Made available in DSpace on 2015-12-06T23:46:44Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013 / Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Deficits cognitivos podem ser encontrados em pacientes com epilepsia do lobo temporal mesial (ELT). Dificuldade para identificacao e reconhecimento de faces pode ser um deles, uma vez que o giro fusiforme, que encontra-se no lobo temporal inferior, esta relacionado a esta funcao. O objetivo do presente estudo foi investigar identificacao e reconhecimento de faces em pacientes com ELT com esclerose hipocampal direita (ELT D) e ELT esquerda (ELT E) em comparacao com sujeitos saudaveis e, caso houvesse deficit, se este estendia-se a demais estimulos visuais, que nao apenas faces. Investigamos tambem o padrao de fixacao ocular nos grupos ELT D, ELT E e contole. Encontramos diferencas no desempenho dos tres grupos em relacao tanto a identificacao quanto ao reconhecimento de faces e, de forma geral, o grupo ELT D apresentou os piores desempenhos nos testes de faces e tambem em teste de identificacao visual para outros estimulos que nao faces. ELT D prejudica tanto o reconhecimento de faces ja conhecidas como a identificacao de faces (prosopagnosia aperceptiva), mas o deficit pode se estender a identificacao de formas. O grupo ELT E tambem apresentou desempenhos significativamente piores do que o grupo controle em um dos testes de reconhecimento de faces, mas ainda assim obteve desempenho mais alto do que o grupo ELT D nas testagens. Nao encontramos diferencas no padrao de fixacao ocular entre os grupos, o que nao nos permite inferir que haja diferenca entre os grupos de pacientes e o grupo saudavel em relacao ao processamento visual de faces / Cognitive deficits can be found in patients with mesial temporal lobe epilepsy (TLE). Difficulty in face recognition and identification can be one, since the fusiform gyrus, located in inferior temporal lobe, is related to this function. The aim of this study was to investigate the face recognition and identification in patients with temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis right (R TLE) and left (L TLE) compared with healthy subjects , and if there was a deficit , if this extended to other visual stimuli, not just faces. We also examined the pattern of eye fixation in R and L TLE groups and control. We found significant differences in the performance of the three groups with respect to both the identification and face recognition and, in general, the group R TLE group showed the worst performance in tests of faces and also visual identification test stimuli other than faces. R TLE impairs both the recognition of already known faces as the identification of faces (aperceptive prosopagnosia), but the deficit may extend to identifying shapes. The L TLE group also presented significantly worse performance than the control group on a test of face recognition, but still got higher performance than the R TLE group on testing. We found no differences in the pattern of eye fixation between groups, which did not allow us to infer that there is a difference between the patient groups and the healthy group compared to the visual processing of faces / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:05Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-10-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Indivíduos com epilepsia do lobo temporal (ELT) apresentam heterogeneidade na resposta à farmacoterapia que resulta, em parte, de diferenças fisiológicas que podem ser decorrentes de fatores pré-existentes tais como fatores genéticos. Em muitos pacientes com ELT, o prognóstico para o controle das convulsões é satisfatório, no entanto, uma significativa proporção de indivíduos não tem bom prognóstico ou sofrem de epilepsia fármaco-resistente. Outra questão importante a respeito dos indivíduos com epilepsia reside no fato de serem mais susceptíveis em desenvolver determinadas comorbidades, tais como síndromes psiquiátricas, ansiedade e depressão. A soma desses fatores demonstra uma grande heterogeneidade entre os indivíduos que sofrem dessa condição médica. Essa diferente predisposição basal pode tornar os indivíduos mais susceptíveis à epilepsia, à fármaco-resistência e até mesmo às doenças psiquiátricas associadas. Assim sendo, baseados na separação a priori de animais submetidos ao teste do labirinto em cruz elevado, neste trabalho avaliamos a susceptibilidade a precipitação das crises em doses sublimiares e convulsivas testadas em dois modelos experimentais: pilocarpina (Pilo) e pentilenotetrazol (PTZ). No modelo da Pilo, não verificamos diferenças na susceptibilidade ao status epilepticus (SE), nem maior mortalidade e nem maior frequência de crises espontâneas e recorrentes (CER) nos animais caracterizados como ansiosos quando comparados aos não ansiosos. Por outro lado, observamos que no mesmo modelo, utilizando-se doses sublimiares de Pilo, os animais ansiosos apresentaram uma maior probabilidade em desenvolver SE quando comparados aos animais não ansiosos. Os animais que apresentaram uma maior frequência de CER também apresentaram uma maior expressão de neuropeptídeo Y (NPY) em regiões associadas ao desenvolvimento de crises epilépticas. Os animais injetados com Pilo, mas que não desenvolveram SE (NSE), apresentaram alterações comportamentais e neuroanatômicas quando comparados às condições basais. Sendo assim, o uso desses animais pode ser uma excelente ferramenta para o estudo de alterações neuroanatômicas e funcionais que estão presentes na epileptogênese. Já no modelo de PTZ, não detectamos diferenças entre os animais ansiosos e os não ansiosos. Portanto, esse estudo permite estabelecer uma associação entre ansiedade e susceptibilidade à epilepsia do lobo temporal. No entanto, esta associação parece ser específica para determinado modelo experimental. / Subjects with temporal lobe epilepsy (TLE) present an heterogeneous response to pharmacotherapy. This heterogeneity results from physiological differences that might be caused by preexisting factors such as genetic ones. In many patients with TLE, the prognostic for controling the seizures is satisfactory. A significant proportion of individuals however do not have a good prognostic or suffers from a pharmaco-resistant epilepsy. Another important issue about the individuals with epilepsy is that they´re more susceptible to present some comorbities, such as psychiatric syndromes, anxiety and depression. The sum of these factors demonstrates a great heterogeneity between the individuals that suffer from this medical condition. This different baseline predisposition might turn the individuals more susceptible to epilepsy, pharmaco-resistance and even to associated psychiatric diseases. Therefore, using an initial screening in which animals were submitted to the elevated plus-maze, in the present work we subsequently evaluated the susceptibility to the precipitation of seizures with subthreshold and convulsive doses tested in two different experimental models: pilocarpine (Pilo) and pentilenotetrazole (PTZ). In the Pilo model, in that induction of status epilepticus (SE) leads to epilepsy, we weren´t able to identify differences in the susceptibility to SE, mortality rate or frequency of spontaneous recurrent seizures (SRS) in those animals characterized as anxious when compared to the non-anxious animals. In the other hand, we could observe that in the same model, when tested with subthreshold doses, anxious animals presented a greater likelihood to develop SE when compared to the non-anxious ones. Those animals that presented a greater frequency of SRS also showed a greater neuropeptide Y (NPY) expression in a number of brain regions associated to seizures. Those animals that were injected with Pilo, but didn’t present SE (NSE), had neurobehavioral and neuroanatomical alterations when compared to baseline conditions. We thus propose the use of these NSE animals might be an excellent tool for studying the neuroanatomical and functional alterations seen in epileptogenesis. For the PTZ model, we couldn´t identify differences betwen the anxious and non-anxious animals. Thus, this study allowed us to establish an association between anxiety and temporal lobe epilepsy that seems specific to the experimental model. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

A associação entre transtornos psiquiátricos e epilepsia do lobo temporal é frequente, embora ainda não esteja totalmente esclarecida em termos epidemiológicos. Há um crescente entendimento das complexas relações entre as duas condições, em termos genéticos, fisiopatológicos e neurofisiológicos. No entanto, ainda há muito para desvendar nesta área, e existe uma grande oportunidade, nos dias atuais, de serem utilizadas modernas ferramentas diagnósticas, sobretudo nos campos da biologia molecular e da neuroimagem, de serem desvendados vários mistérios que seguem pairando a respeito dessa associação. Esta tese dedicou-se a estudar a prevalência de comorbidades psiquiátricas na epilepsia do lobo temporal (ELT), a influência genética de dois polimorfismos referentes ao sistema serotoninérgico na expressão clínica destas comorbidades, e também estudou aspectos neurofisiológicos ligados à frequência de descargas interictais no EEG dos pacientes com ELT, buscando correlações com comorbidades psiquiátricas nestes pacientes. No primeiro capítulo, apresentamos um artigo de revisão sobre aspectos epidemiológicos, características clínicas, e implicações terapêuticas e prognósticas da presença de comorbidades psiquiátricas nos indivíduos com epilepsia. Mecanismos fisiopatológicos, com envolvimento de circuitos neurais comuns à epilepsia e a diversos transtornos psiquiátricos foram propostos. No segundo capítulo, nós avaliamos a presença de transtornos psiquiátricos numa população de pacientes com epilepsia do lobo temporal do nosso meio, utilizando como método diagnóstico uma entrevista clínica estruturada, baseada nos critérios diagnósticos do DSM-IV. Foram estudados 98 pacientes (59 mulheres, 39 homens) com média de idade de 43 anos, e tempo de duração média da sua epilepsia de 25 anos. Foi observado pelo menos um diagnóstico psiquiátrico ao longo da vida em 54% dos nossos pacientes. O transtorno psiquiátrico mais frequente foi o transtorno de humor, observado em 43% dos pacientes, seguido por transtornos de ansiedade, presente em 18% da população estudada. Transtornos psicóticos e abuso de álcool ou outras substâncias estiveram presentes em 6% dos indivíduos estudados cada. Presença de descargas epileptiformes no lobo temporal esquerdo aumentou em sete vezes o risco dos pacientes com ELT apresentarem algum transtorno psiquiátrico. A prevalência de transtornos psiquiátricos encontrada foi superior à encontrada na literatura, possivelmente devido a diferenças na amostra estudada, e principalmente por diferentes métodos diagnósticos utilizados nos demais estudos referentes ao tema. No entanto, o nosso estudo ressaltou a importância da padronização do método diagnóstico empregado em futuras pesquisas sobre o assunto. No terceiro capítulo desta Tese, estudamos a influência dos polimorfismos do gene TPH2 (Tryptophan Hydroxylase 2), que sintetiza uma enzima limitante das taxas de serotonina na fenda sináptica, sobre a frequência de transtornos psiquiátricos na ELT. Nesse artigo, nós estudamos a influência dos polimorfismos rs4570625 e rs17110747 do gene TPH2 em 163 pacientes com ELT, nos quais aplicamos o SCID, uma entrevista psiquiátrica estruturada. Neste estudo, a presença do alelo T do polimorfismo rs4570625 aumentou em 6 vezes as chances do paciente com ELT apresentar algum transtorno psiquiátrico, enquanto a presença do alelo A no polimorfismo rs17110747 aumentou em 20 vezes as chances do paciente com ELT ser abusador de álcool. Neste estudo, sexo masculino e história familial psiquiátrica foram fatores de risco independentes para abuso de álcool na ELT. Já história familial de epilepsia esteve inversamente correlacionada com abuso de álcool nos pacientes estudados. O estudo ressaltou a importância do sistema serotoninérgico na expressão de doenças psiquiátricas associadas à ELT. Finalmente, no quarto capítulo, nós quantificamos as descargas epileptiformes interictais no EEG de 78 pacientes com ELT, a fim de determinar a influência desta atividade sobre a presença de comorbidades psiquiátricas nestes pacientes. Foi observado que pacientes com um diagnóstico de transtorno de humor ao longo da vida apresentaram um índice significativamente mais baixo de descargas interictais (inferior a um evento por minuto), um possível correlato neurofisiológico do fenômeno da Normalização Forçada, um dos componentes das complexas relações existentes entre Depressão e Epilepsia. / The association between psychiatric disorders and temporal lobe epilepsy is common, though not yet fully understood in epidemiological terms. There is a growing genetic, pathophysiological and neurophysiological understanding of the complex relationship between the two conditions. However, there is still much to uncover in this area, and there is great opportunity, today, to be used modern diagnostic tools, especially in the fields of molecular biology and neuroimaging, being unraveled many mysteries that follow hovering about this association. This thesis is devoted to study the prevalence of psychiatric comorbidities in temporal lobe epilepsy (TLE), the influence of two genetic polymorphisms related to the serotonergic system in the clinical expression of these comorbidities, and also to study neurophysiological aspects related to the frequency of interictal discharges in the EEG in TLE patients, seeking correlations with psychiatric comorbidities in these patients. In the first chapter, we present a review article on epidemiological, clinical, and therapeutic and prognostic implications of the presence of psychiatric comorbidities in individuals with epilepsy. Pathophysiological mechanisms, involving common neural circuits to epilepsy and different psychiatric disorders have been proposed. In the second chapter, we evaluated the presence of psychiatric disorders in a population of patients with TLE in our midst, using as a diagnostic method a structured clinical interview, based on the diagnostic criteria of the DSM-IV. We studied 98 patients (59 women, 39 men) with a mean age of 43 years and a mean duration of epilepsy of 25 years. At least one lifetime psychiatric diagnosis was observed in 54% of our patients. Mood disorder was the most common psychiatric disorder, observed in 43% of patients, followed by anxiety disorders, present in 18 % of the population. Psychotic disorders and alcohol or other substances abuse were present in 6 % of the subjects each. Presence of epileptiform discharges in the left temporal lobe has increased seven times the risk of patients with TLE presenting any psychiatric disorder. The prevalence of psychiatric disorders was higher than that found in the literature, possibly due to differences in the sample studied, and especially by different diagnostic methods used in other studies on the subject. However, our study highlights the importance of standardizing the diagnostic method used in further research on the subject. In the third chapter of this thesis, we studied the influence of polymorphisms of TPH2 (Tryptophan Hydroxylase 2), which synthesizes a rate - limiting enzyme of serotonin in the synaptic cleft, on the frequency of psychiatric disorders in TLE. In this paper, we study the influence of polymorphisms rs4570625 and rs17110747 in TPH2 gene in 163 patients with TLE, in which we applied the SCID, a structured psychiatric interview. In this study , the presence of the T allele of rs4570625 polymorphism increased by 6 times the chances of the patient with TLE exhibit some psychiatric disorder, while the presence of the A allele at rs17110747 polymorphism increased by 20 times the odds of patients with TLE be an alcohol addict. In this study, male gender and familial psychiatric history were independent risk factors for alcohol abuse in ELT. A family history of epilepsy was inversely correlated with alcohol abuse in the patients studied. The study highlighted the importance of the serotonergic system in the expression of psychiatric disorders associated with TLE. Finally, in the fourth chapter, we quantified interictal epileptiform discharges in the EEG of 78 patients with TLE, in order to determine the influence of this activity on the presence of psychiatric comorbidities in these patients. It was observed that patients with a lifelong diagnosis of mood disorder showed a significantly lower interictal discharges (less than one event per minute), a possible neurophysiological correlate of the phenomenon of forced normalization, a component of the complex relationships between depression and epilepsy.

A associação entre transtornos psiquiátricos e epilepsia é frequente, embora dados epidemiológicos a respeito desta associação ainda não estejam bem esclarecidos, devido a problemas metodológicos, indefinição de termos e diferenças nas populações estudadas. Fatores de risco neurobiológicos, psicossociais e farmacológicos têm sido apontados para esta associação, porém, o tema permanece controverso. Em países subdesenvolvidos, incluindo o Brasil, onde é sabido que a prevalência da epilepsia é maior em relação aos países industrializados, não existem dados epidemiológicos consistentes. É importante conhecermos a prevalência e os fatores de risco das comorbidades psiquiátricas em pacientes epilépticos, devido ao impacto direto na qualidade de vida destes pacientes. Estudos fisiopatológicos sobre ambas as doenças levaram à hipótese de um compartilhamento de mecanismos comuns, representados por alterações funcionais e estruturais afetando um mesmo circuito: o Sistema Límbico. Assim, diversas alterações de neuroimagem, genéticas e moleculares, comuns a ambas as condições, têm sido descritas e necessitam ser bem conhecidas. Um dos elementos moleculares mais importantes para a estrutura e função do Sistema Límbico, é o Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF, do inglês Brain- Derived Neurotrophic Factor), proteína envolvida com o crescimento e a proteção neuronais. Um polimorfismo funcional do gene do BDNF, o Val66Met, uma troca de um aminoácido Valina por uma Metionina no códon 66 do gene, tem sido largamente estudado. Evidências clínicas e experimentais têm associado este polimorfismo a diversos transtornos neuropsiquiátricos, porém a relação direta entre as variantes genéticas do BDNF e a Epilepsia é menos clara. No entanto, é plausível supor que esta neurotrofina esteja envolvida no desenvolvimento de transtornos psiquiátricos na epilepsia do lobo temporal. Esta dissertação avaliou a prevalência e os fatores de risco para transtornos psiquiátricos na Epilepsia do Lobo Temporal, e estudou um aspecto molecular possivelmente envolvido nesta associação. Primeiro, estudamos a prevalência de transtornos psiquiátricos em pacientes com Epilepsia do Lobo Temporal, utilizando uma entrevista padronizada e estruturada, com critérios diagnósticos em conformidade com o DSM-IV. Encontramos comorbidades psiquiátricas em 54% dos nossos pacientes. Este resultado encontra-se na margem superior do espectro de resultados obtidos em estudos semelhantes, o que nos tentou a supor que a prevalência de transtornos psiquiátricos em pacientes com Epilepsia do Lobo Temporal, em nosso meio, pode ser ainda maior que nos países desenvolvidos. A segunda parte do trabalho é um estudo sobre fatores de risco para transtornos de humor numa coorte de pacientes com Epilepsia do Lobo Temporal. Nós encontramos duas variáveis com efeitos independentes para transtornos de humor em nossos pacientes: história familial psiquiátrica positiva e presença de alterações eletroencefalográficas irritativas envolvendo o hemisfério esquerdo. Num modelo de regressão logística, desenvolvemos uma fórmula capaz de predizer um diagnóstico de transtorno de humor em nossos pacientes, em 71% dos casos. Por fim, estudamos o impacto do polimorfismo Val66Met do gene do BDNF na Epilepsia do Lobo Temporal, e os resultados foram publicados no terceiro artigo. Apesar de não terem sido encontradas diferenças nas frequências deste polimorfismo entre os grupos de pacientes com Epilepsia do Lobo Temporal e o grupo controle de indivíduos normais, a hipótese de seu envolvimento na fisiopatogenia da Epilepsia permanece plausível, e necessita de mais estudos. Concluindo, a presente dissertação produziu alguns resultados importantes a respeito da Epilepsia do Lobo Temporal em nosso meio. A prevalência de transtornos psiquiátrico em nossos pacientes é elevada. Os transtornos de humor, a comorbidade psiquiátrica mais frequente, estão associados a dois fatores de risco isolados, específicos e independentes. Por fim, chegamos à conclusão que o polimorfismo Val66Met do gene do BDNF provavelmente não tem um impacto direto sobre a epilepsia do lobo temporal, porém, estudos mais detalhados, com populações selecionadas, podem contribuir para o conhecimento dos efeitos desta variante genética sobre os transtornos psiquiátricos. / Psychiatric disorders associated to Epilepsy are frequent, although epidemiologic data concerning this comorbidity are not yet clear, probably due to methodologic problems, indefiniton of terms and different populations studied. Neurobiologic, psychosocial and pharmacological risk factors have been implicated in this association, but the issue remains controverse. In developing countries like Brazil, where the prevalence of epilepsy is greater than in industrialized countries, there are few studies regarding these maters. However, it is important to know about prevalence of psychiatric comorbidities in epileptic patients, because of the direct impact of these conditions over quality of life in these patients. Pathophysiological studies about Epilepsy and psychiatric disorders suggest that both diseases share of common mechanisms, among them structural and functional abnormalities in the Limbic System. Indeed, many neuroimaging, genetic, and molecular alterations common to both diseases have been described and need to be better studied. One of the most important molecular elements to function and structure of the Limbic System is the Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), a protein involved with neuronal growth and protection. A functional polymorphism of the coding gene of BDNF, the replacement of a valin by a methionine aminoacid on the gene position 66 (Val66Met), has been largely studied. Experimental and clinical evidences have associated this polymorphism to many neuropsychiatric disorders, but the direct relation of this BDNF variant with Epilepsy is less clear. Nevertheless, it is plausible to supose that this neurotrophin has some participation in the development of psychiatric disorders in Temporal Lobe Epilepsy. The present dissertation assessed the prevalence and risk factors for psychiatric disorders in Temporal Lobe Epilepsy and studied a molecular aspect possibly involved in this association. First, we studied the prevalence of long-life psychiatric disorders in patients with Temporal Lobe Epilepsy, using a structured method of interview, with objective criteria for DSM-IV diagnoses. We found psychiatric disorders in 54% of our patients. This result is elevated when compared with other studies, leading us to the hypothesis that the prevalence of psychiatric disorders in patients with Temporal Lobe Epilepsy in our patients might be even grater that that observed in developed countries. The second part of our work is a study concerning major risk factors for humor disorders in a cohort of patients with Temporal Lobe Epilepsy. We found two variables with independent effects: positive psychiatric familial history and left-sided irritative focus on EEG. In a logistic regression model, we developed an equation capable to predict a diagnosis of humor disorder in our patients in 71% of cases. Finally, we studied the impact of the Val66Met polymorphism over the Temporal Lobe Epilepsy. Although there are no differences in the polymorphism frequencies between patient and control groups, it is still plausible the involvement of this variant in the physiopathogenesis of Epilepsy, and further studies are needed. Concluding, this dissertation yielded some important data concerning Temporal Lobe Epilepsy in our environment. Prevalence of psychiatric disorders in our patients is elevated. Humor disorder, the most frequent psychiatric comorbidity, is associated with two specific and independent risk factors. Last, we concluded that the Val66Met polymorphism of the BDNF gene coding has no direct impact over temporal lobe epilepsy, but more detailed studies, with selected populations, should contribute to knowledge of the effects of this genetic variation over psychiatric disorders in Temporal Lobe Epilepsy.

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:41:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000433347-Texto+Completo-0.pdf: 402554 bytes, checksum: 52bf760eed71594340bcbb1efd3cb4a1 (MD5) Previous issue date: 2011 / Human herpesvirus 6 (HHV-6) is a Betaherpesvirus associated with Roseola Infantum (Exanthema Subitum) in primary infection. Due to its neurotropic characteristic and latency in the central nervous system, many reports associate HHV-6 with epilepsy, febrile seizures, multiple sclerosis and others neurologic diseases. In this study, HHV-6 DNA was investigated in 42 hippocampal samples from 14 patients with mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) submitted to amygdalohippocampectomy (AH) or anterior temporal lobectomy (ATL) surgeries using a nested polymerase chain reaction (PCR). Three samples from each patient were collected and analyzed: from hippocampal head, body and tail. HHV-6 was detected in twelve of fourteen patients (85. 7%) with MTLE. Analyzing the samples resulting positive for HHV-6, all three samples were positive in three patients, in four patients two samples were positive and in five patients only one sample was positive. According to the origin of samples, seven samples from hippocampal head were positive, eight from hippocampal body and seven from hippocampal tail, showing no preferential site for viral establishment. HHV-6 positivity found in patients of the present study is higher then data found in the literature. A possible explanation would be differences in the study design, with three samples collected from each patient, which could be more representative than only one sample. Our results corroborate the hypothesis of a possible role of HHV-6 infection in epilepsy. / O Herpesvírus Humano tipo 6 (HHV-6) é um vírus da família Herpesviridae associado ao desenvolvimento de roséola infantil ou exantema súbito, doença caracterizada por febre alta, rash cutâneo e ocasionalmente convulsões febris. A prevalência mundial de infecção por HHV-6 é alta. Estima-se que cerca de 83% das crianças até 13 meses e mais de 95% das com idade até 2 anos já entraram em contato com o vírus. Existem duas variantes do HHV-6 já identificadas, as variantes A e B, sendo o HHV-6B o agente principal relacionado aos casos de roséola infantil. Epilepsia é um termo aplicado a um grupo de patologias crônicas caracterizadas, principalmente, pela ocorrência de crises epilépticas. As epilepsias representam em torno de 1% dos distúrbios neurológicos que afetam a população mundial. As crises são provocadas por uma disfunção da atividade elétrica cerebral associada a anormalidades estruturais e metabólicas causadas, em alguns casos, pela presença de vírus no sistema nervoso central. Por apresentar características como neurotropismo e latência no sistema nervoso central, procuramos relacionar o HHV-6 com a epilepsia do lobo temporal mesial (ELTM). Através de reação em cadeia da polimerase (PCR), pesquisamos a presença do vírus em 42 amostras de hipocampo de 14 pacientes com epilepsia do lobo temporal mesial (ELTM) submetidos a amígdalo-hipocampectomia (AH) ou lobectomia temporal anterior (LTA) como tratamento para a epilepsia. Três amostras de cada paciente foram analisadas: cabeça, corpo e cauda do hipocampo. O DNA do HHV-6 foi detectado em 12 dos 14 pacientes (85,7%) com ELTM. Três pacientes foram positivos em todas as três amostras, 4 pacientes foram positivos em duas amostras e 5 em apenas uma amostra. Com relação à origem das amostras, 7 foram positivas na cabeça do hipocampo, 8 no corpo do hipocampo e 7 na cauda do hipocampo, demonstrando não haver um sítio de preferência para o estabelecimento do vírus. A positividade para HHV-6 encontrada nos pacientes deste estudo é maior do que os dados encontrados na literatura. Uma possível explicação para esta elevada positividade poderia ser as diferenças na concepção do estudo, com três amostras coletadas de cada paciente, o que II pode ser mais representativo do que a coleta de apenas uma amostra. Nossos resultados reforçam a hipótese de um possível papel da infecção pelo HHV-6 na epilepsia.

A associação entre transtornos psiquiátricos e epilepsia do lobo temporal é frequente, embora ainda não esteja totalmente esclarecida em termos epidemiológicos. Há um crescente entendimento das complexas relações entre as duas condições, em termos genéticos, fisiopatológicos e neurofisiológicos. No entanto, ainda há muito para desvendar nesta área, e existe uma grande oportunidade, nos dias atuais, de serem utilizadas modernas ferramentas diagnósticas, sobretudo nos campos da biologia molecular e da neuroimagem, de serem desvendados vários mistérios que seguem pairando a respeito dessa associação. Esta tese dedicou-se a estudar a prevalência de comorbidades psiquiátricas na epilepsia do lobo temporal (ELT), a influência genética de dois polimorfismos referentes ao sistema serotoninérgico na expressão clínica destas comorbidades, e também estudou aspectos neurofisiológicos ligados à frequência de descargas interictais no EEG dos pacientes com ELT, buscando correlações com comorbidades psiquiátricas nestes pacientes. No primeiro capítulo, apresentamos um artigo de revisão sobre aspectos epidemiológicos, características clínicas, e implicações terapêuticas e prognósticas da presença de comorbidades psiquiátricas nos indivíduos com epilepsia. Mecanismos fisiopatológicos, com envolvimento de circuitos neurais comuns à epilepsia e a diversos transtornos psiquiátricos foram propostos. No segundo capítulo, nós avaliamos a presença de transtornos psiquiátricos numa população de pacientes com epilepsia do lobo temporal do nosso meio, utilizando como método diagnóstico uma entrevista clínica estruturada, baseada nos critérios diagnósticos do DSM-IV. Foram estudados 98 pacientes (59 mulheres, 39 homens) com média de idade de 43 anos, e tempo de duração média da sua epilepsia de 25 anos. Foi observado pelo menos um diagnóstico psiquiátrico ao longo da vida em 54% dos nossos pacientes. O transtorno psiquiátrico mais frequente foi o transtorno de humor, observado em 43% dos pacientes, seguido por transtornos de ansiedade, presente em 18% da população estudada. Transtornos psicóticos e abuso de álcool ou outras substâncias estiveram presentes em 6% dos indivíduos estudados cada. Presença de descargas epileptiformes no lobo temporal esquerdo aumentou em sete vezes o risco dos pacientes com ELT apresentarem algum transtorno psiquiátrico. A prevalência de transtornos psiquiátricos encontrada foi superior à encontrada na literatura, possivelmente devido a diferenças na amostra estudada, e principalmente por diferentes métodos diagnósticos utilizados nos demais estudos referentes ao tema. No entanto, o nosso estudo ressaltou a importância da padronização do método diagnóstico empregado em futuras pesquisas sobre o assunto. No terceiro capítulo desta Tese, estudamos a influência dos polimorfismos do gene TPH2 (Tryptophan Hydroxylase 2), que sintetiza uma enzima limitante das taxas de serotonina na fenda sináptica, sobre a frequência de transtornos psiquiátricos na ELT. Nesse artigo, nós estudamos a influência dos polimorfismos rs4570625 e rs17110747 do gene TPH2 em 163 pacientes com ELT, nos quais aplicamos o SCID, uma entrevista psiquiátrica estruturada. Neste estudo, a presença do alelo T do polimorfismo rs4570625 aumentou em 6 vezes as chances do paciente com ELT apresentar algum transtorno psiquiátrico, enquanto a presença do alelo A no polimorfismo rs17110747 aumentou em 20 vezes as chances do paciente com ELT ser abusador de álcool. Neste estudo, sexo masculino e história familial psiquiátrica foram fatores de risco independentes para abuso de álcool na ELT. Já história familial de epilepsia esteve inversamente correlacionada com abuso de álcool nos pacientes estudados. O estudo ressaltou a importância do sistema serotoninérgico na expressão de doenças psiquiátricas associadas à ELT. Finalmente, no quarto capítulo, nós quantificamos as descargas epileptiformes interictais no EEG de 78 pacientes com ELT, a fim de determinar a influência desta atividade sobre a presença de comorbidades psiquiátricas nestes pacientes. Foi observado que pacientes com um diagnóstico de transtorno de humor ao longo da vida apresentaram um índice significativamente mais baixo de descargas interictais (inferior a um evento por minuto), um possível correlato neurofisiológico do fenômeno da Normalização Forçada, um dos componentes das complexas relações existentes entre Depressão e Epilepsia. / The association between psychiatric disorders and temporal lobe epilepsy is common, though not yet fully understood in epidemiological terms. There is a growing genetic, pathophysiological and neurophysiological understanding of the complex relationship between the two conditions. However, there is still much to uncover in this area, and there is great opportunity, today, to be used modern diagnostic tools, especially in the fields of molecular biology and neuroimaging, being unraveled many mysteries that follow hovering about this association. This thesis is devoted to study the prevalence of psychiatric comorbidities in temporal lobe epilepsy (TLE), the influence of two genetic polymorphisms related to the serotonergic system in the clinical expression of these comorbidities, and also to study neurophysiological aspects related to the frequency of interictal discharges in the EEG in TLE patients, seeking correlations with psychiatric comorbidities in these patients. In the first chapter, we present a review article on epidemiological, clinical, and therapeutic and prognostic implications of the presence of psychiatric comorbidities in individuals with epilepsy. Pathophysiological mechanisms, involving common neural circuits to epilepsy and different psychiatric disorders have been proposed. In the second chapter, we evaluated the presence of psychiatric disorders in a population of patients with TLE in our midst, using as a diagnostic method a structured clinical interview, based on the diagnostic criteria of the DSM-IV. We studied 98 patients (59 women, 39 men) with a mean age of 43 years and a mean duration of epilepsy of 25 years. At least one lifetime psychiatric diagnosis was observed in 54% of our patients. Mood disorder was the most common psychiatric disorder, observed in 43% of patients, followed by anxiety disorders, present in 18 % of the population. Psychotic disorders and alcohol or other substances abuse were present in 6 % of the subjects each. Presence of epileptiform discharges in the left temporal lobe has increased seven times the risk of patients with TLE presenting any psychiatric disorder. The prevalence of psychiatric disorders was higher than that found in the literature, possibly due to differences in the sample studied, and especially by different diagnostic methods used in other studies on the subject. However, our study highlights the importance of standardizing the diagnostic method used in further research on the subject. In the third chapter of this thesis, we studied the influence of polymorphisms of TPH2 (Tryptophan Hydroxylase 2), which synthesizes a rate - limiting enzyme of serotonin in the synaptic cleft, on the frequency of psychiatric disorders in TLE. In this paper, we study the influence of polymorphisms rs4570625 and rs17110747 in TPH2 gene in 163 patients with TLE, in which we applied the SCID, a structured psychiatric interview. In this study , the presence of the T allele of rs4570625 polymorphism increased by 6 times the chances of the patient with TLE exhibit some psychiatric disorder, while the presence of the A allele at rs17110747 polymorphism increased by 20 times the odds of patients with TLE be an alcohol addict. In this study, male gender and familial psychiatric history were independent risk factors for alcohol abuse in ELT. A family history of epilepsy was inversely correlated with alcohol abuse in the patients studied. The study highlighted the importance of the serotonergic system in the expression of psychiatric disorders associated with TLE. Finally, in the fourth chapter, we quantified interictal epileptiform discharges in the EEG of 78 patients with TLE, in order to determine the influence of this activity on the presence of psychiatric comorbidities in these patients. It was observed that patients with a lifelong diagnosis of mood disorder showed a significantly lower interictal discharges (less than one event per minute), a possible neurophysiological correlate of the phenomenon of forced normalization, a component of the complex relationships between depression and epilepsy.

JUSTIFICATIVA: A epilepsia do lobo temporal é foco de grande interesse devido sua alta prevalência e refratariedade ao tratamento medicamentoso. Embora o déficit cognitivo decorrente da epilepsia seja multifatorial, o tratamento com fármacos antiepilépticos (FAEs), importante para o controle das crises epilépticas, pode agravar as alterações cognitivas e comportamentais. OBJETIVO: Avaliar a influência da epilepsia e de fármacos antiepilépticos na memória espacial e na indução do fenômeno de potenciação de longa duração (LTP) na região CA1 hipocampal, em ratos com epilepsia induzida pela pilocarpina. METODOLOGIA: Os animais foram divididos em grupos conforme o tempo que permaneceram em status epilepticus (SE): Pilocarpina A (15minutos) e Pilocarpina B (90minutos). Previamente a aplicação da pilocarpina (250mg/kg i.p.), os animais receberam metilescopolamina (1mg/kg i.p.) para minimizar os efeitos colinérgicos periféricos, decorrido o tempo de SE, receberam diazepan (4mg/kg) para atenuar as manifestações comportamentais. Após 24horas da indução do SE, os animais que permaneceram 90 minutos em SE, iniciaram o tratamento crônico com FAEs (45 dias). Os FAEs escolhidos, a carbamazepina (CBZ) e o fenobarbital (FNB), amplamente utilizados no tratamento clínico das epilepsias, foram administrados em doses terapêutica e elevada (60 e 150mg/kg e 35 e 100mg/kg respectivamente). A memória espacial foi avaliada no labirinto aquático de Morris (LAM), seguindo o protocolo de 4 dias de treino (24 sessões) com a plataforma fixa e invisível. Posteriormente, foi realizado o estudo eletrofisiológico in vitro de LTP. RESULTADOS: Verificamos a necessidade de um período longo de SE (90 minutos), para ocorrer repercussões na memória espacial, assim, encontramos diferença significativa entre o grupo que permaneceu longo período em SE e o controle, durante todos os dias de treinamento (p<0,05 em ANOVA). Não houve diferença no desempenho dos ratos normais no LAM entre os grupos que receberam tratamento crônico com FAEs em dose terapêutica (DE50). Também não encontramos diferença entre os ratos epilépticos que receberam tratamento crônico com FAEs e aqueles que receberam solução salina, porém diferiram significativamente do controle (p<0,05 em ANOVA). O tratamento crônico em doses elevadas de FAEs não apresentou diferença entre os ratos epilépticos tratados com salina, no entanto, houve diferença entre as diferentes doses de CBZ (p=0,034 em ANOVA). Com relação aos dados eletrofisiológicos, encontramos dificuldade na obtenção de LTP em fatias hipocampais de ratos submetidos a diferentes tempos de SE. O tratamento crônico com FAEs (DE50), interferiu de forma significativa na indução da LTP em fatias hipocampais de ratos normais (χ2 =11,74 Qui-quadrado, p=0,01 em Teste t), e dificultou a obtenção de LTP em fatias hipocampais de ratos epilépticos. O tratamento crônico de ratos epilépticos com FAEs em doses elevadas, impediu a indução de LTP, independente do fármaco. CONCLUSÕES: O déficit cognitivo está diretamente relacionado com o tempo de duração do SE, sendo necessário 90 minutos para verificar repercussões no labirinto aquático de Morris. O tratamento crônico com FAEs (CBZ ou FNB), em DE50, não interfere no aprendizado espacial de rato controle, nem de epiléptico, e em doses elevadas também não interfere no desempenho de ratos epilépticos. Com relação aos dados eletrofisiológicos, podemos inferir que a epilepsia induzida pelo modelo experimental da pilocarpina interfere na indução da LTP, independente do tempo de SE, porém, quanto maior a duração, maior a dificuldade na obtenção de LTP. O tratamento crônico com CBZ ou FNB (DE50), interfere na indução da LTP, tanto em ratos controle, quanto em epilépticos, e em doses elevadas impedi a obtenção do fenômeno de LTP. / JUSTIFICATION: The study of temporal lobe epilepsy is of great interest since its prevalence is high and not all patients can achieve acceptable seizure control. Even if the cognitive deficit due to epilepsy is multifactorial, the use of antiepileptic drugs (AEDs), important in controlling the seizures, can aggravate cognitive and behavioral alterations. OBJETIVE: To evaluate how epilepsy and antiepileptic drugs influence spatial memory and the induction of the long term potentiation (LTP) phenomenon, in the CA1 hippocampal region, in pilocarpine-treated epileptic rats. METHODOLOGY: Animals were divided into groups according to the period of time in which they remained in status epilepticus (SE): Pilocarpine A (15minutes) and Pilocarpine B (90minutes). Previous to pilocarpine (250mg/kg i.p.), animals received methylescopolamine (1mg/kg i.p.) in order to attenuate peripheral cholinergic effects. Diazepan (4mg/kg) was administered 15 and 90 minutes after the SE onset to attenuate behavior manifestations. Animals that remained 90 minutes in SE started the chronic treatment with AEDs (45 days) 24 hours after SE induction. The drugs of choice were carbamazepine (CBZ) and Phenobarbital (PB), administered in both therapeutic and elevated doses (60mg/kg, 150mg/kg and 35mg/kg; 100mg/kg respectively). Learning and spatial memory were evaluated in the Morris Water Maze (MWM), according to the protocol of 4 training days (24 sessions). Later, the electrophysiological study of LTP was performed in vitro. RESULTS: We noted a long period of SE (90 minutes) is necessary for repercussions in spatial memory to occur. We verified significant difference between the group that remained in SE for a long period of time and the control group, in every day of training (p<0,05 ANOVA). There was no significant difference in the performance of control rats between the groups that received AEDs (ED50). No significant difference was found between pilocarpine-treated rats receiving AEDs and those which received saline, but there was significant difference when compared to control animals (p<0,05 ANOVA). No significant difference was found between chronic treatment epileptic and control animals, but there was a difference between the two doses of CBZ (p=0,034 ANOVA). Concerning electrophysiological recordings, it was difficult to obtain LTP in hippocampal slices from animals that underwent SE. Chronic treatment with AEDs (ED 50), significantly interfered in LTP induction in hippocampal slices from normal rats (χ2 =11,74 , p=0,01 in t Test), and makes it difficult to obtain LTP in slices from epileptic animals. LTP could not be induced in slices from rats that underwent chronic treatment with AEDs in elevated doses. CONCLUSIONS: Cognitive deficit is directly related to time of SE, 90 minutes of SE are necessary in order to note repercussion in MWM. AEDs (CBZ ou FNB), in ED50, do not interfere in learning of control or epileptic rats, and in elevated dose does not interfere in the performance of epileptic animals. Pilocarpine-induced epilepsy interferes in induction of LTP, and the longer the time of SE the more difficult it is to obtain LTP. Chronic treatment with CBZ or PB (ED50) interferes in LTP induction, for both control and pilocarpine-treated animals, and in elevated doses LTP cannot be obtained.

JUSTIFICATIVA: A epilepsia do lobo temporal é foco de grande interesse devido sua alta prevalência e refratariedade ao tratamento medicamentoso. Embora o déficit cognitivo decorrente da epilepsia seja multifatorial, o tratamento com fármacos antiepilépticos (FAEs), importante para o controle das crises epilépticas, pode agravar as alterações cognitivas e comportamentais. OBJETIVO: Avaliar a influência da epilepsia e de fármacos antiepilépticos na memória espacial e na indução do fenômeno de potenciação de longa duração (LTP) na região CA1 hipocampal, em ratos com epilepsia induzida pela pilocarpina. METODOLOGIA: Os animais foram divididos em grupos conforme o tempo que permaneceram em status epilepticus (SE): Pilocarpina A (15minutos) e Pilocarpina B (90minutos). Previamente a aplicação da pilocarpina (250mg/kg i.p.), os animais receberam metilescopolamina (1mg/kg i.p.) para minimizar os efeitos colinérgicos periféricos, decorrido o tempo de SE, receberam diazepan (4mg/kg) para atenuar as manifestações comportamentais. Após 24horas da indução do SE, os animais que permaneceram 90 minutos em SE, iniciaram o tratamento crônico com FAEs (45 dias). Os FAEs escolhidos, a carbamazepina (CBZ) e o fenobarbital (FNB), amplamente utilizados no tratamento clínico das epilepsias, foram administrados em doses terapêutica e elevada (60 e 150mg/kg e 35 e 100mg/kg respectivamente). A memória espacial foi avaliada no labirinto aquático de Morris (LAM), seguindo o protocolo de 4 dias de treino (24 sessões) com a plataforma fixa e invisível. Posteriormente, foi realizado o estudo eletrofisiológico in vitro de LTP. RESULTADOS: Verificamos a necessidade de um período longo de SE (90 minutos), para ocorrer repercussões na memória espacial, assim, encontramos diferença significativa entre o grupo que permaneceu longo período em SE e o controle, durante todos os dias de treinamento (p<0,05 em ANOVA). Não houve diferença no desempenho dos ratos normais no LAM entre os grupos que receberam tratamento crônico com FAEs em dose terapêutica (DE50). Também não encontramos diferença entre os ratos epilépticos que receberam tratamento crônico com FAEs e aqueles que receberam solução salina, porém diferiram significativamente do controle (p<0,05 em ANOVA). O tratamento crônico em doses elevadas de FAEs não apresentou diferença entre os ratos epilépticos tratados com salina, no entanto, houve diferença entre as diferentes doses de CBZ (p=0,034 em ANOVA). Com relação aos dados eletrofisiológicos, encontramos dificuldade na obtenção de LTP em fatias hipocampais de ratos submetidos a diferentes tempos de SE. O tratamento crônico com FAEs (DE50), interferiu de forma significativa na indução da LTP em fatias hipocampais de ratos normais (χ2 =11,74 Qui-quadrado, p=0,01 em Teste t), e dificultou a obtenção de LTP em fatias hipocampais de ratos epilépticos. O tratamento crônico de ratos epilépticos com FAEs em doses elevadas, impediu a indução de LTP, independente do fármaco. CONCLUSÕES: O déficit cognitivo está diretamente relacionado com o tempo de duração do SE, sendo necessário 90 minutos para verificar repercussões no labirinto aquático de Morris. O tratamento crônico com FAEs (CBZ ou FNB), em DE50, não interfere no aprendizado espacial de rato controle, nem de epiléptico, e em doses elevadas também não interfere no desempenho de ratos epilépticos. Com relação aos dados eletrofisiológicos, podemos inferir que a epilepsia induzida pelo modelo experimental da pilocarpina interfere na indução da LTP, independente do tempo de SE, porém, quanto maior a duração, maior a dificuldade na obtenção de LTP. O tratamento crônico com CBZ ou FNB (DE50), interfere na indução da LTP, tanto em ratos controle, quanto em epilépticos, e em doses elevadas impedi a obtenção do fenômeno de LTP. / JUSTIFICATION: The study of temporal lobe epilepsy is of great interest since its prevalence is high and not all patients can achieve acceptable seizure control. Even if the cognitive deficit due to epilepsy is multifactorial, the use of antiepileptic drugs (AEDs), important in controlling the seizures, can aggravate cognitive and behavioral alterations. OBJETIVE: To evaluate how epilepsy and antiepileptic drugs influence spatial memory and the induction of the long term potentiation (LTP) phenomenon, in the CA1 hippocampal region, in pilocarpine-treated epileptic rats. METHODOLOGY: Animals were divided into groups according to the period of time in which they remained in status epilepticus (SE): Pilocarpine A (15minutes) and Pilocarpine B (90minutes). Previous to pilocarpine (250mg/kg i.p.), animals received methylescopolamine (1mg/kg i.p.) in order to attenuate peripheral cholinergic effects. Diazepan (4mg/kg) was administered 15 and 90 minutes after the SE onset to attenuate behavior manifestations. Animals that remained 90 minutes in SE started the chronic treatment with AEDs (45 days) 24 hours after SE induction. The drugs of choice were carbamazepine (CBZ) and Phenobarbital (PB), administered in both therapeutic and elevated doses (60mg/kg, 150mg/kg and 35mg/kg; 100mg/kg respectively). Learning and spatial memory were evaluated in the Morris Water Maze (MWM), according to the protocol of 4 training days (24 sessions). Later, the electrophysiological study of LTP was performed in vitro. RESULTS: We noted a long period of SE (90 minutes) is necessary for repercussions in spatial memory to occur. We verified significant difference between the group that remained in SE for a long period of time and the control group, in every day of training (p<0,05 ANOVA). There was no significant difference in the performance of control rats between the groups that received AEDs (ED50). No significant difference was found between pilocarpine-treated rats receiving AEDs and those which received saline, but there was significant difference when compared to control animals (p<0,05 ANOVA). No significant difference was found between chronic treatment epileptic and control animals, but there was a difference between the two doses of CBZ (p=0,034 ANOVA). Concerning electrophysiological recordings, it was difficult to obtain LTP in hippocampal slices from animals that underwent SE. Chronic treatment with AEDs (ED 50), significantly interfered in LTP induction in hippocampal slices from normal rats (χ2 =11,74 , p=0,01 in t Test), and makes it difficult to obtain LTP in slices from epileptic animals. LTP could not be induced in slices from rats that underwent chronic treatment with AEDs in elevated doses. CONCLUSIONS: Cognitive deficit is directly related to time of SE, 90 minutes of SE are necessary in order to note repercussion in MWM. AEDs (CBZ ou FNB), in ED50, do not interfere in learning of control or epileptic rats, and in elevated dose does not interfere in the performance of epileptic animals. Pilocarpine-induced epilepsy interferes in induction of LTP, and the longer the time of SE the more difficult it is to obtain LTP. Chronic treatment with CBZ or PB (ED50) interferes in LTP induction, for both control and pilocarpine-treated animals, and in elevated doses LTP cannot be obtained.

A associação entre transtornos psiquiátricos e epilepsia é frequente, embora dados epidemiológicos a respeito desta associação ainda não estejam bem esclarecidos, devido a problemas metodológicos, indefinição de termos e diferenças nas populações estudadas. Fatores de risco neurobiológicos, psicossociais e farmacológicos têm sido apontados para esta associação, porém, o tema permanece controverso. Em países subdesenvolvidos, incluindo o Brasil, onde é sabido que a prevalência da epilepsia é maior em relação aos países industrializados, não existem dados epidemiológicos consistentes. É importante conhecermos a prevalência e os fatores de risco das comorbidades psiquiátricas em pacientes epilépticos, devido ao impacto direto na qualidade de vida destes pacientes. Estudos fisiopatológicos sobre ambas as doenças levaram à hipótese de um compartilhamento de mecanismos comuns, representados por alterações funcionais e estruturais afetando um mesmo circuito: o Sistema Límbico. Assim, diversas alterações de neuroimagem, genéticas e moleculares, comuns a ambas as condições, têm sido descritas e necessitam ser bem conhecidas. Um dos elementos moleculares mais importantes para a estrutura e função do Sistema Límbico, é o Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF, do inglês Brain- Derived Neurotrophic Factor), proteína envolvida com o crescimento e a proteção neuronais. Um polimorfismo funcional do gene do BDNF, o Val66Met, uma troca de um aminoácido Valina por uma Metionina no códon 66 do gene, tem sido largamente estudado. Evidências clínicas e experimentais têm associado este polimorfismo a diversos transtornos neuropsiquiátricos, porém a relação direta entre as variantes genéticas do BDNF e a Epilepsia é menos clara. No entanto, é plausível supor que esta neurotrofina esteja envolvida no desenvolvimento de transtornos psiquiátricos na epilepsia do lobo temporal. Esta dissertação avaliou a prevalência e os fatores de risco para transtornos psiquiátricos na Epilepsia do Lobo Temporal, e estudou um aspecto molecular possivelmente envolvido nesta associação. Primeiro, estudamos a prevalência de transtornos psiquiátricos em pacientes com Epilepsia do Lobo Temporal, utilizando uma entrevista padronizada e estruturada, com critérios diagnósticos em conformidade com o DSM-IV. Encontramos comorbidades psiquiátricas em 54% dos nossos pacientes. Este resultado encontra-se na margem superior do espectro de resultados obtidos em estudos semelhantes, o que nos tentou a supor que a prevalência de transtornos psiquiátricos em pacientes com Epilepsia do Lobo Temporal, em nosso meio, pode ser ainda maior que nos países desenvolvidos. A segunda parte do trabalho é um estudo sobre fatores de risco para transtornos de humor numa coorte de pacientes com Epilepsia do Lobo Temporal. Nós encontramos duas variáveis com efeitos independentes para transtornos de humor em nossos pacientes: história familial psiquiátrica positiva e presença de alterações eletroencefalográficas irritativas envolvendo o hemisfério esquerdo. Num modelo de regressão logística, desenvolvemos uma fórmula capaz de predizer um diagnóstico de transtorno de humor em nossos pacientes, em 71% dos casos. Por fim, estudamos o impacto do polimorfismo Val66Met do gene do BDNF na Epilepsia do Lobo Temporal, e os resultados foram publicados no terceiro artigo. Apesar de não terem sido encontradas diferenças nas frequências deste polimorfismo entre os grupos de pacientes com Epilepsia do Lobo Temporal e o grupo controle de indivíduos normais, a hipótese de seu envolvimento na fisiopatogenia da Epilepsia permanece plausível, e necessita de mais estudos. Concluindo, a presente dissertação produziu alguns resultados importantes a respeito da Epilepsia do Lobo Temporal em nosso meio. A prevalência de transtornos psiquiátrico em nossos pacientes é elevada. Os transtornos de humor, a comorbidade psiquiátrica mais frequente, estão associados a dois fatores de risco isolados, específicos e independentes. Por fim, chegamos à conclusão que o polimorfismo Val66Met do gene do BDNF provavelmente não tem um impacto direto sobre a epilepsia do lobo temporal, porém, estudos mais detalhados, com populações selecionadas, podem contribuir para o conhecimento dos efeitos desta variante genética sobre os transtornos psiquiátricos. / Psychiatric disorders associated to Epilepsy are frequent, although epidemiologic data concerning this comorbidity are not yet clear, probably due to methodologic problems, indefiniton of terms and different populations studied. Neurobiologic, psychosocial and pharmacological risk factors have been implicated in this association, but the issue remains controverse. In developing countries like Brazil, where the prevalence of epilepsy is greater than in industrialized countries, there are few studies regarding these maters. However, it is important to know about prevalence of psychiatric comorbidities in epileptic patients, because of the direct impact of these conditions over quality of life in these patients. Pathophysiological studies about Epilepsy and psychiatric disorders suggest that both diseases share of common mechanisms, among them structural and functional abnormalities in the Limbic System. Indeed, many neuroimaging, genetic, and molecular alterations common to both diseases have been described and need to be better studied. One of the most important molecular elements to function and structure of the Limbic System is the Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), a protein involved with neuronal growth and protection. A functional polymorphism of the coding gene of BDNF, the replacement of a valin by a methionine aminoacid on the gene position 66 (Val66Met), has been largely studied. Experimental and clinical evidences have associated this polymorphism to many neuropsychiatric disorders, but the direct relation of this BDNF variant with Epilepsy is less clear. Nevertheless, it is plausible to supose that this neurotrophin has some participation in the development of psychiatric disorders in Temporal Lobe Epilepsy. The present dissertation assessed the prevalence and risk factors for psychiatric disorders in Temporal Lobe Epilepsy and studied a molecular aspect possibly involved in this association. First, we studied the prevalence of long-life psychiatric disorders in patients with Temporal Lobe Epilepsy, using a structured method of interview, with objective criteria for DSM-IV diagnoses. We found psychiatric disorders in 54% of our patients. This result is elevated when compared with other studies, leading us to the hypothesis that the prevalence of psychiatric disorders in patients with Temporal Lobe Epilepsy in our patients might be even grater that that observed in developed countries. The second part of our work is a study concerning major risk factors for humor disorders in a cohort of patients with Temporal Lobe Epilepsy. We found two variables with independent effects: positive psychiatric familial history and left-sided irritative focus on EEG. In a logistic regression model, we developed an equation capable to predict a diagnosis of humor disorder in our patients in 71% of cases. Finally, we studied the impact of the Val66Met polymorphism over the Temporal Lobe Epilepsy. Although there are no differences in the polymorphism frequencies between patient and control groups, it is still plausible the involvement of this variant in the physiopathogenesis of Epilepsy, and further studies are needed. Concluding, this dissertation yielded some important data concerning Temporal Lobe Epilepsy in our environment. Prevalence of psychiatric disorders in our patients is elevated. Humor disorder, the most frequent psychiatric comorbidity, is associated with two specific and independent risk factors. Last, we concluded that the Val66Met polymorphism of the BDNF gene coding has no direct impact over temporal lobe epilepsy, but more detailed studies, with selected populations, should contribute to knowledge of the effects of this genetic variation over psychiatric disorders in Temporal Lobe Epilepsy.

A associação entre transtornos psiquiátricos e epilepsia do lobo temporal é frequente, embora ainda não esteja totalmente esclarecida em termos epidemiológicos. Há um crescente entendimento das complexas relações entre as duas condições, em termos genéticos, fisiopatológicos e neurofisiológicos. No entanto, ainda há muito para desvendar nesta área, e existe uma grande oportunidade, nos dias atuais, de serem utilizadas modernas ferramentas diagnósticas, sobretudo nos campos da biologia molecular e da neuroimagem, de serem desvendados vários mistérios que seguem pairando a respeito dessa associação. Esta tese dedicou-se a estudar a prevalência de comorbidades psiquiátricas na epilepsia do lobo temporal (ELT), a influência genética de dois polimorfismos referentes ao sistema serotoninérgico na expressão clínica destas comorbidades, e também estudou aspectos neurofisiológicos ligados à frequência de descargas interictais no EEG dos pacientes com ELT, buscando correlações com comorbidades psiquiátricas nestes pacientes. No primeiro capítulo, apresentamos um artigo de revisão sobre aspectos epidemiológicos, características clínicas, e implicações terapêuticas e prognósticas da presença de comorbidades psiquiátricas nos indivíduos com epilepsia. Mecanismos fisiopatológicos, com envolvimento de circuitos neurais comuns à epilepsia e a diversos transtornos psiquiátricos foram propostos. No segundo capítulo, nós avaliamos a presença de transtornos psiquiátricos numa população de pacientes com epilepsia do lobo temporal do nosso meio, utilizando como método diagnóstico uma entrevista clínica estruturada, baseada nos critérios diagnósticos do DSM-IV. Foram estudados 98 pacientes (59 mulheres, 39 homens) com média de idade de 43 anos, e tempo de duração média da sua epilepsia de 25 anos. Foi observado pelo menos um diagnóstico psiquiátrico ao longo da vida em 54% dos nossos pacientes. O transtorno psiquiátrico mais frequente foi o transtorno de humor, observado em 43% dos pacientes, seguido por transtornos de ansiedade, presente em 18% da população estudada. Transtornos psicóticos e abuso de álcool ou outras substâncias estiveram presentes em 6% dos indivíduos estudados cada. Presença de descargas epileptiformes no lobo temporal esquerdo aumentou em sete vezes o risco dos pacientes com ELT apresentarem algum transtorno psiquiátrico. A prevalência de transtornos psiquiátricos encontrada foi superior à encontrada na literatura, possivelmente devido a diferenças na amostra estudada, e principalmente por diferentes métodos diagnósticos utilizados nos demais estudos referentes ao tema. No entanto, o nosso estudo ressaltou a importância da padronização do método diagnóstico empregado em futuras pesquisas sobre o assunto. No terceiro capítulo desta Tese, estudamos a influência dos polimorfismos do gene TPH2 (Tryptophan Hydroxylase 2), que sintetiza uma enzima limitante das taxas de serotonina na fenda sináptica, sobre a frequência de transtornos psiquiátricos na ELT. Nesse artigo, nós estudamos a influência dos polimorfismos rs4570625 e rs17110747 do gene TPH2 em 163 pacientes com ELT, nos quais aplicamos o SCID, uma entrevista psiquiátrica estruturada. Neste estudo, a presença do alelo T do polimorfismo rs4570625 aumentou em 6 vezes as chances do paciente com ELT apresentar algum transtorno psiquiátrico, enquanto a presença do alelo A no polimorfismo rs17110747 aumentou em 20 vezes as chances do paciente com ELT ser abusador de álcool. Neste estudo, sexo masculino e história familial psiquiátrica foram fatores de risco independentes para abuso de álcool na ELT. Já história familial de epilepsia esteve inversamente correlacionada com abuso de álcool nos pacientes estudados. O estudo ressaltou a importância do sistema serotoninérgico na expressão de doenças psiquiátricas associadas à ELT. Finalmente, no quarto capítulo, nós quantificamos as descargas epileptiformes interictais no EEG de 78 pacientes com ELT, a fim de determinar a influência desta atividade sobre a presença de comorbidades psiquiátricas nestes pacientes. Foi observado que pacientes com um diagnóstico de transtorno de humor ao longo da vida apresentaram um índice significativamente mais baixo de descargas interictais (inferior a um evento por minuto), um possível correlato neurofisiológico do fenômeno da Normalização Forçada, um dos componentes das complexas relações existentes entre Depressão e Epilepsia. / The association between psychiatric disorders and temporal lobe epilepsy is common, though not yet fully understood in epidemiological terms. There is a growing genetic, pathophysiological and neurophysiological understanding of the complex relationship between the two conditions. However, there is still much to uncover in this area, and there is great opportunity, today, to be used modern diagnostic tools, especially in the fields of molecular biology and neuroimaging, being unraveled many mysteries that follow hovering about this association. This thesis is devoted to study the prevalence of psychiatric comorbidities in temporal lobe epilepsy (TLE), the influence of two genetic polymorphisms related to the serotonergic system in the clinical expression of these comorbidities, and also to study neurophysiological aspects related to the frequency of interictal discharges in the EEG in TLE patients, seeking correlations with psychiatric comorbidities in these patients. In the first chapter, we present a review article on epidemiological, clinical, and therapeutic and prognostic implications of the presence of psychiatric comorbidities in individuals with epilepsy. Pathophysiological mechanisms, involving common neural circuits to epilepsy and different psychiatric disorders have been proposed. In the second chapter, we evaluated the presence of psychiatric disorders in a population of patients with TLE in our midst, using as a diagnostic method a structured clinical interview, based on the diagnostic criteria of the DSM-IV. We studied 98 patients (59 women, 39 men) with a mean age of 43 years and a mean duration of epilepsy of 25 years. At least one lifetime psychiatric diagnosis was observed in 54% of our patients. Mood disorder was the most common psychiatric disorder, observed in 43% of patients, followed by anxiety disorders, present in 18 % of the population. Psychotic disorders and alcohol or other substances abuse were present in 6 % of the subjects each. Presence of epileptiform discharges in the left temporal lobe has increased seven times the risk of patients with TLE presenting any psychiatric disorder. The prevalence of psychiatric disorders was higher than that found in the literature, possibly due to differences in the sample studied, and especially by different diagnostic methods used in other studies on the subject. However, our study highlights the importance of standardizing the diagnostic method used in further research on the subject. In the third chapter of this thesis, we studied the influence of polymorphisms of TPH2 (Tryptophan Hydroxylase 2), which synthesizes a rate - limiting enzyme of serotonin in the synaptic cleft, on the frequency of psychiatric disorders in TLE. In this paper, we study the influence of polymorphisms rs4570625 and rs17110747 in TPH2 gene in 163 patients with TLE, in which we applied the SCID, a structured psychiatric interview. In this study , the presence of the T allele of rs4570625 polymorphism increased by 6 times the chances of the patient with TLE exhibit some psychiatric disorder, while the presence of the A allele at rs17110747 polymorphism increased by 20 times the odds of patients with TLE be an alcohol addict. In this study, male gender and familial psychiatric history were independent risk factors for alcohol abuse in ELT. A family history of epilepsy was inversely correlated with alcohol abuse in the patients studied. The study highlighted the importance of the serotonergic system in the expression of psychiatric disorders associated with TLE. Finally, in the fourth chapter, we quantified interictal epileptiform discharges in the EEG of 78 patients with TLE, in order to determine the influence of this activity on the presence of psychiatric comorbidities in these patients. It was observed that patients with a lifelong diagnosis of mood disorder showed a significantly lower interictal discharges (less than one event per minute), a possible neurophysiological correlate of the phenomenon of forced normalization, a component of the complex relationships between depression and epilepsy.