais améliore la fonction endothéliale et augmente la concentration circulante d’IL-6 sans affecter d’autres marqueurs inflammatoires (IL-10, TNF-α, IL-1β, CRP) ainsi que des marqueurs de dysfonction endothéliale. Combinées, les deux études de cette thèse démontrent que l’exposition passive à la chaleur n’améliore pas de façon aiguë les marqueurs cardiométaboliques chez les personnes diabétiques de type 2. Par contre, la chaleur exerce un effet bénéfique sur la fonction endothéliale chez les personnes ayant une maladie coronarienne. / Cardiometabolic diseases are the leading cause of death globally, and in Canada they are responsible for approximately 700 000 deaths each year. Type 2 diabetes and coronary artery disease are the most prevalent cardiometabolic diseases. Despite advancements in pharmacological treatments, the prevalence of these diseases remains high which underlines the importance of complementary therapies to prevent complications related to these diseases. In recent years, heat exposure has received attention for its therapeutic potential. Studies have demonstrated that heat exposure could be an effective method to decrease glycemia and improve vascular function. However, the therapeutic potential of heat exposure remains understudied in people with type 2 diabetes or coronary artery disease. The general objective of this thesis was to evaluate the acute effects of heat exposure on cardiometabolic markers in people with type 2 diabetes and coronary artery disease. The first article of this thesis determined the acute effect of hot water immersion on insulin sensitivity, vascular function, plasma (eHSP70 / 90) and intracellular (iHSP70 / 90) heat shock protein concentrations, inflammatory markers (IL- 6, IL1-RA, NFKB) as well as mediators of insulin action (IRS-1, GLP-1) compared to thermoneutral water immersion in a population with type 2 diabetes. Findings from this study demonstrate that acute hot water immersion does not improve insulin sensitivity, vascular function or affect HSP70 / 90 concentrations and inflammatory markers. The second article of this thesis determined the acute effects of Finnish sauna bathing on vascular function, markers of endothelial dysfunction (VCAM-1, ICAM-1) and inflammatory markers (IL-6, IL-10, TNF- α, IL-1β, CRP) in older adults with coronary artery disease. Results from this study demonstrate that one bout of Finnish sauna bathing improves endothelial function and increases the circulating concentration of IL-6 without affecting other markers of inflammation (IL-10, TNF-α IL-1β, CRP) or endothelial dysfunction. Combined, these results show that acute heat exposure does not acutely improve cardiometabolic markers in people with type 2 diabetes. On the other hand, heat exposure has a beneficial effect on endothelial function in people with coronary artery disease.

Contexte : Le diabète de type 1 et de type 2 apporte un fardeau considérable sur la santé et la qualité de vie de l’enfant, étant associé à des complications microvasculaires et cardiovasculaires et à une mortalité précoce à l’âge adulte. Il est essentiel de prévenir le diabète et les complications associées chez les enfants à risque. Néanmoins, on détient encore peu de connaissances sur comment le diabète de type 2 se développe ainsi que sur la présence de maladie cardiovasculaire chez les jeunes avec diabète de type 1. De plus, en comprenant mieux le rôle des habitudes de vie, comme l’activité physique et les comportements sédentaires sur le développement du diabète de type 2 et de la maladie cardiovasculaire dans le diabète de type 1, nous pourrons identifier des nouvelles stratégies préventives chez les enfants à risque. Objectifs : 1) Investiguer l’histoire naturelle du diabète de type 2 de l’enfance jusqu’à la fin de l’adolescence et identifier les déterminants sociodémographiques, biologiques et reliés aux habitudes de vie durant l’enfance qui sont associés au développement du diabète de type 2. 2) Estimer l’effet de l’activité physique et les comportements sédentaires sur la sensibilité à l’insuline, la sécrétion d’insuline et la glycémie de l’enfance à la fin de l’adolescence. 3) Comparer des marqueurs de maladie cardiovasculaire précoce en rapport à la structure et fonction vasculaire et du myocarde entre des adolescents avec diabète de type 1 et des adolescents sans diabète. 4) Évaluer l’association entre l’activité physique, les comportements sédentaires et les marqueurs de maladie cardiovasculaire précoce chez les adolescents avec diabète de type 1 et les adolescents sans diabète. Méthodes : Les données des visites aux âges de 8-10, 10-12 et 15-17 ans de 630 enfants québécois avec histoire parentale d’obésité de la cohorte QUALITY ont été utilisées pour répondre aux 2 premiers objectifs. À chaque cycle d’évaluation, les enfants faisaient un test d’hyperglycémie orale provoquée avec prélèvements à 0, 30, 60, 90 et 120 minutes, à partir duquel les niveaux de glucose et d’insuline ont été mesurés. Les données transversales de l’étude CARDEA incluant 100 adolescents avec diabète de type 1 et 97 adolescents sans diabète âgés entre 14 et 18 ans ont été utilisées pour répondre aux objectifs 3 et 4. La rigidité artérielle a été mesurée avec le test de la vitesse d’onde de pouls et la fonction endothéliale par le test de dilatation médié par le flux sanguin de l’artère brachiale. La structure et fonction du myocarde était évaluée par imagerie par résonance magnétique. Dans les études QUALITY et CARDEA, l’activité physique et le temps sédentaire ont été mesuré avec le port d’accéléromètre pendant sept jours. Aussi dans les deux études, la diète était mesurée par rappels alimentaires de 24 heures, le temps d’écran et les facteurs sociodémographiques par questionnaire et le pourcentage de masse adipeuse par dual energy x-ray absorptiometry. Pour l’objectif 1, nous avons utilisé des modèles généralisés additifs à effets mixtes pour modéliser les variations de sensibilité et sécrétion d’insuline durant l’enfance et l’adolescence et une analyse par moyennage de modèle pour identifier les déterminants à l’enfance. Des modèles structuraux marginaux longitudinaux ont été utilisés pour répondre à l’objectif 2. Pour les objectifs 3 et 4, nous avons estimé des modèles de régression linéaire multivariable et les analyses pour l’objectif 4 ont été stratifiées selon le statut de diabète. Résultats : Nous avons observé que 21% des enfants avec histoire parentale d’obésité développent une dysglycémie (basé sur les critères de prédiabète ou diabète de type 2 pour la glycémie) persistante durant l’enfance et l’adolescence. De plus, la glycémie à jeun et 2-h étaient les deux seuls déterminants à l’enfance associés au risque de dysglycémie à l’adolescence. Néanmoins, nous avons observé qu’un niveau d’activité physique plus élevé, moins de temps sédentaire total et moins de temps d’écran améliorait la sensibilité à l’insuline et diminuait les besoins en sécrétion d’insuline durant l’enfance et l’adolescence. De plus, nous avons constaté que les adolescents avec diabète de type 1 avaient une moins bonne fonction endothéliale et une masse du ventricule gauche plus petite que les adolescents sans diabète. Enfin, l’activité physique est associée positivement à la masse du ventricule gauche chez les adolescents sans diabète. Le temps sédentaire est associé à une moins bonne fonction endothéliale, ainsi qu’à une masse du ventricule gauche et une épaisseur du mur du ventricule gauche plus petites chez les jeunes sans diabète seulement. Conclusion : Plusieurs enfants avec histoire parentale d’obésité développent un prédiabète. L’activité physique et les comportements sédentaires durant l’enfance et l’adolescence constituent des cibles pertinentes pour la prévention du diabète de type 2 chez le jeune via leur action sur la sensibilité et la sécrétion d’insuline. Une dysfonction endothéliale et des différences dans la structure du myocarde sont perceptibles dès l’adolescence chez les jeunes avec diabète de type 1. Davantage d’activité physique et moins de comportements sédentaires pourraient ralentir l’apparition des premiers signes de maladie cardiovasculaire à l’adolescence, mais leur contribution reste à être confirmée. / Background: Type 1 and type 2 diabetes represent a considerable burden on children's health and quality of life, being associated with microvascular and cardiovascular complications and early mortality in adulthood. Focusing on the prevention of diabetes and associated complications in children at risk is essential. Nevertheless, little is known about how type 2 diabetes develops in children and on the presence of early cardiovascular disease in youth with type 1 diabetes. Furthermore, by better understanding the role of lifestyle factors, such as physical activity and sedentary behaviors, on the development of type 2 diabetes and cardiovascular disease in type 1 diabetes, we will be able to identify new preventive strategies in children at risk. Objectives: 1) Investigate the natural history of type 2 diabetes from childhood to late adolescence and identify the sociodemographic, biological and lifestyle determinants in childhood associated with the development of type 2 diabetes. 2) Estimate the effect of physical activity and sedentary behaviors on insulin sensitivity, insulin secretion, and blood glucose levels from childhood to late adolescence. 3) Compare markers of early cardiovascular disease pertaining to vascular and myocardial structure and function between adolescents with type 1 diabetes and adolescents without diabetes. 4) Examine the association between physical activity, sedentary behaviors and markers of early cardiovascular disease in adolescents with type 1 diabetes and adolescents without diabetes. Methods: To address the first 2 objectives, data from ages 8-10, 10-12, and 15-17 years follow-up visits from the QUALITY cohort of 630 Quebec children with a parental history of obesity were used. At each research visit, children underwent an oral glucose tolerance test with samples taken at 0, 30, 60, 90 and 120 minutes, from which glucose and insulin levels were measured. For objectives 3 and 4, data stem from the cross-sectional CARDEA study of 100 adolescents with type 1 diabetes and 97 adolescents without diabetes aged 14 to 18 years. Arterial stiffness was measured with the pulse wave velocity test and endothelial function by the brachial artery flow-mediated dilatation test. Myocardial structure was assessed by cardiac magnetic resonance imaging. In both QUALITY and CARDEA studies, physical activity and sedentary time were measured with accelerometry over 7 days. Also in both studies, diet was measured by 24-hour dietary recalls, screen time and sociodemographic factors by questionnaire, and by dual energy x-ray absorptiometry. For Objective 1, we used additive generalized mixed models to study variations in insulin sensitivity and insulin secretion from childhood to late adolescence, and model averaging analysis to identify determinants in childhood. Longitudinal marginal structural models were used to address objective 2. For objectives 3 and 4, we estimated multivariable linear regression models, stratified by diabetes status for objective 4. Results: We found that among children with a parental history of obesity, 21% developed persistent dysglycemia (based on glycemia cut-points for prediabetes or type 2 diabetes) during childhood and adolescence, and that fasting and 2-h glycemia were the only two childhood determinants associated with risk of dysglycemia in adolescence. Nevertheless, we observed that higher levels of physical activity, less sedentary time (accelerometer-measured), and less screen time improved insulin sensitivity and decreased insulin secretion requirements during childhood and adolescence. In addition, we found that adolescents with type 1 diabetes had worse endothelial function and smaller left ventricular mass than adolescents without diabetes. Finally, physical activity was positively associated with left ventricular mass in adolescents without diabetes. Sedentary time was associated with poorer endothelial function and smaller left ventricular mass and left ventricular wall thickness in youth without diabetes only. Conclusions: Many children with a parental history of obesity develop prediabetes. Physical activity and sedentary behaviors during childhood and adolescence are relevant targets for the prevention of type 2 diabetes in youth through their action on insulin sensitivity and secretion. Endothelial dysfunction and differences in myocardial structure are noticeable as early as adolescence in young people with type 1 diabetes. More physical activity and less sedentary behavior could slow the onset of cardiovascular disease in adolescence, but their contribution remains to be confirmed.